El documento detalla las características, factores de riesgo y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, que es una forma principal de demencia neurodegenerativa. Se describen terapias actuales y potenciales, incluyendo farmacológicas y modificadoras de la enfermedad, así como los objetivos del tratamiento, que incluyen la mejora cognitiva y funcional y el retraso en la progresión de la enfermedad. Además, se enfatiza la importancia del diagnóstico temprano y la integración de biomarcadores para una mejor práctica clínica.

1. Nuevas Terapias para la
Enfermedad de Alzheimer
Francisco J. Miñano
Director
Unidad de Farmacología Experimental y Clínica, Hospital Universitario de Valme, Sevilla
Catedrático de Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad de Sevilla

2. CONCEPTO Y DATOS GENERALES:
“La demencia es un estado clínico caracterizado por una pérdida
de funciones cognitivas que es capaz de afectar a las actividades
funcionales del paciente de forma suficientemente intensa y mantenida
como para interferir con su vida social o laboral normal”
-Constituye la causa principal de incapacidad a largo plazo
en la 3ª edad.
-La mayoría de demencias se deben a procesos
neurodegenerativos diseminados y/o multifocales
(Alzheimer: 50-90% de casos).
- Prevalencia: 5-10%.
- Deterioro crónico de funciones.
- Adquirido.
- Nivel de conciencia y atención normales.

3. CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE
LAS DEMENCIAS:
PRIMARIAS SECUNDARIAS:
1. Origen vascular: isquémico.
Demencia como Demencia como 2. Origen endocrino-metabólico.
manifestación parte del cuadro 3. Origen carencial (vit. B12)
principal clínico 4. Origen tóxico.
5. Por mecanismos expansivos
Enfermedad de Corea de
intracraneales.
Alzheimer Huntington
(50-90%) 6. Asociada a carcinoma.
7. De origen infeccioso.
Demencia por Parálisis
cuerpos de Lewy supranuclear 8. Demencia por priones, enfermedad
progresiva desmielinizante, alteraciones del
colágeno y vasculares, enf.
psiquiátricas, asoc. a epilepsia,
Degeneración Enfermedad de postradioterapia, etc.
frontotemporal Parkinson
(enf. de Pick)

4. Manejo de las demencias.
Aproximación general:
- plan terapéutico, que incluirá:
-- adaptación de su entorno próximo (medidas de
tipo social,, tratamiento conductual,, estimulación
cognitiva) y
- tratamiento farmacológico.

5. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
- Inicio insidioso y progresión lenta, con una evolución media de unos 8 ó 10 años
desde el inicio hasta la muerte.
- Período preclínico: errores puntuales de memoria, sin otros déficits.
- Posteriormente, alteración de la memoria reciente y de la capacidad de
aprendizaje.
- Con el transcurso de la enfermedad, también acaba afectándose la memoria
remota.
- Se van sumando alteraciones del lenguaje y trastornos práxicos y visuo-
espaciales, agnosia visual.
- Síntomas secundarios (apatía, abulia, agitación, irritabilidad, conductas
desinhibitorias, depresión, ideas delirantes...).
- Fases muy avanzadas: signos extrapiramidales.
- Estado vegetativo, muerte (que suele ser una enfermedad interrecurrente, sobre
todo infecciones).
FACTORES DE RIESGO:
Edad avanzada.
Sexo (+ en mujeres).
Existencia de daño cerebral agudo previo (AVC, tx).
Enf. Cardiovascular.
Síndrome de Down.
Mutaciones en el gen de la apolipoproteína E4 (Apo-E4)

6. Este grupo de patologías supone, junto con las enfermedades
cardiovasculares y oncológicas, una de las principales causas de
mortalidad y morbilidad en países desarrollados

7. August D : La primera descripción clinica y patológica
de la Enfermedad de Alzheimer (1906)
 Memoria
Lenguage
Orientación
 Conducta
Otros hallazgos


Alzheimer A Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;64
44

8. Neuropatología de August D (1906)
Dr. Alzheimer
(conferencencia en Tübingen)
3 hallazgos neuropatológicos:
 Daño y número de neuronas
 Daño cerebral
Acumulación progresiva de material anormal en cerebro
y vasos sanguíneos
– amyloid plaques (amyloid core)
– neurofibrillary tangles (p-tau)
Title “On the peculiar disease process of the cerebral cortex”
Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde; Alzheimer 1906)
Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie 1907;64
55

9.  Fisiopatología:
- El proceso degenerativo presenta 2
manifestaciones patológicas características:
a) Acúmulo de proteína β-amiloide en
parénquima cerebral (placas seniles) y en
vasos sanguíneos cerebrales (amiloide
vascular).
b) Depósitos intraneuronales (ovillos
neurofibrilares) de proteína tau
hiperfosforilada.
- Inflamación, muerte de neuronas (mayor
vulnerabilidad de céls. piramidales colinérgicas,
NA y 5-HT).
- Disminución de ACh y receptores nicotínicos.
 FACTORES GENÉTICOS (EA familiar/no
familiar).
 FACTORES AMBIENTALES.

10. Amiloide :
Placas neuríticas cerebro y pared vasos sanguíneos
NH2 Protofibrils
Oligomers
Blood vessel
β-secretase amyloid
γ - secretase Brain amyloid
Membrane
Amyloid Amyloid β (Aβ)
Species 1-40,1-42
Precursor
Protein (APP) 66

11. Placas de Amiloide y Ovillos Neurofibrilares
en la E. de Alzheimer y el Envejecimiento
Normal
Placas
Alzheimer Normal
Ovilllos

12. Patogénesis Enfermedad deAlzheimer:
Modelo empírico
Abnormal Aβ accumulation (CSF/PET)
Synaptic dysfunction (FDG-PET/fMRI)
tau-mediated neuronal injury (CSF)
Brain structure (volumetric MRI)
Cognition
Biomarker magnitude
Clinical function
Aβ FDG-PET Tau vMRI Clinical
Cognition
CSF PET fMRI CSF function
Normal
Asymptomatic Mild Dementia
Cognitive
Clinical disease stage
Impairment
Sperling R, et al. Alz and Dementia. 2011;7:280-292.
10

13. Cascada Patogénica de la EA
Synapse
dysfunction
Décadas de Evolución
Estrés
Oxidativo
Production de Aβ, Formación de Inflamación
Antecedentes
agregación, ovillos
Genes/ambiente Disregulación
eliminación Calcio
Impaired
plasticity and
Co-morbilidades cerebrales: infartos, neurogenesis
agregados proteicos, envejecimiento
Neuro-
transmitter
imbalances
Modified from Mattson MP, et al. Nature 2004 Snowdon D et al JAMA 1996 11

14. Terapia del Alzheimer: Primeros cien años
y mirando al futuro……….
Memantine
NMDA
Uncompetitive
Receptor
Antagonist
1906 1910 1974 1982 1997 2004 2010 2015
The Acetylcholinesterase
cholinergic inhibitors (AchEI),
hypothesis ? First Disease Modifying
Treatments
Passive immunotherapy
■ IVIG
■ Bapineuzumab
■ Solaneuzumab
12

15. Nuevos tratamientos
APP
gene Production
Fe, Cu2+
Chelator Immunotherapy
APP
PBT2
Bapineuzumab
Antisense Aβ Solaneuzumab
Si RNA Monomer IVIG
Aβ
Secretase Oligomer
inhibitors &
modulators
Aggregation Aβ
Beta and Fibril
Gamma Deposition
Secretase Fibrillogenesis
inhibitors & modulators Diffuse
Plaque
modulators Scylloinositol
Tramiprosate Senile
Plaque
Courtesy of Dr. Norman Relkin, Weill Cornell Medical School, New York, NY. 6

16. Objetivos para el Tratamieno
del Alzheimer
•Mejorar memoria
•Mejorar estado funcional
•Mejorar síntomas conductuales
•Enlentecer progresión
•Prevenir o retrasar onset

17. Tratamientos Farmacológicos para
la EA
Antagonista
M. Acción Inhibidores Colinesterasa
Receptor NMDA
Fármaco Donepezilo Galantamina Rivastigmina Memantina
Leve-moderada
Indicación Leve-moderada EA Leve-moderada EA Moderada-severa EA
EA; severa EA
Tableta/sol. oral: Capsule/oral
Dosis Tableta: Tableta/sol. oral:
4 mg bid solution: 1.5 mg bid
inicial 5 mg qd 5 mg qd
Cápsula ER: 8 mg qd Patch: 4.6 mg qd
Tableta/sol. oral:
Cápsula/sol.oral:
Dosis Tablet:a 12 mg bid Tableta/sol. oral:
6 mg bid
máxima 10 mg qd ER cápsula ER: 10 mg bid
Patch: 9.5 mg qd
24 mg qd
ER = extended-release; MOA = mechanism of action; NMDA = N-methyl-D-aspartate.
National Institute on Aging. Alzheimer ’s disease medications. November 2008. NIH
Publication
No. 08-3431. Available at: http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm.
Accessed July 24, 2009.

18. Terapia con Inhibidores de la
Colinesterasa en EA
Severidad Enfermedad
MCI Estadio temprano Demencia
 ¿Beneficios 
Beneficio cognitivo
cognitivos?
Moderada Demencia
Moderada Demencia
 Beneficio cognitivo
 Preserva estado global
 Preserva ADLs
 Beneficio conducta
Severa Demencia
Severa Demencia
 Beneficiocognitivo
 Preserva estado global
 Preserva ADLs
Clase aprobada para leve-moderada EA  ¿Beneficios conductuales?
Donepezilo también aprobado para severa EA

19. Terapia con Memantina en EA*
Severidad de la enfermedad
MCI
MCI Leve-Moderada Demencia
Leve-Moderada
 Papel desconocido 
Efectos inconsistentes
Moderada-Severe Demencia
Demencia
 Beneficios cognitivos
 Preserva función
global
 Preserva ADLs
 Beneficios
conductuales
*Aprobada para EA moderada-severa en USA, sola o en combinación con
inhibidores de la colinesterasa

20. Efectos adversos comunes
Inhibidores de la Antagonista
Colinesterasa Receptor NMDA
• Nausea • Vértigo
• Vómitos • Cefalea
• Diarrea • Constipación
• Pérdida de apetito y peso • Confusión
• Debilidad muscular
National Institute on Aging. Alzheimer ’s disease medications. November 2008. NIH
Publication
No. 08-3431. Available at:
http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm. .

21. ¿Como se pueden realizar avances
prometedores en el tratamiento de la EA?
 Modificación de la enfermedad
 Aumentando neuroprotección contra las placas Aβ y ovillos
neurofibrilares
 Revertiendo daño neuronals
 Mejorando la eficacia
 No solo cognitiva, sino también ADLs y conducta
 Fortaleciendo la respuesta
 Retraso de la discapacidad
 Pocos efectos adversos
 Simple de administrar
 Número reducido de pacientes no respondedores al
tratamiento
Husain MM, et al. Neuropsychiatr Dis Treat . 2008;4(4):765–777.

22. Propuesta Progresión Temporal de la Enfermedad de Alzheimer
Genetic Factors Environmental factors Age Endogenous Factors Protective Factors
A PP mutations Head Inj ury Di et Estrogen
Pres enili n 1, 2 m utations Toxins Cardiovascular risk factors Anti-inflamm atory Drugs
APOE4 alleles Diabetes
APOE2 alleles S mok ing
Family history Education
Menopause
Physical Activity
Intellectual Acti vity
Efecto neto = estrés y vulnerabilidad al estrés
Neuropatología
Fenotipo M olecular Fenotipe clínico
ESTRESORES INICIALES
Normal
Norm al
Apoptosis Proxim al
Disregulac ión APP
Deterioro función neurotróf ica
Estrés Oxidati vo
E xcitotoxici dad
FRACASO RESPUESTAS AL ESTTRÉS
Di sregulación ciclo celul ar Normal
Norm al
Disfunción i nofosfatasa
Desplegami ento proteinas
Reparaci ón A DN alterada
Disfunción membrana vascular
DAÑO CELULAR Ovil los, Placas
Inflamación Deteri oro c ogni tivo
Disfunci ón citoesqueleto leve
Di sf uncción sináptica
Daño mitocondri al
CELL DEATH Tangles, Plaques Dement ia
Distal apoptos is Neurodegeneration
Neurotransmitter fail ure
T he figure depicts apparent ly continuous processes, t hough they are l ikely to be asynchronous . Yaari and T ariot 2008

23. ¿Dónde estamos en términos de avances
farmacoterapéuticos?
 Decepciones:
 Tarenflurbil
 Tramiprosate
 Vitamina E
 B6, B12, folato (combinación)
 Omega 3 fatty acid
 Estatinas
 Glitazonas
 Valproato
 Litio
 Gingko biloba para prevención
 NSAID’s para tratamiento, prevención
 THS para tratamiento, prevención
 Pero las preguntas siguen siendo importantes

24. ¿Dónde estamos en términos de avances
farmacoterapéuticos?
 Demasiado pronto para saberlo
 Cloruro de Metiltioninio (rember™)
 Huperzine (Ensayos +/- resultados)
 Glitazonas en deterioro cognitivo leve
 Fase III:
 Latreperdine (dimebolin)
 Otras terapias potenciales antiamiloideas
 Bapineuzumab
 Otros Ab monoclonales
 IVIG (Inmunoglobulina iv)
 Inhibidores de la secretasa
 Inhibidores RAGE (Receptor for Advanced Glycation
Endproducts)
 Antiagregantes (derivados esciloinositol)
 Insulina

25. Polifarmacia Racional
 Debido a que el número de posibles terapias combinadas es
demasiado grande para permitir todas las combinaciones a probar,
es posible una polifarmacia racional en base a lo siguiente:
 Efectos aditivos or sinérgicos
 Grado de progresión de la enfermedad
 Interacciones
 Fácil administración
 Seguridad
 Tolerabilidad
 Disease modification may slow deterioration without improvement if
existing symptoms, and concomitant therapy with symptomatic
agents is anticipated1
1. Salloway S, et al. Alzheimers Dementia . 2008;4:65-79.

26. Enfermedad de Alzheimer:
Horizonte del tratamiento
 Terapia modificadora de enfermedad
 Combinación terapia modificadora de enfermedad y
terapia sintomática
 Reconocimiento temprano de la enfermedad de
Alzheimer
 Integración de los biomarcadores en la práctica clínica
 LCR
 Sangre
 Imagenes
 Genética
 Una gran cantidad de preguntas sin respuesta

27. Podemos utilizar información de múltiples fuentes para
mejorar el diagnóstico y evaluar el tratamiento
Actividad neuronal Biomarcadores Reserva Cognitiva
FDG PET fMRI
Diágnostico
Tratamiento
Carga de “Placas” Atrofia estructural
PIB-PET MRI
Perfil de Perfil Funcional
riesgo genético Cognitivo

28. Intervenciones que pueden prevenir o
retrasar la EA
• Terapia Antihipertensiva
• Hormonas (estrógenos)
• AINEs (naproxen y celecoxib)
• Altas dosis de vitamina B, suplementos
ácido fólico
• Estatinas
• Agonistas PPAR-gamma
• Aceite pescado, omega 3
• Control peso, dietas saludables