Este documento resume las aplicaciones de las alcamidas naturales y sintéticas en el tratamiento del dolor. Las alcamidas se encuentran en al menos 35 familias de plantas y más de 300 alcamidas naturales se han identificado. La capsaicina, encontrada en los chiles, actúa sobre los receptores TRPV1 y se usa para tratar el dolor crónico, neuropático y otras condiciones. La afinina, aislada de Heliopsis longipes, también tiene propiedades analgésicas locales. Diversas compañías están desarrollando product

1. Alcamidas naturales y sintéticas
Aplicaciones en la terapia del dolor
In Studies in Natural Products Chemistry 43
Bioactive Natural Products, Elsevier 2014
CENTRO DE INVESTIGACIONES
QUÍMICAS
Yolanda Rios
www.yolanda-rios.net

2. Alcaloides naturales bioactivos
Aisladas en al menos 35 familias de plantas
2
Solanaceae Piperaceae
Asteraceae
Rutaceae

3. Mas de 300 alcamidas naturales
Boonen J. et al. Alkamid database: Chemistry, occurrence and functionality of plant N-alkylamides. J. Ethnopharmacol. 2012, 142, 563
Rios M. Y. Natural Alkamides: Pharmacology, chemistry and distribution. In: Drug discovery research in pharmacognosy 1st Ed., 2012, Chap. 6, pp. 107
Alcamidas
insecticida Antiviralantibacteriana
analgésica antimalárica
IMmoduladora
IMestimulante
antioxidante
anti
inflamatoria
3

4. Rios M. Y. Natural Alkamides: Pharmacology, chemistry and distribution. In: Drug discovery research in pharmacognosy 1st Ed., 2012, Chap. 6, pp. 107
4
Marcadores quimiotaxonómicos
Asteraceae
Echinaceae
Heliopsis

5. Marcadores quimiotaxonómicos
Piperaceae Piper
5
V.R.S. Rao et al., Tetrahedron 2011, 67, 1885-1892
G.-H. Tang, et al., J. Nat. Prod. 2011, 74 , 45-49
F. Cotinguiba et al., Med. Chem. Res. 2009, 18, 703-711
S. Woong et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 4544-4546

6. Marcadores quimiotaxonómicos
Rutaceae
Evodia, Pleiospermium, Zanthoxylum y Glycosmis
6
C. Tantapakul et al., Arch. Pharm. Res. 2012, 35, 1139-1142
J.-J. Chen, et al., J. Nat. Prod. 2009, 72, 107-111
J.Y. Koo et al., J. Neurosci. 2007, 26, 1139-1147
S.A. Ross et al., J. Nat. Prod. 2005, 68, 1297-1299

7. Marcadores quimiotaxonómicos
Rutaceae
Evodia, Pleiospermium, Zanthoxylum y Glycosmis
7
S. Cheenpracha and S. Laphookhieo, Phytochem. Lett. 2011, 4, 187-189
T. Pacher et al., J. Nat. Prod. 2010, 73, 1389-1393
C. Chansriniyom et al., Chem. Pharm. Bull. 2009, 57, 1246-1250

8. Marcadores quimiotaxonómicos
Solanaceae
Capsicum
Capsaicinoide
s
8
S.-H. Choi, et al., J. Agr. Food Chem. 2006, 54, 9024-9031
N. Kozukue, et al., J. Agr. Food Chem. 2005, 53, 9172-9181

9. India, China, México,
Malasia y Tailandia
Condimento
Medicina tradicional
9

10. Activas en el rango de ppm
Plantas productoras
de alcamidas
Pequeño pedazo parte fresca
• hojas
• flores
• frutos
• semillas
• raíces
Dolor dental
Se absorben por
piel y mucosas
• Evitan inestabilidad
a condiciones acidas
• Lenta o pobre absorción
10
Dolor miofacial, osteoartritis,
artritis reumatoide y lupus sistémico
J. Boonen et al., J. Ethnopharmacol. 2010, 127, 77-84

11. Los chiles y sus compuestos activos
20 especies silvestres
5 cultivadas:
Capsicum annuum
Capsicum frutescens
Capsicum baccatum
Capsicum chinense
Capsicum pubescens
11

12. Capsaicinoides vs capsinoides
12
I. Sasahara et al., Biosci. Biotech. Bioch. 2010, 74, 274-278
G.-J. He, et al., Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 3345-3349

13. Oleoresinas
oleoresina
capsaicinoides
Aroma
Sabor
Acidez
Pungencia
Sensación
placentera
ó
dolorosa
13

14. Capsaicina
14D.B. Rusterholz, J. Chem. Educ. 2006, 83, 1809-1815

15. Aplicaciones de capsaicina
15
artritis
dolor muscular y
crónico
inflamación
dolor dental
neuropatía
neuralgia
M.K. Meghvansi, et al., J. Ethnopharmacol. 2010, 132, 1-14
M.M. Hamalainen et al, J. Pain 2009, 10, 637-645.

16. 16
http://www.nature.com/nrd/journal/v10/n8/images/nrd3456-f2.jpg
Receptores TRPV1 como sensores de dolor
pH <5
>43oC
capsaicinoides
nociceptores fibras C y A
M.J. Caterina, D. Julius, Nature 1997, 389, 816-824
M. Schmelz et al., J. Neurosci. 1997, 17, 8003-8008
M.J. Caterina, D. Julius, Nature 1999, 398, 436-441
M.J. Caterina, D. Julius, Science 2000, 288, 306-313
W. Robins, Clin. J. Pain 2000, 16, S86-S89, 159-212
A. Szallasi, Am. J. Clin. Pathol. 2002, 118, 110-121
M. Schmelz et al., J. Neurophysiol. 2003, 89, 2441-2448
P. Holzer, Eur. J. Pharmacol. 2004, 500, 231-241
A. Szallasi, et al., Nature Rev. 2007, 6, 357-372
S.C. Pingle et al. Handbook Exper. Pharmacol. 2007, 155-171
I. Kissin, Anesth. Analg. 2008, 107, 271-281
M. Trevisani, A. Szallasi, Open Drug Discovery J. 2010, 2, 37-49

17. TRPV1
inflamación
neurogénica
hiperalgesia
térmica
tos crónica y
asma
síndrome del
colon irritable
dolor crónico
dolor neuropático
y visceral
dolor
inflamatorio
17
J. Vriens, G. Appendino, B. Nilius, Mol. Pharmacol. 2009, 75, 1262-1279
H. Knotkova, M. Pappagallo, A. Szallasi, Clin. J. Pain 2008, 24, 142-154
P.F. White, Anesth. Analg. 2008, 107, 6-8
A. Szallasi, P.M. Blumberg, Pharmacol. Rev. 1999, 51, 159-212
incontinencia
urinaria

18. Mecanismo de acción de capsaicina sobre TRPV1
18
Na+
Despolarización
de la membrana
8:1 a 25:1
Exocitosis
Substancia P
Somatostatina
Neurina A
Kasina
Calor
Comezón
Ardor
Irritante respiratorio
Estornudo
Tos
Secreción de moco
Hipersensibilidad
CAPSAICINA
Dolor
Calmodulina
Calcineurina
Proteinquinasas
Ca2+
P-
P
Na+Ca2+
E.D. Por, et al., J. Biol. Chem. 2012, 287, 37552-37563
P. Anand, K. Bley, Brit. J. Anaesth. 2011, 107, 490-502
G.Y. Wong, N.R. Gavva, Brain Res. Rev. 2009, 60, 267-277
B.F. Bessac, S.-E. Jordt, Physiology 2008, 23, 360-370
H. Knotkova, M. Pappagallo, A. Szallasi, J. Pain 2008, 24, 142-154
M.-K. Chung, A.D. Güler, M.J. Caterina, Nat. Neurosci. 2008, 11, 555-564

19. TRPV1 como sensor de dolor
19
capsaicinoides
vanilloides
alcamidas
anandamidas
piperina
endovanillodes
K.-M. Kalff, et al., Eur. J. Pharmacol. 2010, 641, 108-113
A.M. Patwardhan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103, 11393-11398

20. Mecanismo de acción de capsaicina
Análisis de sus tres regiones moleculares
20
Capsaicina
Receptor
TRPV1
Neurona
Fibra C
Neurotransmisor
Sustancia P
Dolor
Capsaicina
Receptor
TRPV1
Neurona
Fibra C
Calcineurina
Proteinquinasas
Analgesia

21. Región del acido graso
C.S. Walpole et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2595-2604
J.M. Janusz, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2595-2604
W. Robins, Clin. J. Pain 2000, 16, S86-S89
J. Szolcsányi, Neuropeptides 2004, 38, 377-384
G. Appendino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312 , 561-570
K. Kobata et al., Biosci. Biotech. Bioch. 2006, 70, 1904-1912
21

22. Región de la amina
C.S. Walpole, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2373-2380
22

23. Región aromática
C.S. Walpole, et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 2362-2372
S. L. Dax et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1189-1192
S.J. Cho, et al., Arch. Pharm. Res. 1999, 22, 184-188
H. Choi, S. Yoon, Bull. Korean Chem. Soc. 1999, 20, 857-859
G. Appendino, et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 4663-46
Antagonista de capsaicina
IC50 = 0.4 nM/ratón
3.5 veces mas potente que morfina
Resiniferatoxin
Forbol (Euphorbia resinifera)
23
IC50 = 10.0, 16.1 y 50.3 nM

24. Análogos fotolábiles de nonivamida
M.P. Van Ryssen et al. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4695-4707
S.J. Conway. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1530-1545
P. Gorostiza and E. Isacoff. Mol. Biosyst. 2007, 3, 686-704
G. Mayer and A. Heckel. Angew. Chem. Int. Edit. 2006, 45, 4900-4921
J.L. Carr, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 208-212
J. Zhao, et al., Biochemistry 2006, 45, 4915-4926
24

25. Interacción capsaicina-TRPV1
http://robertgschwartz.homestead.com/sensory_transduction_by_fiber_type.jpg
M. Winkler et al., Chembiochem 2009, 10, 823-828
I. Sultana et al., Sci. Technol. Adv. Mat. 2006, 7, 197-201
25

26. Aplicaciones farmacéuticas
A base de extracto de Capsicum
Hisamitsu Pharmaceutical, Japón
Hi-Tech Pharmacal, USA
26
H. Knotkova, M. Pappagallo, A. Szallasi, Clin. J. Pain 2008, 24, 142-154
A.B. Malmberg, et al., Pain 2004, 111, 360-367
A. Szallasi, P.M. Blumberg, Pharmacol. Rev. 1999, 51, 159-211
M. Nolano, et al., Pain 1999, 81, 135-145
D.A. Simone, et al., J. Neurosci. 1998, 18, 8947-8959
J. Winter, S. Bevan, E.A. Campbell, Brit. J. Anaesth. 1995, 75, 157-168

27. A base de capsaicina
Acorda Therapeutics, USA Hi-Tech Pharmacal, USA
Chattem, Inc., USA
Investigación clínica, Fase 3
27
Aplicaciones farmacéuticas
P.L. Mccormack, Drugs 2010, 70, 1831-1842
M. Backonja, et al., Lancet Neurol. 2008, 7, 1106-1112
J. Davis, et al., J. Pain 2007, 8, S46
M. Cantillon, E. Vause, D. Sykes, M. Tagoe, J. Pain 2005, 6, S48

28. Aplicaciones farmacéuticas
A base de zucapsaicina
Civamida
Winston Pharmaceuticals, USA
28
A.D.P. Papoiu, G. Yosipovitch, Expert Opin. Pharmacother. 2010, 11, 1359-1371

29. Afinina (spilanthol)
condimento
saborizante
Úlceras orales
dolor de dientes y muelas
Heliopsis longipes
29
Efectos
• intensa salivación
• acidez
• hormigueo
• entumecimiento
• analgésia local
I.I. Acosta-Madrid et al., Phytomedicine 2009, 16, 336-341
M.D. Colvard et al., J. Ethnopharmacol. 2006, 107, 134-142
J.M.-T. A. García-Chavez, E. Ramírez, Acta Bot. Mex. 2004, 69, 115-131
D.S. Fabricant, N.R. Farnsworth, Environ. Health Persp. 2001, 109, 69-75
Molina J. et al., Biochem. Syst. Ecol. 1996, 24, 43-47
M.T. Gutiérrez-Lugo, R. Mata, Phytomedicine 1996, 2, 341-347
M. Ogura, et al., J. Ethnopharmacol. 1982, 5, 215-219
Correa J., Roquet S., Díaz E. Org. Magn. Reson. 1971, 3, 1-5

30. 30
Heliopsis longipes (Asteraceae)
~45 %
0.16 %
0.76 %
0.52 %
0.1 %
0.1 %
0.21 %
0.41 %
S. López-Martínez, A.B. Aguilar-Guadarrama, M.Y. Rios, Phytochem. Lett. 2011, 4, 275-279
M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, M. Deciga-Campos, J. Ethnopharmacol. 2007, 110, 364-367

31. Actividad antinociceptiva sistémica
31
Actividad antinociceptivo de afinina
Formalina/nocicepción neurogénica • Inyección dorso de la pata
• 50 mL formalina 1%
M. Déciga-Campos, M.Y. Rios, Drug Develop. Res. 2012, 73, 130-137

32. M=Morfina (1.875
mg/Kg)
Contracción abdominal • Administración i.p.
• Sol. 0.6 % de ácido acético (10mL/Kg)
32
Actividad antinociceptiva de afinina
M. Déciga-Campos, M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, Planta Med. 2010, 76, 665-670

33. • Administración intraplantar
• 20 mL capsaicina (1.6 mg/pata)
33
Actividad antinociceptivo de afinina
Capsaicina/nocicepción neurogénica
M=Morfina (1.875 mg/Kg)
M. Déciga-Campos, M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, Planta Med. 2010, 76, 665-670

34. 34
Mecanismo de acción
Antagonista de
receptores opioides
Inh. de sintesis
de serotonina
Antagonista de
receptores de GABA
Antagonista
de cGMP
Bloqueador de
Canales de K+
afinina : Mutagenicidad negativa en la Prueba de Ames
Toxicidad en ratón (v.o.) : DL50 = 113 mg/Kg
M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, M.D.C. Gutiérrez, J. Ethnopharmacol. 2007, 110, 364-367
M. Déciga-Campos, M.Y. Rios, A.B. Aguilar-Guadarrama, Planta Med. 2010, 76, 665-670
Arriaga-Alba, M.; Rios, M. Y.; Déciga-Campos, M.. Pharm. Biol. 2013, 51 , 1035-1039
R. Cariño-Cortés et al., J. Ethnopharmacol. 2010, 130, 216-221
J. Boonen et al., J. Ethnopharmacol. 2010, 127, 77-84
NTX (naltrexona), PCPA (4-Cl-a-fenilalanina), Flu
(flumazenil)
ODQ (oxadiazoloquinoxalin-1-ona), Gli (Glibenclamida)

35. Aplicaciones farmacéuticas
35
Buccalco, Bélgica
I.D. Phar, Bélgica
European Food Safety Authority (EFSA), Parma, Italy, EFSA Journal 2011, 9, 1995
J. Boonen et al., J. Pharmaceut. Biomed. Anal. 2010, 53, 243-249
24 mg/día

36. Sanshools (R1 = H) e hidroxisanshools (R1 = OH)
Anestesia dental
agonista TRPV1 EC50 de 5.3 mM
K. Lorenz, et al., J. Agr. Food Chem. 2011, 59, 10219-10231
K.H. Jang, et al., Arch. Pharm. Res. 2008, 31, 569-572
36
Sanshools
Zanthoxylum

37. 37
C. Artaria, G. Appendino, Int. J. Cosmetic Sci. 2011, 33, 328-333
D.M. Bautista et al., Nat. Neurosci. 2008, 11, 772-779

38. 38
Conclusiones

39. Agradecimientos
CENTRO DE INVESTIGACIONES
QUÍMICAS
Colaboradores
Myrna Déciga,
IPN
Estudiantes
Berenice Aguilar
Sugey López
Virginia Flores
Claudia Rojas
Vianey de la Rosa
39