ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, DEMENCIA Y TERAPIA DE CELULAS MADRE

1. Duncan y ValenzuelaInvestigación y terapia con células madre (2017) 8: 111
DOI 10.1186 / s13287-017-0567-5
REVISIÓN Acceso abierto
Enfermedad de Alzheimer, demencia y terapia con
células madre
Thomas Duncan y Michael Valenzuela*
apolipoproteína-E4 (ApoE4)gene. Por lo tanto, la EA esporádica
tiene orígenes multifactoriales, impulsada en parte por un
perfil genético complejo y en parte por exposiciones
ambientales que interactúan y se entrecruzan.
Por lo tanto, no debería sorprender que la patología de la EA sea
diversa. Se pueden distinguir cuatro características principales. En
primer lugar, tau, una proteína intracelular asociada a
microtúbulos dentro de las neuronas importante para el soporte
estructural y el transporte axonal, se hiperfosforila, lo que lleva al
colapso de los microtúbulos y la agregación en ovillos
neurofibrilares. En segundo lugar, la escisión secuencial de la
proteína APP por las enzimas secretasa β y γ conduce a la
acumulación y agregación extracelular de fragmentos de proteína
beta amiloide (Aβ), visibles como placas amiloides en el cerebro
con AD. Muchos enfoques farmacológicos han intentado
promover la eliminación de amiloide mediante la vacunación [2] y
disminuir la producción mediante la inhibición de la secretasa [3].
Sin embargo, Los resultados de los ensayos clínicos en humanos
indican que la patología amiloide no se correlaciona con los
síntomas clínicos y, por lo tanto, puede no ser un objetivo
terapéuticamente relevante. La tercera característica central de la
EA es la presencia de microglía activada, los macrófagos
residentes del sistema nervioso central (SNC), y se encuentran en
estrecha asociación con las placas amiloides. Presentes desde las
primeras etapas de la enfermedad, su número luego disminuye en
el cerebro con EA avanzada. La microglía activada produce
citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF) -α, la
interleucina (IL) -1β y el óxido nítrico (NO), que pueden exacerbar
o atenuar la neuroinflamación [4]. La pérdida neuronal y sináptica
masiva representa la cuarta característica central de la EA y es el
correlato más cercano del deterioro cognitivo en la EA temprana
[5]. La neurodegeneración relacionada con la EA en el lóbulo
temporal sigue un patrón distinto. La corteza entorrinal se ve
afectada primero, luego progresa hacia el subículo y la subregión
del hipocampo CA1 y las redes del prosencéfalo basal. La atrofia
de estas regiones del cerebro y el hipocampo en general covarían
con los déficits de memoria episódica verbal en pacientes con EA
[5]. Más tarde
Resumen
Podría decirse que la enfermedad de Alzheimer (EA) representa la
crisis social, económica y médica más significativa de nuestro
tiempo. Caracterizada por una patología neurodegenerativa
progresiva, la EA es ante todo una condición de pérdida neuronal y
sináptica. Por lo tanto, la repoblación y regeneración de circuitos
neuronales agotados por células madre exógenas es una
estrategia terapéutica racional.
Esta revisión se centrará en los avances recientes en las terapias con
células madre que utilizan modelos animales de EA, además de detallar
los ensayos clínicos en humanos de las terapias con células madre para la
EA que se encuentran actualmente en desarrollo.
Palabras clave:Enfermedad de Alzheimer, Células madre embrionarias, Células
madre pluripotentes inducidas, Células madre mesenquimales, Células madre
neurales
Antecedentes
Aproximadamente 50 millones de personas viven con
demencia, con un costo global estimado de atención de US $
818 mil millones. Como la edad es el factor de riesgo
predominante y la demografía nacional está envejeciendo
rápidamente, esta cifra aumentará a 132 millones de personas
para 2050 [1]. La demencia es un trastorno clínico fatal
caracterizado por amnesia, deterioro cognitivo progresivo,
desorientación, alteración del comportamiento y pérdida de
las funciones diarias; La enfermedad de Alzheimer (EA) es la
patología asociada más frecuente. Se puede argumentar que
la demencia es uno de los desafíos sociales, económicos y
médicos más importantes de nuestro tiempo.
Menos del 5% de los casos de EA son familiares, causados por
mutaciones autosómicas altamente penetrantes delPSEN1, PSEN2,y,
con menor frecuencia,APLICACIÓNgenes La mayoría de los casos de
DA son de inicio tardío y esporádicos, con factores de riesgo
establecidos más allá de la edad, incluidas las enfermedades
cardiovasculares, la baja educación, la depresión y la
* Correspondencia:michael.valenzuela@sydney.edu.au
Grupo de Neurociencia Regenerativa, Brain and Mind Center & Sydney Medical
School, Universidad de Sydney, Sydney, NSW 2050, Australia
© El (los) Autor(es). 2017Acceso abiertoEste artículo se distribuye bajo los términos de la licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0
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etapas de la enfermedad, la neurodegeneración se propaga a
lo largo de los lóbulos temporales, afectando finalmente a la
mayoría de las capas corticales. La secuencia temporal precisa
de esta mezcla compleja de patologías en la EA esporádica
humana es objeto de un intenso debate.
Debido a la naturaleza progresiva de la EA, para que una terapia
con células madre tenga éxito, debe dirigirse a un subconjunto
clínico bien definido de pacientes. Dada la participación de los
circuitos del hipocampo en las primeras fases de la enfermedad,
sugerimos esta región como un objetivo terapéutico potencial.
Ahora existe una enorme demanda mundial de nuevas terapias
efectivas que no solo detengan la progresión sino que también
reviertan los síntomas. En esta revisión, argumentamos que una
estrategia potencialmente efectiva es enfocarse en la
característica biológica más estrechamente relacionada con los
síntomas, a saber, la pérdida neurosináptica. Específicamente, nos
enfocamos en los avances recientes en terapias basadas en células
que apuntan a la repoblación o regeneración de redes neuronales
degeneradas en la EA.
Reparación endógena
Existen varios enfoques teóricos para el diseño de una estrategia
terapéutica con células madre para la EA temprana. Uno es apuntar a
la regulación positiva de los nichos de NSC residentes dentro del
cerebro adulto, estimulando de hecho la neurogénesis del hipocampo
adulto para compensar la neurodegeneración. La neurogénesis del
hipocampo adulto puede tener un papel clave en el aprendizaje y la
memoria y, por lo tanto, promover este proceso puede ayudar a
contrarrestar los síntomas amnésicos de la EA temprana. Una opción
ha sido regular al alza (farmacológicamente o con terapia génica)
aquellos factores de crecimiento que se sabe que regulan
positivamente la neurogénesis, incluido el factor neurotrófico derivado
del cerebro (BDNF), el factor de crecimiento de insulina-1 (IGF-1), el
factor de crecimiento nervioso (NGF), y factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) [8].
Sin embargo, este enfoque se ve complicado por varios desafíos
cuantitativos. En primer lugar, la tasa de neurogénesis del hipocampo
disminuye con la edad en los seres humanos, con un estimado de 800
nuevas neuronas producidas diariamente en la edad adulta que se
reduce a ~ 100 en la vejez en condiciones libres de enfermedad. Dado
que las mejores estimaciones sugieren que el número de neuronas es
estable en el envejecimiento normal, este es el mínimo requerido para
lograr el equilibrio neuronal debido al rápido recambio neuronal. En
segundo lugar, en la EA hay una pérdida masiva de neuronas del
hipocampo. En el giro dentado la pérdida se estima en ~ 1 M, y en CA1
la pérdida se estima en ~ 5 millones. Por lo tanto, para compensar la EA
tendría que haber un aumento del orden de veces en la neurogénesis
del hipocampo para normalizar los números de la circunvolución
dentada. Es más, la neurogénesis del hipocampo adulto no tiene
ningún efecto sobre las neuronas CA1 y, por lo tanto, no se aborda el
principal déficit neuronal en la EA temprana. En tercer lugar, este
enfoque debe tener en cuenta el efecto de la patología de la EA en la
neurogénesis, para lo cual existen pruebas contradictorias de los
estudios en animales [9, 10]. En general, las estrategias endógenas
para la reparación neuronal en la EA temprana carecen de potencia y
pierden uno de los principales objetivos neuronales.
Clases de células madre
Un paso importante en el desarrollo de cualquier terapia con
células madre es elegir la fuente de células adecuada. Las
células más utilizadas en estudios recientes de AD son las
células madre embrionarias (ESC), las células madre
mesenquimales (MSC), las células madre neurales derivadas
del cerebro (NSC) y las células madre pluripotentes inducidas
(iPSC). Las ESC se derivan de la masa celular interna del
blastocisto en desarrollo (en el día embrionario 5 a 6) y se
clasifican como pluripotentes porque poseen la capacidad de
generar tipos de células a partir de las capas germinales
ectodérmica, mesodérmica y endodérmica. Las MSC están
involucradas en el desarrollo de tipos de tejido
mesenquimatoso y se pueden extraer de la sangre del cordón
umbilical (UCB-MSC) o de la gelatina de Wharton, y también
permanecen presentes en varios nichos de células madre
adultas, incluida la médula ósea y el tejido adiposo. Clasificado
como multipotente, Las MSC pueden generar múltiples tipos
de células que comparten un origen embrionario común, a
saber, la capa germinal mesodérmica. A pesar de esto, la
expresión fenotípica y el potencial de diferenciación de las
MSC pueden variar según el tejido de origen [6]. De manera
similar, las NSC multipotentes son responsables de la
generación de todos los tipos de células neuronales durante el
desarrollo. Aunque también están presentes en el cerebro
adulto, están restringidos a los nichos neurogénicos discretos
de la zona subventricular y la capa granular de la
circunvolución dentada en el hipocampo. Finalmente, las iPSC
se derivan de células somáticas maduras in vitro,
comúnmente fibroblastos dérmicos adultos, y se modifican
genéticamente mediante un tratamiento con moléculas
pequeñas o la regulación positiva del factor de transcripción
administrado por un vector viral para volverse pluripotentes y
similares a ESC en fenotipo y capacidad de diferenciación [7].
Terapia celular exógena
Las terapias con células exógenas tienen como objetivo restaurar
las redes neuronales degeneradas y, en consecuencia, la función
cognitiva, mediante la introducción de células madre. Estas células
madre pueden usarse como un sistema de administración celular,
utilizando un mecanismo paracrino de "espectador" a través de la
producción nativa o inducida de factores de crecimiento
neuroprotectores. Alternativamente, la restauración terapéutica
puede ocurrir a través de la diferenciación y participación de las
células madre en la repoblación de circuitos neuronales
degenerados. Este es un proceso finamente equilibrado, complejo
y de varios pasos. Cada clase de células madre tiene diferentes
propensiones para lograr estos enfoques, como se revisa
brevemente aquí. Los detalles de los estudios recientes de
trasplante de células madre del modelo de EA presentados en esta
revisión se resumen en la Tabla 1.

3. Duncan y ValenzuelaInvestigación y terapia con células madre (2017) 8: 111 Página 3 de 9
tabla 1Estudios de trasplante de células madre modelo de roedor AD en los últimos 5 años
Estudio
Tipo de célula
[23] [24]
NSC fetales humanos
[26]
NSC fetales humanos
[27]
NSC fetales humanos
[34]
UCB-MSC humanos
[35]
PD-MSC humanas
embrionario murino
NSC
Modelo B6C3-Tg
(APPswe / PSEN1dE9)
ratones transgénicos
NSE APPswe
ratones transgénicos
Tg2576
(APPswe) transgénico
ratones
3 × Tg-AD
ratones transgénicos
CaM / Tet-DTAratones
APP/PS1 transgénico
ratones
AB1–42
infundido cerebralmente
ratones
Entrega bilateral intra-
hipocampo
inyección estereotáctica
5 × 105a 1 × 106
célulasImpostor:PBS
vehículo
bilateral intra-
ventricular
inyección estereotáctica
5 × 105célulasImpostor:
vehículo intermedio HH
bilateral intra-
hipocampo
inyección estereotáctica
2,5 × 105célulasImpostor:
medios culturales
vehículo
bilateral intra-
hipocampo
inyección estereotáctica
1 × 105célulasImpostor:
vehículo
Tres bilaterales
intrahipocampal
inyecciones a intervalos de
2 semanas
1 × 105células por
inyecciónImpostor:PBS
vehículo
Inyección intravenosa
1 × 105, 5 × 105, o 1 ×
106célulasImpostor:
vehículo salino
ruta
Recomendaciones 10 semanas
Post cirugía
Célula donante extensa
migración
14,6% neurona, 36,2%
astrocito, y 28,5%
oligodendrocitos
fenotípico
diferenciación
espacial mejorado
memoria (Morris
laberinto de agua)
Disminuido
expresión de
proinflamatorio
citoquinas IL-1β, IL-6,
TNF-α y PGE2
niveles de Aβ
sin alterar
7 semanas
Post cirugía
Donante extensivo
migración celular
fenotipo NSC
permaneció en >80%
de células
espacial mejorado
memoria (Morris
laberinto de agua)
Disminución de los niveles de
tau fosforilada,
placas Aβ,
astrogliosis,
microgliosis y
apoptosis
Disminución de la expresión
de proinflamatorio
citoquinas IL-1β, IL-6,
TNF-α e iNOS
Aumento cerebral
niveles de neurotrofina
y aumentó
hipocampo
densidad sináptica
5 semanas
Post cirugía
Donante de células en la
circunvolución dentada
capa polimórfica
70% neurona, 20%
fenotipo de astrocito
diferenciación
espacial mejorado
memoria (Morris
laberinto de agua)
Aumentado
endógeno
neurogénesis en el
giro dentado
Reducción de Aβ cerebral
niveles
6 semanas
Post cirugía
Células de donantes
en el hipocampo CA1
subregión
36,6% y 41,1% de
supervivencia celular en 3
× Tg-AD y CaM/Tet-DTA,
respectivamente
espacial mejorado
memoria (Morris
laberinto de agua,
contexto- y
dependiente del lugar
tarea NOR)
Mayoría de donante
células expresaron NSC
fenotipo
Niveles aumentados
de sinapsis
proteínas en el
hipocampo
Soluble,
insoluble y
hiperfosforilado
tau, Aβ40, y Aβ42
niveles sin cambios
41 días
Post cirugía
(primera inyección)
espacial mejorado
memoria (Morris
laberinto de agua)
Reducido
tau fosforilada,
Placas Aβ, vasculares
AB40, y BACE-1
expresión en el
corteza y
hipocampo
Aumento de los niveles de
microglía activada
en la corteza y el
hipocampo
Niveles reducidos de
proinflamatorio
citoquinas IL-1β y
TNF-α, y aumento
antiinflamatorio
citocina IL-4
2 semanas
Post cirugía
Células de donantes limitadas
en el hipocampo,
y sin neural
diferenciación
espacial mejorado
memoria (Morris
laberinto de agua)
Niveles reducidos de
APP cerebral y
BACE1, y reducido
β- y γ-secretasa
actividad
Niveles reducidos de
astrocitos activados
y microglía
Atenuación Aβ1–42
inducido
hipocampo
apoptosis y
dañado
endógeno
neuronales
diferenciación
Expresión reducida
de inflamatorio
proteínas iNOS y
COX-2 y una variedad
de proinflamatorios
citoquinas
Terapéutico
mecanismo
Modulación de
inflamación
Modulación de
inflamación y
inmune a la microglía
respuesta, y
protección contra Aβ
neurotoxicidad
neurotrófico
soporte de
endógeno
neurogénesis y
conectividad sináptica
neurotrófico
soporte de
endógeno
neurogénesis y
conectividad sináptica
Modulación de
inflamación y
microglía, y
antiamiloidogénico
neurotrófico
soporte de
endógeno
neurogénesis,
modulación de
inflamación y
inmune a la microglía
respuesta, y
antiamiloidogénico
ABbeta amiloide,ANUNCIOenfermedad de alzhéimer,A-MSCcélulas madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo,BM-MSCcélulas madre mesenquimales derivadas de médula ósea,TIMONELciclooxigenasa, GABAácido
gamma-aminobutírico,S.SHenderson-Hasselbalch,ILLINOISinterleucina,iNOSóxido nítrico sintasa inducible,iPSCcélulas madre pluripotentes inducidas,Ngnneurogenina, NIreconocimiento de objetos novedosos,NSCcélulas madre
neurales,PBSsolución salina tamponada con fosfato,PD-MSCcélulas madre mesenquimales derivadas de placenta,PGEprostaglandina,PTGERreceptor de prostaglandina E,TNFfactor de necrosis tumoral,U-MSCCélula madre
mesenquimal derivada de la gelatina de Warton del cordón umbilical,U-MSC-NCCélula de tipo neuronal diferenciada del cordón umbilical Célula madre mesenquimal derivada de la gelatina de Warton,UCB-MSCcélulas madre
mesenquimales derivadas de la sangre del cordón umbilical

4. Duncan y ValenzuelaInvestigación y terapia con células madre (2017) 8: 111 Página 4 de 9
tabla 1Estudios de trasplante de células madre modelo de roedores AD en los últimos 5 años (Continuado)
Estudio
Tipo de célula
[36] [37]
A-MSC humanas
[38]
BM-MSC murino
[39]
BM-MSC humanos
[45]
U-MSC humanos
U-MSC-NC humanos
Derivado de iPSC humana
precursores neuronales
Modelo B6C3-Tg
(APPswe /
PSEN1dE9)
ratones transgénicos
Tg2576
(APPswe) transgénico
ratones
3xTg-AD
ratones transgénicos
APP/PS1 transgénico
ratones
AB1–42 PDAPP transgénico
ratones
cerebro-ventricular
ratones infundidos
Entrega bilateral intra-
hipocampo
inyección estereotáctica
5 × 104células
Impostor:vehículo PBS
Inyección intravenosa
2 × 106células
Impostor:vehículo PBS
Inyección intravenosa
1 × 106célulasImpostor:
vehículo de solución de NaCl
Inyección intravenosa
1 × 106célulasImpostor:
vehículo PBS
bilateral intra-
hipocampo
inyección estereotáctica
2 × 105célulasImpostor:
vehículo PBS
ruta
Recomendaciones 4 semanas
Post cirugía
Sin células donantes
presente a las 4
semanas poscirugía
espacial mejorado
memoria (Morris
laberinto de agua) en el
grupo U-MSC-NC
Aumentado
niveles del hipocampo
de sinapsina I en el
grupo U-MSC-NC
Disminuido
hipocampo Aβ
depositar,
soluble disminuido
AB40y Aβ42niveles y
aumento
Aβ degradante
enzimas en el
Grupo U-MSC-NC
Mayor número de
M2 activado
microglía en el
Grupo U-MSC-NC
Pro-
inflamatorio
citoquinas (IL-1β y
TNF-α), y aumento
antiinflamatorio
citocina IL-4 en el
grupo U-MSC-NC
6 semanas 1 y 4 semanas 1, 2 y 4 semanas 2 semanas
Post cirugía Post cirugía Post cirugía Post cirugía
(ratones Tg2576)
espacial mejorado
memoria (Morris
laberinto de agua)
1 y 12 semanas
Post cirugía
(3 × ratones Tg-AD)
Células de donantes en
el bazo, pulmón, hígado,
pero no cerebro
número reducido
y tamaño de Aβ
placas
Aumento de la densidad de
microglía activada
en el hipocampo
en la semana 1, menor
densidad que en los
animales simulados en la
semana 12 Aumento
fagocítico
microglía
Reducido
proinflamatorio
citocinas IL-1 y
TNF-α en la semana 1
Mayor anti-
inflamatorio
citocinas IL-10 y
TNF-β en la semana 12
Niveles aumentados de
Aβ degradante
enzimas
Células donantes en la
corteza cerebral y
hipocampo, hueso
médula, pulmón y
hígado
Sin reducción en los niveles
totales de Aβ
Niveles totales reducidos
y vasculares
depósito de pE3-Ab
proteína a las 4 semanas
Número aumentado
de <50 μm Aβ
placas, y
número reducido de
50–100 μm Aβ
placas
Niveles reducidos de
astrocitos activados
y ramificado
microglía
Niveles reducidos de
cortical y
hipocampo
microglía
Niveles reducidos de
hipocampo TNF-α,
IL-6, y elevado
niveles de hipocampo
PTGER2
Donante de células neuronales
diferenciación en el
corteza entorrinal
e hipocampo
Trabajo mejorado
memoria
rendimiento (Radial
Laberinto de brazos)
atenuación de
dañado
neurogénesis y
neuronales
diferenciación en el
hipocampo en
2 y 4 semanas
puntos de tiempo
Aumentado
hipocampo
expresión de neural
proteínas de especificación
β-catenina y Ngn1
espacial mejorado
memoria (Morris
laberinto de agua)
45 días
Post cirugía
espacial mejorado
memoria (Morris
laberinto de agua)
Supervivencia de células donantes
y neuronales
diferenciación en el
hipocampo
Células de donantes
expresión de
colinérgico y
neuronal GABAérgica
marcadores
Terapéutico
mecanismo
Modulación de
inflamación y
inmune a la microglía
respuesta
Modulación de
inflamación y
inmune a la microglía
respuesta
Modulación de
inmune a la microglía
respuesta
neurotrófico
soporte de
endógeno
neurogénesis
y protección de
Neurotoxicidad por Aβ
Regeneración de
neuronal agotado
redes
ESC predominantemente neuronas colinérgicas e inducir mejoras
en el rendimiento de la memoria espacial después del
trasplante en un modelo de roedor AD [13]. Más
recientemente, un estudio informó la generación estable de
poblaciones neuronales colinérgicas de ESC humanos que,
después del trasplante, pudieron integrarse funcionalmente
en el circuito neuronal del hipocampo [14]. En 2013, otro
estudio informó la conversión de ESC en células progenitoras
similares a eminencias ganglionares mediales, un transitorio
Si bien algunos estudios de trasplante de ESC han demostrado una
capacidad para restaurar la función cognitiva en modelos de
lesión cerebral en roedores [11], su traducción clínica ha sido
limitada. Esto se debe en parte a su naturaleza pluripotente, ya
que el trasplante de ESC indiferenciadas presenta un riesgo
inherente de crecimiento celular descontrolado y formación de
tumores [12]. La prediferenciación in vitro de ESC en NSC evita
parte de este riesgo, generando

5. Duncan y ValenzuelaInvestigación y terapia con células madre (2017) 8: 111 Página 5 de 9
tipo de célula madre presente en el cerebro en desarrollo.
Después del trasplante a un modelo de lesión cerebral murina,
estas células fueron capaces de madurar en subtipos neuronales
GABAérgicos y colinérgicos e integrarse sinápticamente con los
circuitos neuronales del huésped, lo que llevó a mejoras en la
memoria espacial y el aprendizaje [15]. A pesar de los estudios
preclínicos en curso, existen limitaciones éticas e inmunogénicas
inherentes al uso de células de donantes alogénicos que dificultan
significativamente la traducción clínica de las terapias basadas en
ESC.
muerte celular relacionada [28, 29], reduce los depósitos
de Aβ y la formación de placas [30–33], estimula la
neurogénesis, la sinaptogénesis y la diferenciación
neuronal [28, 31, 34] y rescata el aprendizaje espacial y los
déficits de memoria [29–32]. Algunos estudios sugieren un
efecto paracrino antiinflamatorio e inmunomodulador
adicional para las CMM trasplantadas, incluidas citocinas
neuroprotectoras reguladas al alza, como IL-10, y niveles
reducidos de citocinas proinflamatorias TNF-α e IL-1β [29–
32]. Las MSC administradas por vía intravenosa también
son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica y
migrar de manera efectiva a las regiones de lesión neural,
sin inducir una respuesta tumorigénica o inmune [35]. Este
enfoque mínimamente invasivo tiene ventajas
significativas sobre la inyección intracraneal tradicional
cuando se considera la traducción clínica humana,
NSC
Se ha demostrado que el efecto paracrino de las NSC
tiene un potencial terapéutico significativo. El
trasplante de NSC secretoras de factores de
crecimiento aumentó la neurogénesis y la función
cognitiva en un modelo de EA de roedor [16] y en el
cerebro de un primate envejecido [17], mientras que
el trasplante de NSC humanas que sobreexpresan
colina acetiltransferasa en un modelo de roedor
neurotóxico colinérgico dio como resultado una
reversión de la memoria espacial y el aprendizaje
déficits [18]. Otros estudios recientes en modelos de
roedores con AD han informado que el trasplante de
NSC disminuyó la neuroinflamación [19], la
atenuación de la neuropatología de AD tau y Aβ [20],
la promoción de la neurogénesis y la sinaptogénesis
[21, 22] y la reversión de los déficits cognitivos [19,
21, 22 ]. Si bien los mecanismos terapéuticos detrás
de estos cambios aún no se comprenden
completamente,
iPSC
Las neuronas derivadas de iPSC son estructural y
funcionalmente maduras y capaces de formar redes sinápticas
electrofisiológicamente activas [36]. Usando factores de
transcripción adicionales durante el proceso de inducción,
también ha sido posible dirigir la diferenciación en subtipos
neuronales específicos, como las neuronas dopaminérgicas
[37]. Dado que las iPSC son una tecnología relativamente
nueva, los estudios preclínicos de trasplante en modelos
animales son escasos. Un estudio en un modelo de roedor de
accidente cerebrovascular isquémico demostró que las NSC
derivadas de iPSC humanas pudieron mejorar la función
neurológica y reducir los factores proinflamatorios a través de
un efecto espectador asociado a la neurotrofina [38]. En otro
estudio reciente, después del trasplante intrahipocampal en
un modelo de ratón transgénico con AD, sobrevivieron los
precursores neuronales colinérgicos derivados de iPSC
humanos.
La tecnología iPSC permite la producción de células madre
pluripotentes autólogas, evitando así las limitaciones éticas y los
problemas de rechazo inmunitario de fuentes no específicas del
paciente. La supervivencia a largo plazo y la eficacia del trasplante de
neuronas dopaminérgicas derivadas de iPSC autólogas se ha
demostrado en un modelo de enfermedad de Parkinson en simios, con
actividad y función motoras mejoradas, y supervivencia e injerto celular
extensos a los 2 años después de la operación [40]. Sin embargo, las
iPSC autólogas pueden tener un uso limitado para el reemplazo
neuronal, ya que las neuronas generadas a partir de pacientes con EA
muestran una neuropatología fenotípica, que incluye niveles
anormales de Aβ, fosforilación elevada de tau, longitud reducida de las
neuritas y electrocompetencia alterada [41–43]. Alternativamente, El
uso de neuronas derivadas de iPSC para recapitular la patología de la
EA in vitro tiene aplicaciones significativas en el estudio de la
patogénesis y la detección de posibles fármacos terapéuticos. Como
tales, ahora son objeto de un extenso estudio in vitro, como se revisa
en otra parte [44].
MSC
Debido a su accesibilidad, relativa facilidad de manejo y la amplia
gama de tipos de células que pueden generar, las MSC se
encuentran ahora entre los tipos de células madre más
estudiados. En modelos de roedores envejecidos, se demostró que
las MSC trasplantadas experimentan diferenciación en tipos de
células neurales, aumentando las concentraciones locales del
neurotransmisor acetilcolina, BDNF y NGF, y mejorando la función
locomotora y cognitiva [24]. Sin embargo, hasta la fecha ha habido
poca evidencia de la maduración sináptica o funcional de las
neuronas derivadas de MSC in vivo. Además, el reemplazo
neurológico genuino por parte de las MSC sigue estando limitado
por las bajas tasas de diferenciación neuronal y la propensión a la
formación de células gliales in vivo [25]. Potencialmente de mayor
importancia terapéutica son los efectos paracrinos
neuroprotectores informados de las MSC, con la introducción de
factores secretados por MSC capaces de estimular la proliferación,
la diferenciación neuronal y la supervivencia en nichos
neurogénicos endógenos [26, 27] y en modelos celulares de EA
[28]. De manera similar, en modelos de AD de roedores, se ha
informado que el trasplante de MSC inhibe Aβ- y tau-

6. Duncan y ValenzuelaInvestigación y terapia con células madre (2017) 8: 111 Página 6 de 9
Ensayos con células madre en humanos SNC, estas MSC expresan niveles más altos de factores de
crecimiento angiogénicos, incluidos VEGF y angiopoyetina, y
muestran una mayor actividad migratoria [46].
Las inconsistencias en los estudios preclínicos han impedido la
transición de varias terapias potenciales con células madre a los
ensayos clínicos en humanos. Por el contrario, la evidencia de la
seguridad y eficacia de las terapias basadas en MSC en modelos
animales, combinada con la facilidad de manejo y aislamiento, ha
respaldado la aprobación de varios ensayos clínicos en humanos.
Un ensayo clínico de fase I abierto recientemente finalizado
evaluó la seguridad y la tolerabilidad de las MSC alogénicas
derivadas de la sangre del cordón umbilical humano inyectadas
intracranealmente (identificador del ensayo: NCT01297218,
NCT01696591) [45]. Nueve pacientes, definidos por el Instituto
Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y los
criterios de la Asociación de Enfermedades y Trastornos
Relacionados con Stroke-Alzheimer, se inscribieron en el ensayo.
Se utilizaron como criterios de inclusión una puntuación entre 10 y
24 en el Mini-Examen del Estado Mental (demencia AD leve-
moderada) y la confirmación de la patología Aβ mediante
tomografía por emisión de positrones del compuesto B de
Pittsburgh. Luego, los participantes del ensayo se dividieron en
dosis bajas (3 × 106células; norte =3) y dosis alta (6 × 106células;
norte =6) y recibieron una inyección estereotáctica bilateral de
MSC derivadas de la sangre del cordón umbilical humano en el
hipocampo y el precúneo. A los 3 meses y 24 meses después del
tratamiento, ningún paciente mostró ningún evento adverso grave
como resultado del procedimiento quirúrgico o del trasplante de
MSC. Sin embargo, el trasplante de MSC no desaceleró el deterioro
cognitivo durante los 24 meses de seguimiento, según lo medido
por la subescala cognitiva de la Escala de evaluación de la
enfermedad de Alzheimer. Además, no se observaron cambios en
la patología de la EA. Por lo tanto, el efecto neuroprotector de las
MSC, informado con frecuencia en modelos animales con EA [30–
32], no fue evidente. Los autores sugieren que esto puede deberse
en parte a la dependencia de las neuroimágenes en lugar de los
análisis bioquímicos post mortem más sensibles utilizados en
estudios con animales.
Los detalles de los ensayos en curso se resumen en la Tabla
2. Si bien muchos de estos emplean una vía de administración
de infusión intravenosa, un ensayo (identificador del ensayo:
NCT02054208) evaluará la seguridad y eficacia de la inyección
intraventricular de MSC a través de un sistema de reservorio
Ommaya. Las MSC derivadas de la sangre del cordón umbilical
siguen siendo una opción celular común, aunque existen
diferencias clave con respecto al número de células, el número
de dosis y el programa de dosis. Dos ensayos separados,
ambos actualmente en proceso de reclutamiento, utilizarán
fuentes alternativas de MSC. Un ensayo (identificador del
ensayo: NCT02912169) evaluará la seguridad y la eficacia de
las células de la fracción vascular del estroma derivadas de
tejido adiposo autólogas adquiridas de la liposucción del
paciente. Otro estudio (identificador del ensayo:
NCT02833792) utilizará MSC alogénicas derivadas de médula
ósea humana tolerantes a la isquemia.
Direcciones futuras
Los estudios preclínicos sugieren que las células madre tienen
potencial para el tratamiento de la EA; sin embargo, esta área es
notable por la mala traducción entre los estudios en animales y los
ensayos en humanos. De hecho, los investigadores han tratado
eficazmente la DA en modelos de ratones transgénicos de más de
50 formas diferentes [47]. Los modelos transgénicos demuestran
poca o ninguna utilidad predictiva. Sus resultados dependen con
frecuencia del modelo y, lamentablemente, cada enfoque ha
fallado en los ensayos clínicos en humanos. Los modelos
transgénicos se basan en gran medida en hipótesis relacionadas
con la EA familiar en una población genéticamente homogénea,
mientras que la gran mayoría de la EA humana ocurre
esporádicamente entre una población claramente heterogénea.
Además, no recapitulan la extensa pérdida neuronal y sináptica
que es central en la EA. Claramente, Los modelos de roedores y
sus hipótesis etiológicas son inadecuados para predecir los
resultados clínicos en humanos. Por lo tanto, las terapias con
células de AD deberán demostrar éxito en animales de orden
superior que imiten más fielmente las características clínicas y
neurodegenerativas de la condición humana.
También es necesario abordar varias cuestiones clave, incluida
la seguridad a largo plazo, la fuente óptima de células y el sistema
de administración, la comprensión de la respuesta de las células
donantes al entorno patogénico de la EA y la aclaración de los
mecanismos de acción. Muchos de los estudios discutidos aquí
utilizaron células madre inherentemente heterotópicas. Si bien
esta es una estrategia clínicamente relevante debido a la
naturaleza inaccesible del nicho de NSC adulto, esto también
requiere una consideración cuidadosa. Los estudios en humanos y
roedores informaron la formación de tumores como resultado del
trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas [48], NSC
fetales alogénicos [49] y MSC modificados genéticamente [50].
ación Si bien las terapias de neuroreemplazo pueden no ser
capaces de compensar por completo la pérdida neuronal
generalizada y progresiva, pueden servir para mejorar
temporalmente los circuitos agotados existentes, lo cual es
suficiente para mejorar la función cognitiva, restaurar la función
diaria y mejorar la calidad de vida. Tras el diagnóstico, la
esperanza de vida de las personas con demencia AD es de 4 a 5
años, por lo que si una terapia de neuroreemplazo pudiera
rescatar y proteger la función cerebral durante ese período de
tiempo, sería proporcional a una cura funcional. Alternativamente,
debido a la naturaleza compleja de la fisiopatología de la EA,
puede ser necesario un enfoque multimodal que incorpore la
orientación farmacológica de la patología, la estimulación de la
neurogénesis y la sinaptogénesis endógenas, así como el
reemplazo neurológico exógeno.

7. Duncan y ValenzuelaInvestigación y terapia con células madre (2017) 8: 111 Página 7 de 9
Tabla
2Ensayos
en
curso
con
células
madre
en
humanos
con
enfermedad
de
Alzheimer
ID
de
prueba
Fecha
Diseño
del
estudio
NCT01547689
03/2012
al
12/2016
NCT02054208
NCT02600130
NCT02912169
NCT02833792
NCT02672306
NCT02899091
02/2014
a
02/2018
11/2015
a
10/2019
11/2015
a
12/2017
06/2016
al
06/2018
05/2016
al
10/2019
09/2016
al
06/2018
Fase
I
/
II
Seguridad
y
eficacia
Intervención
Etiqueta
abierta
de
un
solo
grupo
Fase
I
/
II
Seguridad
y
eficacia
Fase
I
Seguridad
y
eficacia
Fase
I
/
II
Seguridad
y
eficacia
Fase
II
Seguridad
y
eficacia
Fase
I
/
II
Seguridad
y
eficacia
Fase
I
/
II
Seguridad
y
eficacia
Intervención
Intervención
Intervención
Intervención
Intervención
Intervención
Aleatorizado
doble
ciego
controlado
con
placebo
Aleatorizado
doble
ciego
controlado
con
placebo
no
aleatorizado
grupo
único
Abierto
Multicentro
Aleatorizado
Simple
ciego
controlado
con
placebo
Multicentro
Aleatorizado
doble
ciego
controlado
con
placebo
Aleatorizado
doble
ciego
controlado
con
placebo
Escenario
Tipo
de
célula
Criterios
de
inclusión
Activo
hUCB-MSC
Reclutamiento
hUCB-MSC
Reclutamiento
Reclutamiento
Reclutamiento
Aún
no
reclutando
Aún
no
reclutando
HPD
MSC
hBM-MSC
FVS-hAD
hBM-MSC
hUCB-MSC
Edad
50–85
DA
probable
K-MMSE
3–20
Edad
50–85
DA
probable
K-MMSE
18–26
Amiloide
+
PIB
/
florbetaben-
PET
Edad
50–80
EA
diagnosticada
K-MMSE
18–24
Amiloide
+
MASCOTA
Años≥55
DA
probable
(NINCDS-
ADRDA
y
DSM
IV)
Edad
55–80
DA
leve-moderada
K-MMSE
12–24
Amiloide
+
florbetapir-PET
Edad
50–85
DA
probable
K-MMSE
3–20
Años≥50
DA
probable
K-MMSE
10–26
Amiloide
+
MASCOTA
Ruta
de
entrega
Infusión
intravenosa
Embalse
de
Ommaya
inyección
intraventricular
Infusión
intravenosa
Infusión
intravenosa
e
intranasal
Infusión
intravenosa
Infusión
intravenosa
Infusión
intravenosa
Brazos
norte
=30
Ocho
infusiones
una
vez
cada
2
semanas
en
el
primer
mes
de
cada
trimestre
2
×
10
7
células
por
infusión
norte
=42
Tres
inyecciones
a
intervalos
de
4
semanas
Grupo
de
dosis
baja:1
×
10
7
células
por
inyección
Grupo
de
dosis
alta:3
×
10
7
células
por
inyección
Grupo
placebo:salina
norte
=30
Infusión
única
Grupo
de
dosis
baja:2
×
10
7
células
Grupo
de
dosis
alta:1
×
10
8
células
Grupo
placebo:Plasmalyte
A
y
albúmina
sérica
humana
al
1%
norte
=100
Perfusión
intravenosa
única
o
intravenosa
y
infusión
intranasal
norte
=40
Infusión
única
Cruzamiento
a
los
6
meses
después
de
la
infusión
Grupo
1:1,5
×
10
6
células
/
kg
de
peso
corporal
Grupo
2:solución
de
Ringer
lactato
norte
=40
Ocho
infusiones
a
intervalos
de
2
semanas
Grupo
de
tratamiento:2
×
10
7
células
por
infusión
Grupo
placebo:salina
norte
=24
Infusiones
únicas
o
repetidas
(día
0
y
semana
4)
Brazo
1:
K-MMSE
20–26
Brazo
2:
K-MMSE
10–19
Grupo
1:2
×
10
8
células
Grupo
2:dos
infusiones
de
2×10
8
células
Grupo
placebo:
infusión
de
placebo
Salir
medidas
10
semanas
FU
No.
de
eventos
adversos
Cambio
desde
el
inicio:
ADAS-cog,
MMSE,
CIBIC,
ADCS-ADL
y
CGA-NPI
transtiretina
LCR,
Aβ
y
tau
Citocinas
Th1
/
Th2
en
sangre
24
semanas
FU
No.
de
eventos
adversos
Cambio
desde
el
inicio:
Biomarcadores
ADAS-cog,
S-
IADL,
K-MMSE,
CIBIC,
CGA-NPI
y
CDR
LCR
Mapeo
MRI
DTI,
PIB-PET
y
FDG-PET
30
días
FU
No.
de
eventos
adversos
2,
4,
13,
39
y
52
semanas
FU
Cambio
desde
la
línea
de
base:
ADAS-cog,
MMSE,
CGA-NPI
y
GDS
Marcadores
inflamatorios
del
LCR,
Aβ
y
tau
Sangre
inflamatoria
y
biomarcadores
de
EA
Volumetría
cerebral
por
resonancia
magnética
12
meses
FU
No.
de
eventos
adversos
3
y
6
meses
FU
Cambio
desde
la
línea
de
base:
Preguntas
frecuentes,
GDS,
MMSE
y
ADCS-ADL
18
meses
FU
No.
de
eventos
adversos
Cambio
desde
el
inicio:
Exámenes
neurológicos
10
semanas
FU
No.
de
eventos
adversos
Cambio
desde
el
inicio:
ADAS-cog,
MMSE,
ADCS-CCGIC,
ADCS-ADL
y
CGA-NPI
LCR
Aβ
y
tau
Aβ
en
sangre
48
semanas
FU
No.
de
eventos
adversos
Cambio
desde
el
inicio:
Cog
ADAS,
K-MMSE,
GDS,
CDR,
K-IADL,
CGA-NPI,
CIBIC
y
SF-36
LCR
Aβ
y
tau
RM
cerebral,
PET-amiloide,
FDG-PET,
CMRglc
ECG
cuantitativo
ABbeta
amiloide,ANUNCIOenfermedad
de
alzhéimer,ADAS-cogEscala
de
evaluación
de
la
enfermedad
de
Alzheimer-Subescala
cognitiva,ADCS-ADLActividades
de
la
vida
diaria
del
estudio
cooperativo
de
la
enfermedad
de
Alzheimer,ADCS-CCGICImpresión
global
de
cambio
del
clínico
del
estudio
cooperativo
de
la
enfermedad
de
Alzheimer,CDRClasificación
de
demencia
clínica,CGA-NPIInventario
neuropsiquiátrico
administrado
por
el
cuidador,CIBICImpresión
de
cambio
basada
en
la
entrevista
del
médico,CMRglctasa
metabólica
cerebral
de
la
glucosa,LCRfluido
cerebroespinal,DSMManual
Diagnóstico
y
Estadístico
de
los
Trastornos
Mentales,DTIimágenes
de
tensor
de
difusión,electrocardiogramaelectrocardiograma,Preguntas
más
frecuentesCuestionario
de
actividades
funcionales,FDGfluorodesoxiglucosa,
FUseguimiento,GDSescala
de
depresión
geriátrica,FVS-hADfracción
vascular
estromal
derivada
de
tejido
adiposo
humano,hBM-MSCcélulas
madre
mesenquimales
derivadas
de
médula
ósea
humana,HPD-MSCcélulas
madre
mesenquimales
derivadas
de
placenta
humana,hUCB-MSCcélulas
madre
mesenquimales
derivadas
de
la
sangre
del
cordón
umbilical
humano,K-AIVD
Actividades
instrumentales
coreanas
de
la
vida
diaria,K-MMSEVersión
coreana
de
Mini-Mental
State
Evaluation,MMSEMini-Evaluación
del
Estado
Mental,
resonancia
magnéticaimagen
de
resonancia
magnética,NINCDS-ADRDAInstituto
Nacional
de
Trastornos
Neurológicos
y
Comunicativos
y
Accidentes
Cerebrovasculares
y
la
Asociación
de
Enfermedad
de
Alzheimer
y
Trastornos
Relacionados,MASCOTATomografía
de
emisión
de
positrones,
PIBcomplejo
de
pittsburgh
b,SF-36Encuesta
de
salud
de
formato
corto
de
36
ítems,S-AIVDSeúl-Actividades
instrumentales
de
la
vida
diaria,elayudante

8. Duncan y ValenzuelaInvestigación y terapia con células madre (2017) 8: 111 Página 8 de 9
Conclusión
La terapia con células madre para la EA es muy prometedora, pero
sigue en desarrollo. Ahora hay literatura preclínica sustantiva que
demuestra la prueba de concepto, con nuevos estudios que
continúan revelando posibles mecanismos terapéuticos. Las
terapias basadas en MSC han sido las más consistentes y han
llegado a ensayos clínicos en humanos. Hasta la fecha, uno de
esos ensayos resultó negativo, pero hay muchos otros en curso.
Sin embargo, los investigadores deben ser conscientes del
peligroso abismo que existe entre los roedores y los humanos. No
solo necesitamos comprender mejor las células y los cerebros que
pretenden reparar, sino también emplear modelos de traducción
que comiencen a cerrar esta brecha.
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abreviaturas
AB:beta amiloide; EA: enfermedad de Alzheimer; ApoE4: Apolipoproteína-E4; BDNF: factor
neurotrófico derivado del cerebro; CA: Cornu Ammonis; SNC: sistema nervioso central; ESC: Célula
madre embrionaria; GABA: ácido gamma-aminobutírico; IGF-1: factor de crecimiento de insulina-1;
IL: interleucina; iPSC: Célula madre pluripotente inducida; MSC: Célula madre mesenquimal; NGF:
factor de crecimiento nervioso; NO: óxido nítrico;
NSC: Célula madre neural; TNF: factor de necrosis tumoral; UCB-MSC: células madre mesenquimales derivadas
de sangre de cordón umbilical; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular
Expresiones de gratitud
No aplica.
Fondos
No aplica.
Disponibilidad de datos y materiales.
Los datos de ensayos clínicos en humanos incluidos en esta revisión están disponibles
en https://clinicaltrials.gov/.
Contribuciones de los autores
TD y MV participaron en la redacción, revisión y aprobación final del
manuscrito.
Información de los autores
No aplica.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.
Consentimiento para publicación
Todas las figuras y tablas de este manuscrito son originales y todos los autores aprobaron
la presentación.
Aprobación ética y consentimiento para participar
No aplica.
Nota del editor
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en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
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