El documento resume los mecanismos patogénicos propuestos para el lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico (NPSLE), incluida la disrupción de la barrera hematoencefálica, los autoanticuerpos como anti-NMDA y anti-RP, la inflamación mediada por citoquinas como el interferón tipo I, y el papel de las células microgliales. También discute posibles dianas terapéuticas como inhibidores de tirosina quinasa, antagonistas del receptor de interferón tipo I

1. LES NEUROPSIQUIÁTRICO (NPSLE)
MR. BETSY ARACELY MENDOZA CONDORI

2. INTRODUCCIÓN
LES afecta con frecuencia al SNC y
SNP → Sd denominado
colectivamente LES
neuropsiquiátrico (NPSLE)
Hasta el 40% de los pacientes con
LES pueden experimentar al
menos un evento
neuropsiquiátrico
La patogenia subyacente sigue
estando mal definida
Una de las suposiciones clave en
NPSLE fue que una (BHE) alterada
permitía que los autoAc y los
componentes inmunitarios de la
sangre penetraran el (SNC),
causando inflamación y daño.
Entre los autoAc, los anti-NORTE-
metilo-D-receptores de aspartato
(anti-NMDA) y P antiribosomal
(anti-RP) puede volverse
patógeno al ingresar al cerebro; el
papel de otros autoAc sigue
siendo poco conocido
Recientemente, el interferón tipo I
(IFN) y las células microgliales han
surgido como actores centrales en
la enfermedad del SNC
Nikolopoulos, D., Fanouriakis, A. y Boumpas, DT (2019). Actualización sobre la patogenia del lupus del sistema nervioso
central. Opinión actual en reumatología , 31 (6), 669-677.
NPSLE continúa planteando desafíos diagnósticos y terapéuticos para los médicos en ejercicio
Enfermedad convulsiva, estados de confusión aguda, neuropatías y trastornos
cerebrovascular, son las presentaciones más comunes de NPSLE.

3. MANIFESTACIONES NPSLE
Bertsias, GK y Boumpas, DT (2010). Patogenia, diagnóstico y manejo de las manifestaciones neuropsiquiátricas del
LES. Nature Reviews Rheumatology , 6 (6), 358-367.
La definición de NPSLE es un desafío difícil debido al
amplio espectro de síntomas neuropsiquiátricos que
abarca, la mayoría de los cuales son inespecíficos
Factores de riesgo:
• SLENDAI >16 *LES: Act/Sev.
• NPSLE Previo
• SAF aPL++ ACV
• Daño Órgano: secuelas
• Otros No Esp: Edad, HTA,
Dislipidemia,
De estos, 12 síndromes estaban
relacionados con el SNC y 7 eran
manifestaciones del SNP.
Estos se clasificaron además en
síndromes psiquiátricos o
neuropsicológicos difusos y
síndromes neurológicos focales.

4. EPIDEMIOLOGIA NPSLE
Se desconoce la verdadera prevalencia,
estimaciones publicadas sugieren que
afecta entre el 12% y el 95% de los
pacientes con LES. 40% NPSLE 1°
Heterogénea
Esta amplia gama se debe probablemente a las diferencias en el diseño del estudio
Nuestra comprensión NPSLE se ve confundida por:
Presentación
diversa y, a
menudo,
esquiva
Variedad de
mecanismos
patogénicos
(Trombosis,
AutoAC,
Citocinas e INFL)
Opciones de
gestión aún
están
optimizadas
de manera
inadecuada.
Varias complejidades
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tratamiento futuras. Nature Reviews Rheumatology , 15 (3), 137-152.

5. • Estas innumerables presentaciones y sus diferentes intensidades
sugieren que múltiples mecanismos patogénicos están involucrados
en NPSLE, similar a nuestra comprensión actual de las
manifestaciones extracraneales del LES

6. PROPUESTA DE PATOGÉNESIS DEL NPSLE
Kivity, S., Agmon-Levin, N., Zandman-Goddard, G., Chapman, J. y Shoenfeld, Y. (2015). Lupus neuropsiquiátrico: un mosaico de
presentaciones clínicas. Medicina BMC , 13 (1), 1-11.
Predisposición
genética, estrés,
infección
Actividad del Sist.
Autoinmune
Autoinmunidad
Disrupción de
BHE
Neuroinflamación
•Citoquinas
•Auto anticuerpos

7. ALTERACIÓN DE LA BARRERA CEREBRAL:
GLOBAL VS. LOCALIZADO
Históricamente, la disrupción de
BHE fue el 1er mecanismo
fisiopatológico propuesto para
desempeñar un papel en la
patogénesis de NPSLE
En los últimos años, se han
reconocido más estructuras del
cerebro como "barreras" del SNC,
incluida la barrera sangre-LCR
(BCSFB).
La presencia de mediadores
inflamatorios en el LCR de los
pacientes con NPSLE también
puede explicarse por una
alteración del BCSFB más que por
una disfunción global de la BHE
Un estudio reciente confirmó la
presencia de leucocitos
infiltrantes a través del BCSFB de
ratones MRL/lpr y detectó CD4þ y
CD8þ Células T a nivel del plexo
coroideo
Dos componentes anatómicos
interesantes que regulan
potencialmente el movimiento de
mediadores inmunes desde la
circulación sistémica hacia el SNC
son la barrera meníngea y el
sistema glifático
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8. INTERFACES NEUROINMUNES Y MECANISMOS
POSTULADOS POR LOS CUALES SE PUEDEN ROMPER BBB
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El epitelio
aracnoideo actúa
como barrera
meníngea ÷ el LCR
en el espacio
subaracnoideo y la
sangre en las
venas cerebrales
La vía glifática es un sistema pseudolinfático
perivascular que proporciona un conducto para
el líquido intersticial en el parénquima cerebral.
El plexo capilar fenestrado
dentro del plexo coroideo
permite el fácil acceso de
anticuerpos y leucocitos al
estroma del plexo coroideo

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10. AUTOANTICUERPOS EN LUPUS ERITEMATOSO
SISTÉMICO NEUROPSIQUIÁTRICO: JUGADORES
ESTABLECIDOS Y 'NUEVAS ENTRADAS'
Además de anti-NMDA,
aPL y anti-RP, también se
han detectado muchos
autoanticuerpos en
pacientes con NPSLE, pero
carecen de sensibilidad y
especificidad
Los anticuerpos anti-
NMDA pueden dañar la
BHEin vitro y penetrar en
el SNC
Los anticuerpos anti-RP
son muy específicos para
el LES y se han asociado
con varios síndromes de
NPSLE, especialmente
psicosis y depresión.
Los anticuerpos aPL son
los principales FR de
NPSLE, especialmente
para síndromes focales
como la enfermedad CV
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ND

12. VÍAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULARES EN EL
NPSLE: ¿UN PAPEL DE LOS INHIBIDORES DE CINASAS?
El inductor débil de apoptosis similar al factor de
necrosis tumoral (TWEAK), un miembro de la
superfamilia de FNT, promueve la activación de NF-
kB y proteína quinasa activada por mitógenos a
través de su receptor, factor de crecimiento de
fibroblastos inducible 14 (Fn14)
La evidencia de la participación de la vía TWEAK /
Fn14 en NPSLE está creciendo.
TWEAK muestra un papel dual tanto en la
neuroinflamación como en la isquemia cerebral
La tirosina quinasa de Bruton (BTK) es esencial
para la función de las células B y los macrófagos.
La inhibición de esta vía mediante el uso de un
inhibidor específico (BIBTK-1) en ratones MRL / lpr,
resultó en una disminución de la acumulación de
macrófagos, células T y células B en el plexo
coroideo y una mejor función cognitiva
El inhibidor A del crecimiento de neuritas (Nogo-a)
con su receptor respectivo, NgR1, forman una vía
de señalización que media la inhibición de la
generación de neuronas
Es importante destacar que este hallazgo se acompañó de una reducción de los
infiltrados inmunitarios, la fibronectina, el depósito de IgG y la activación del
complemento en la histología cerebral

13. INTERFERÓN TIPO I Y NPSLE
Es de destacar que IFN-a causa daño de las células endoteliales
que promueve una angiogénesis anormal en pacientes con LES,
que también puede afectar los vasos del SNC
Se ha propuesto un vínculo entre NPSLE e IFN basado en
hallazgos clínicos y moleculares de interferonopatías
monogénicas, como el síndrome de Aicardi-Goutières (AGS)
LES se caracteriza por una firma molecular de IFN↑en la > de
los pacientes.
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Conecta el lupus del SNC con otras enfermedades del SNC y
proporciona una explicación de los síntomas neurológicos observados
en algunos pacientes con LES.

14. TWEAK
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15. EL PAPEL DE LA ACTIVACIÓN DE LA MICROGLIA
EN LA PATOGÉNESIS DEL LUPUS ERITEMATOSO
SISTÉMICO NEUROPSIQUIÁTRICO
La evidencia
acumulada respalda un
papel activo de las
células microgliales en
la patogénesis de
NPSLE
Bailas.et al.
Documentó una vía de
pérdida de sinapsis
dependiente de
microglia impulsada
por IFN, en murinos: el
IFN periférico de tipo I
ingresa al cerebro y
activa el IFNaR y
microglia
El análisis de
secuenciación de ARN
de microglia tratada
con fingolimod reveló
una regulación a la
baja de múltiples vías
inmunomediadas,
incluida la NF-
kSeñalización B y
respuesta de IFN con
regulación negativa de
la señalización
mediada por IFN de
tipo I
Lipocalina-2 (LCN2),
una proteína que
promueve la
polarización de la
microglía M1, se
detectó en niveles
elevados en el suero de
pacientes con NPSLE
En general, estos datos indican que las células de la microglía son actores centrales en el lupus del SNC
y pueden servir como objetivos para terapias novedosa
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16. Mecanismos patogenéticos y posibles
dianas de tratamiento en NPSle difuso
La tirosinaproteína
quinasa BTK (también
conocida como tirosina
quinasa de Bruton) es
importante en el
desarrollo, la
supervivencia y la
función de las células B

17. El receptor del factor
1 estimulante de
colonias de
macrófagos (CSF1R)
es un regulador
importante de la
función de los
macrófagos y la
microglía.
Anifrolumab, un antagonista
del receptor de interferón de
tipo I

18. CONCLUSIÓN
La NPSLE sigue
siendo sólo
parcialmente
comprendida, tanto
en términos de
fisiopatología como
de manejo, siendo
este último en gran
parte empírico
La mayor parte de la
evidencia se deriva
de estudios en
modelos animales,
que curiosamente
no manifiestan el
espectro completo
de NPSLE humano;
más bien exhiben
anomalías más
sutiles y, como tales,
pueden no modelar
completamente la
enfermedad
humana.
Con respecto al
tratamiento,
hallazgos recientes
sugieren nuevas
oportunidades
terapéuticas
potenciales, como el
bloqueo de IFN tipo
I, la inhibición de la
ECA y los inhibidores
de cinasas.
Algunas de estas
vías pueden servir
como objetivos para
el desarrollo de
nuevos fármacos o
para el
reposicionamiento
de los ya existentes.
Los mecanismos en la interfaz neuroinmune están siendo estudiados y
podrían extenderse más allá de la circulación cerebral y la barrera sangre-
cerebro para incluir la barrera sangrelíquido cefalorraquídeo y / o la barrera
meníngea.