Antecedentes: La carga poligénica de riesgo coronario proporciona información pronóstica independiente de los factores clásicos de riesgo cardiovascular y se puede integrar en las diferentes funciones de riesgo, estimando el riesgo cardiovascular (RCV) real. La carga poligénicatambién informa de las diferentes trayectorias vitales del RCV. Métodos: Presentamos la evaluación de 386 trabajadores con el test poligénicointegrado Cardio inCode® Score/Check y la función REGICOR. Los criterios de selección fueron: 1) antecedentes familiares de cardiopatíaisquémica (CI) por ambas líneas familiares o de CI precoz en alguna de las líneas; 2) trabajadores jóvenes (30 años). Resultados: El 63% de los sujetos presentaron un riesgo relativo (RR, el riesgo como consecuencia de los factores de riesgo clásicos) superior a 1, siendo éste muy elevado (RR>1,5) en el 30%. La carga poligénica de riesgo coronario fue elevada (en elquintil 5) en el 26%, identificándose 2 sujetos (el 0.5%) con valores de riesgo equiparables a la hipercolesterolemia familiar heterocigota. Lacarga poligénica permitió reclasificar a 7 trabajadores (el 2%) en diferentes categorías de RCV, la mayoría (el 86%) en categorías superiores. Laestratificación en base a la combinación del RR y de la carga poligénica identificó a 142 sujetos (el 37%) en cuadrantes de riesgo elevado. En estosindividuos es necesario adoptar medidas correctoras y de seguimiento más intensas, y con tal fin se han desarrollado protocolos de seguimiento yvigilancia evolutiva ajustados. Conclusiones: Estos resultados tienen un impacto importante en el manejo clínico de los sujetos y en las medidasde prevención cardiovascular a implementar a nivel personal pero también a nivel de salud laboral.

1. 1
Evaluación poligénica integrada del riesgo
cardiovascular y manejo clínico diferencial
Vilanova Alonso, José Luis 1; Fernández Valdeón, Maria Teresa 2; Harasemiuc, Victor Adrián
3; Carrera Martínez, Marta 4
.1 Servicio Médico de Prevención, Iberdrola; jlvilanova@iberdrola.es
.2 Servicio Médico de Prevención, Iberdrola; mtfernandezv@iberdrola.es
.3 Servicio Médico de Prevención, Iberdrola; vharasemiuc@iberdrola.es
.4 Departamento Médico y Científico, GENinCode; mcarrera@genincode.com
* M. Carrera Martínez: mcarrera@genincode.com; Tel.: +34 633 072 653
Resumen: Antecedentes: La carga poligénica de riesgo coronario proporciona información
pronóstica independiente de los factores clásicos de riesgo cardiovascular y se puede integrar
en las diferentes funciones de riesgo, estimando el riesgo cardiovascular (RCV) real. La carga
poligénica también informa de las diferentes trayectorias vitales del RCV. Métodos:
Presentamos la evaluación de 386 trabajadores con el test poligénico integrado Cardio inCode®
Score/Check y la función REGICOR. Los criterios de selección fueron: 1) antecedentes familiares
de cardiopatía isquémica (CI) por ambas líneas familiares o de CI precoz en alguna de las líneas;
2) trabajadores jóvenes (30 años). Resultados: El 63% de los sujetos presentaron un riesgo
relativo (RR, el riesgo como consecuencia de los factores de riesgo clásicos) superior a 1, siendo
éste muy elevado (RR>1,5) en el 30%. La carga poligénica de riesgo coronario fue elevada (en el
quintil 5) en el 26%, identificándose 2 sujetos (el 0.5%) con valores de riesgo equiparables a la
hipercolesterolemia familiar heterocigota. La carga poligénica permitió reclasificar a 7
trabajadores (el 2%) en diferentes categorías de RCV, la mayoría (el 86%) en categorías
superiores. La estratificación en base a la combinación del RR y de la carga poligénica identificó
a 142 sujetos (el 37%) en cuadrantes de riesgo elevado. En estos individuos es necesario adoptar
medidas correctoras y de seguimiento más intensas, y con tal fin se han desarrollado protocolos
de seguimiento y vigilancia evolutiva ajustados. Conclusiones: Estos resultados tienen un
impacto importante en el manejo clínico de los sujetos y en las medidas de prevención
cardiovascular a implementar a nivel personal pero también a nivel de salud laboral.
Palabras clave: Riesgo cardiovascular. Carga poligénica coronaria. Trayectoria vital.
Seguimiento y vigilancia ajustados.
1. Introducción
La carga poligénica de riesgo coronario proporciona información pronóstica independiente
de los factores clásicos de riesgo cardiovascular, pero sinérgica, y se puede integrar en las
diferentes funciones de riesgo, estimando el riesgo cardiovascular (RCV) real (Lluís-Ganella,
2012; Mega, 2015; Iribarren, 2016). Además de proporcionar una evaluación global y
personalizada, la carga poligénica también informa de las diferentes trayectorias vitales de RCV
en cada caso (Abraham, 2016; Inouye, 2018).
Teniendo esto en cuenta, hemos considerado el impacto de una evaluación poligénica
integrada del RCV con el test Cardio inCode® Score, validado en más de 75,000 individuos de

2. 2
diferentes poblaciones (Lluis-Ganella, 2012; Iribarren, 2016; Iribarren, 2018), con un doble criterio
comparativo; el primero sobre carga familiar conocida clínicamente y el segundo aleatorio, pero
sobre pacientes jóvenes con amplia perspectiva evolutiva. El fin último es la vigilancia preventiva
sobre el control y manejo clínico en su evolución, así como las medidas de prevención
cardiovascular y la intervención terapéutica precoz directa sobre los factores de riesgo clásicos
desde sus incipientes manifestaciones.
2. Materiales y métodos
Se han analizado un total de 386 trabajadores seguidos en el Servicio Médico de Prevención
de Iberdrola durante los años 2017 a 2020, sobre los que nos proponemos una evaluación
poligénica integrada de su RCV en confrontación con sus factores de riesgo clásicos mediante la
función de valoración de riesgo REGICOR. Los criterios de selección se establecen conforme a
dos líneas, para cada una de las cuales utilizamos diferentes pruebas en su análisis genético:
A) Trabajadores con antecedentes familiares de cardiopatía isquémica (CI) por ambas líneas
familiares o de CI precoz (por debajo de los 55 años en hombres y de los 65 años en
mujeres) en alguna de las dos líneas familiares: Se opta por el test Cardio InCode ® Score,
que determina 12 variantes genéticas asociadas a enfermedad coronaria, pero no a los
factores de riesgo cardiovascular clásico contemplados en las funciones de riesgo. La
carga poligénica de riesgo coronario se determinó mediante la suma de alelos de riesgo
en las doce variantes genéticas analizadas, tras su ponderación por el peso estimado de
su efecto. Este grupo está integrado por el 46% de los empleados estudiados (178).
B) Trabajadores jóvenes escogidos aleatoriamente durante el año en el que cumplen 30 años
para anticipar su trayectoria de RCV: Utilizamos el test Cardio InCode ® Check, en el
que además de las 12 variantes de la versión Score, determinamos otras 158 variantes
genéticas asociadas a los factores de riesgo cardiovascular clásicos, que nos permiten
conocer la predisposición a padecer dislipemia (colesterol, HDL y LDL, triglicéridos,
hipertensión arterial, diabetes mellitus, trombofilia y dependencia tabáquica). Tal grupo
de estudio está integrado por el 54% de los empleados sometidos a estudio (208), de los
cuales ocho muestran previamente un RCV moderado.
El 75% de los individuos analizados fueron hombres, y el rango de edad osciló entre 26 y 63
años, con un promedio de 36. Se calculó el riesgo relativo de todos los trabajadores, que es el
riesgo de sufrir un evento coronario como consecuencia de los factores de riesgo clásicos
evaluados en las funciones de riesgo cardiovascular: colesterol total, colesterol HDL, presión
arterial sistólica y diastólica, diabetes y tabaco. Los test genéticos se llevaron a cabo durante los
años 2018, 2019 y 2020.
La evaluación del RCV se realizó con la función de REGICOR, sin y con la incorporación de
la carga poligénica de riesgo coronario. Dicha función clasifica a los sujetos en cuatro grupos de
riesgo (bajo, moderado, alto o muy alto), en base a su probabilidad de desarrollar un evento
coronario en los próximos 10 años (<5%, 5-9,9%, 10-14,9% y =>15%). La comparación entre el RCV
sin (sólo factores de riesgo clásicos) y con la carga poligénica de riesgo coronario, es decir, el RCV
global (factores de riesgo clásicos y genéticos), posibilitó determinar el porcentaje de trabajadores
que se reclasificaban en categorías de riesgo diferentes.
También se determinó la edad cardiovascular promedio del grupo, que es la edad a la que
un paciente con niveles óptimos de los factores de riesgo clásicos alcanzaría el nivel de su RCV
global. Y se comparó con la edad cronológica promedio de los trabajadores.
Finalmente se estableció una estratificación de los trabajadores en cuadrantes de riesgo, en
base a la combinación del RR y de la carga poligénica de riesgo coronario. Esta estratificación

3. 3
permitió desarrollar protocolos de seguimiento y vigilancia evolutiva ajustados a la graduación
del riesgo, su trayectoria vital y sus factores determinantes clásicos.
3. Resultados
3.1. Riesgo relativo
El 63% de los sujetos presentaron un riesgo relativo (RR) superior a 1, siendo éste muy
elevado (RR>1,5) en el 30%. El riesgo relativo promedio fue de 1,41 y el rango de 1 a 4,6. En la
evaluación del riesgo relativo es necesario tener en cuenta que: el 67% de los trabajadores tenían
valores óptimos de colesterol total (<200 mg/dl); el 24% tenían niveles bajos de colesterol HDL
(<45 o 50 mg/dl); el 4% eran hipertensos; y 14.5% eran fumadores o exfumadores de menos de 1
año.
3.2. Carga poligénica de riesgo coronario
La carga poligénica promedio fue de 1,12, con un rango de 0,57 a 4,61. La carga poligénica
se estratifica en quintiles, de forma que valores en el quintil 1 (<0,8) indican un bajo riesgo
genético coronario, valores en el quintil 5 (=>1,3) un riesgo genético elevado, y valores en los
quintiles 2, 3 y 4 (=>0,8 e <1,3) un riesgo genético moderado (Figura 1). La carga poligénica fue
elevada (quintil 5 o Q5) en el 26% de los individuos, identificándose 2 sujetos (el 0.5% de los
trabajadores) con valores de riesgo muy elevados (carga poligénica =>3), equiparables a los de la
hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigota. Estos individuos representan el 2% de los
trabajadores en el quintil 5.
Fig. 1: Distribución en quintiles de la carga poligénica de riesgo coronario
3.3. Evaluación del riesgo cardiovascular
Dada la edad joven de los trabajadores, la evaluación del RCV con la función de REGICOR
identificó a la inmensa mayoría en una categoría de riesgo bajo. La inclusión de la carga
poligénica de riesgo coronario en la evaluación permitió reclasificar a 7 individuos (el 2% de los
trabajadores) en diferentes categorías de RCV, reclasificándose la mayoría (el 86%) en categorías
de RCV superiores. Esto supuso un incremento del número de trabajadores en la categoría de
riesgo moderado (0,5% vs 1,8% con la inclusión de la carga poligénica de riesgo coronario), los
cuales no hubieran sido identificados de no haberse realizado el test Cardio inCode®.
3.4. Edad cardiovascular
La edad cardiovascular promedio de los trabajadores fue de 41,5 años mientras que la edad
cronológica promedio era de 36 años. Por consiguiente, los sujetos analizados presentaron una
edad cardiovascular promedio 5,5 años superior a la edad cronológica. Pero si analizamos
únicamente aquellos trabajadores con una edad de 35 años o superior (edad a partir de la cual
está validada la función de REGICOR), la edad cardiovascular promedio fue 6,5 años superior a
la edad cronológica.
0
50
100
150
Q1 Q2 Q3 Q4 Q5

4. 4
3.5. Estratificación en cuadrantes de riesgo
Dado el peso que tiene la edad en las funciones de riesgo cardiovascular y la edad joven de
los trabajadores analizados, y para poder anticipar su trayectoria de RCV, se procedió a la
estratificación de éstos en cuadrantes de riesgo en base a la combinación del RR y de la carga
poligénica de riesgo coronario (Figura 2). Esta estratificación identificó a 142 sujetos (el 37% de
los trabajadores analizados) en cuadrantes de riesgo elevado. En estos individuos es necesario
adoptar medidas correctoras y de seguimiento más intensas, y con tal fin se han desarrollado
protocolos de seguimiento y vigilancia evolutiva ajustados a la estratificación del riesgo, su
trayectoria vital y sus factores determinantes clásicos.
RR <=1 17 86 38 141
RR 1,1-1,5 14 69 34 128
RR >1,5 20 81 27 117
Total 51 236 99 386
Q1 Q2-Q4 Q5 Total
Fig. 2: Estratificación en cuadrantes de riesgo, en base a la combinación del riesgo relativo y
la carga poligénica de riesgo coronario
A tal fin hemos diseñado un protocolo de vigilancia y seguimiento escalonado en función de
los cuadrantes de riesgo establecidos, y que contempla el uso de las siguientes herramientas.
 Protocolo de Prevención de Enfermedad Cardiovascular (PEC) diseñado por el
Servicio Médico de Iberdrola e incorporado en el protocolo de Vigilancia de la Salud.
 Encuesta de anamnesis permanente en cada hito evolutivo, en relación con los
hábitos de vida higiénico-dietéticos, el perfil de la clínica cardiovascular en el
contexto personal y el cumplimiento terapéutico en caso de tratamiento instaurado
con sus correspondientes ajustes.
 Valoración del control de los factores de riesgo clásicos en cada entrevista con el
paciente.
 Electrocardiograma (ECG).
 Ecocardiografía.
 Estudio de monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) para valorar
el diagnóstico y el control terapéutico del hipertenso.
 Ergometría.
 TAC para determinación de score cálcico coronario.
 Coronariografía en los casos indicados de forma personalizada.
La aplicación de las referidas herramientas se aplicarán con el siguiente criterio una vez
estratificados los cuadrantes de riesgo que conjugan el riesgo relativo y el riesgo genético, siempre
que fuera posible en contacto ágil con Atención Primaria y especializada en los casos que
procediera.

5. 5
Cuadrantes de riesgo verde (Bajo)
 Protocolo PEC (o su alternativa REGICOR) cada cinco años, con ajuste y corrección
de factores según resultados.
 Encuesta y entrevista motivadora sobre hábitos de vida.
Cuadrantes de riesgo amarillo (Moderado)
 Protocolo PEC (o su alternativa REGICOR) cada tres años, con ajuste y corrección
de factores según resultados.
 Encuesta y entrevista motivadora sobre hábitos de vida.
Cuadrantes de riesgo naranja (Moderado Límite)
 Protocolo PEC (o alternativa REGICOR) cada dos años, con ajustes y correcciones si
fuera preciso y necesario.
 Encuesta y entrevista sobre hábitos de vida, expresión clínica oculta o evidente y
opciones de tratamiento médico.
 Tratamiento precoz de factores de riesgo clásicos en situación border line, con
objetivos concretos para diabetes (HbA1C menor del 7%), hiperlipidemia (colesterol
total menor de 200 mg/dl, LDL menor de 130 mg/dl y triglicéridos menor de 200
mg/dl) e hipertensión con criterio MAPA (sistólica media por debajo de 135 mmHg
y diastólica media por debajo de 85 mmHg).
 ECG cada dos años.
 Ecocardiografía cada cinco años.
 Ergometría cada cinco años.
 TAC score cálcico coronario a los 50 y 60 años de edad.
Cuadrantes de riesgo marrón (Alto)
 Protocolo PEC (o alternativa REGICOR) cada dos años, con los ajustes precisos en
cada caso.
 Encuesta y entrevista sobre hábitos de vida, expresión clínica, opciones terapéuticas
y cumplimiento de pautas de tratamiento.
 Tratamiento sostenido de factores de riesgo clásicos para valores subnormales, con
objetivos concretos para diabetes (HbA1C menor de 6.5%), dislipemias (colesterol
total por debajo de 160 mg/dl, LDL menor de 100 mg/dl y triglicéridos menos de 150
mg/dl) e hipertensión arterial con criterio MAPA (sistólica media por debajo de 130
mmHg y diastólica media por debajo de 80 mmHg).
 ECG anual.
 Ecocardiografía cada tres años.
 Ergometría cada dos años.
 TAC score cálcico coronario a los 45, 52, 57, 61 y 65 años de edad.
 Coronariografía si hay indicación a partir de los datos anteriores.
 Considerar derivación especializada.
Cuadrantes de riesgo rojo (Muy Alto)
 Protocolo PEC (o alternativa REGICOR) anual.

6. 6
 Encuesta sobre hábitos, expresión clínica y seguimiento terapéutico anual.
 Tratamiento agresivo de factores de riesgo clásico buscando valores mínimos para
diabetes (HbA1C menos del 6%), dislipemia (colesterol total por debajo de 130 mg/dl
con LDL< 80 y triglicéridos<100 mg/dl) e hipertensión arterial según criterio MAPA
(sistólica media por debajo de 120 mmHg y diastólica media menos de 75 mmHg).
 ECG anual.
 Ecocardiografía cada dos años.
 Ergometría cada dos años y a la mínima sospecha de isquemia coronaria.
 TAC score coronario a los 40, 45, 50, 54, 57, 60, 63 y 65 años.
 Coronariografía en caso de indicación a partir de los datos anteriores.
 Derivación especializada.
4. Discusión
La cardiopatía isquémica (CI) es una enfermedad compleja y multifactorial, en la que
influyen factores ambientales que incluyen el estilo de vida (dieta, actividad física y tabaco),
factores genéticos y la interacción entre ambos (Khera, 2016). A pesar de que la predisposición
genética representa hasta el 50% del riesgo y es un biomarcador clave en el desarrollo de la
enfermedad cardiovascular (Zdravkovic, 2002; Wienke, 2005; Elosua, 2009; Roberts, 2018),
actualmente solo se siguen considerando los factores de riesgo cardiovascular clásicos en las
funciones de estimación del riesgo.
La edad es uno de los factores de riesgo cardiovascular (RCV) más importantes, y gran parte
de la capacidad discriminatoria de dichas funciones viene determinada por la misma (Elliot,
2020). Es por ello que la evaluación del RCV en base únicamente a los factores de riesgo clásicos
clasificó a la inmensa mayoría de los trabajadores en una categoría de riesgo bajo, dada la edad
joven (edad promedio de 36 años) de éstos. La incorporación de la carga poligénica de riesgo
coronario a la evaluación posibilitó clasificar en categorías de riesgo superiores a un 2% de los
trabajadores, incrementándose el porcentaje de individuos en la categoría de riesgo moderado.
Estos individuos no habrán sido identificados de no haberse realizado una evaluación poligénica
integrada del RCV.
Para poder anticipar la trayectoria de RCV de este colectivo de edad joven, se realizó una
evaluación independiente de la contribución de todos los factores de riesgo clásicos modificables
(sin tener en cuenta la edad ni el género, es decir, el riesgo relativo) y de la carga poligénica de
riesgo coronario. En base al riesgo relativo (RR), el cual tiene en cuenta el colesterol total, el
colesterol HDL, la presión arterial sistólica y diastólica, la diabetes y el consumo de tabaco, el 63%
de los individuos presentaron un riesgo coronario incrementado (RR>1), siendo este riesgo muy
elevado (RR>1,5) en el 30% de los trabajadores. Por otro lado, el 26% de los individuos
presentaron un riesgo coronario elevado en base a una carga poligénica elevada (quintil 5), siendo
este riesgo muy elevado y equiparable al de la hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigota en
el 0.5% de los trabajadores. La evaluación combinada del RR y de la carga poligénica posibilitó
estratificar a los individuos en cuadrantes de riesgo. Esta evaluación identificó al 37% de los
trabajadores (142 individuos) en cuadrantes de riesgo elevado y comportó la necesidad de
adoptar medidas correctoras y de seguimiento más intensas, en individuos clasificados la
inmensa mayoría en la categoría de RCV bajo en base a la función de REGICOR. A tal efecto se
desarrollaron protocolos de seguimiento y vigilancia evolutiva ajustados a la estratificación del
riesgo, su trayectoria vital y sus factores determinantes clásicos.
Sobre estos cuadrantes de riesgo diseñamos un protocolo evolutivo de seguimiento con el
fin de adelantarnos en la prevención personalizada de la enfermedad cardiovascular y en la
precocidad terapéutica, mucho más allá de la estimación aislada de cada elemento de riesgo, y

7. 7
con el que pretendemos conjuntar ya desde las edades más jóvenes un estricto control de los
factores de riesgo clásicos con la matización de la carga genética. Dicho protocolo asienta en un
conjunto de herramientas que agrupan entrevistas personalizadas sobre hábitos de vida y rastreo
clínico, control estricto de los elementos de riesgo y pruebas complementarias periódicas para la
estimación de enfermedad cardiovascular.
5. Conclusiones
La evaluación poligénica integrada del riesgo cardiovascular tiene un impacto importante
en el manejo clínico de los sujetos y en las medidas de prevención cardiovascular a implementar
a nivel personal pero también a nivel de salud laboral. Por consiguiente, todos estos datos
refuerzan la importancia de la evaluación de la carga poligénica de riesgo coronario, en
combinación con los factores de riesgo cardiovascular (RCV) clásicos, en la determinación del
RCV real y global pero también, y especialmente en gente joven, en la trayectoria vital de RCV.
El objetivo final es iniciar lo más precozmente posible las medidas preventivas, y adelantarnos
en las indicaciones terapéuticas sobre las desviaciones incipientes de los elementos de riesgo.
6. Otros
Contribución de los autores: Los diferentes autores han participado por igual en la investigación.
Financiación: Esta investigación no ha recibido investigación externa para su desarrollo.
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8. 8
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