Lupus eritematoso sistémico
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Este documento proporciona una introducción al lupus eritematoso sistémico (LES). Explica que es una enfermedad autoinmune mediada por autoanticuerpos que puede afectar múltiples sistemas. Revisa factores epidemiológicos, genéticos, ambientales e inmunológicos que contribuyen a su desarrollo. Describe las diversas manifestaciones clínicas que puede presentar en la piel, sangre, riñones, cerebro y otros órganos. Explica los criterios para su diagnóstico y trat
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- 1. LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICOSolange Venegas Lara Interna VI año Medicina Universidad Mayor Temuco Rotación Hospital de Victoria
- 2. Índice ◦ Definición ◦ Introducción ◦ Epidemiología ◦ Epidemiología ◦ Factores Genéticos ◦ Factores Humorales ◦ Factores inmunológicos ◦ Factores Ambientales ◦ Patogenia de las manifestaciones clínicas/ mecanismos de lesión ◦ Clasificación ◦ Formas de comienzo/formas clínicas ◦ Manifestaciones clínicas ◦ Manifestaciones cutáneas ◦ Manifestaciones Hematológicas ◦ Manifestaciones Neurológicas ◦ Manifestaciones renales ◦ Manifestaciones Cardiacas ◦ Manifestaciones pulmonares ◦ Manifestaciones gastrointestinales ◦ Manifestaciones oftalmológicas y otras ◦ Diagnóstico ◦ Complicaciones ◦ Tratamiento ◦ Fármacos ◦ Nuevas terapias LES
- 3. Definición ◦ Es una enfermedad autoinmune, del tejido conectivo. De afección multisistémica, mediada por autoanticuerpos.
- 4. Introducción Primeras descripciones desde el siglo XV. Lupus=Lobo Está en apogeo Tiene carácter crónico Tiene procesos de actividad e inactividad Es potencialmente fatal y fácilmente confundible con muchas otras afecciones
- 5. Epidemiología Enfermedad relativamente frecuente y de distribución universal. Incidencia variable dependiendo de las características de la población. Incidencia y prevalencia en aumento > Frec en asiáticos, afroamericanos e hispanos. Relación mujer/varón es de 10:1
- 8. Imaginar…. LES como una enfermedad producida como consecuencia de una alteración en la capacidad de eliminación de productos de degradación celular.
- 9. Factores Genéticos Concordancia en gemelos monocigotos: 14-57% Elevada incidencia entre familiares 5- 12% Se han identificado entre 30-40 loci con polimorfismos predisponentes
- 10. Factores genéticos Déficit de complemento : C1q, C4A,C4B,C2 Mutación gen TREX1: codificación ppal endonucleasa degradadora de ADN Alteraciones en loci de genes de presentación antigénica: HDLA-DR2 HLA- DR3 (HLA-BRB1) Asociación cpon inmunidad innata: IRF5, STAT4, IRAK1Interferón alfa Afección de genes que activan o suprimen acción de Linf B y T: PTPN22,OX40L, BANK-1, LYN, BLK Loci asociados al incremento de la apoptosis y y eliminación de productos : ITGAM- FcyR Alteraciones Epigenéticas MAYOR RIESGO DE LES
- 11. Factores humorales Preponderancia de afección femenina Evidencias indirectas de influencia hormonal > riesgo de Lupus en usuarias de MAC, menarquia precoz, terapia de reemplazo hormonal y embarazo.
- 12. Factores Humorales Estrógenos: Estimulan las células T y B, los macrófagos y la expresión de HLA y de moléculas de adhesión endotelial (VCAM, ICAM). Reducen la apoptosis de las células B autorreactivas. Andrógenos: Tienden a ser inmunosupresores. Niveles < en pcts con LES Progesterona: Inhibe la proliferación de las células T y, al igual que los estrógenos,induce respuestas Th2, favoreciendo la producción de autoanticuerpos. Prolactina: Ejerce un efecto estimulador de la respuesta inmune a distintos niveles, y se han observado niveles elevados en pacientes con LES, así como en otras enfermedades autoinmunes.
- 13. Factores inmunológicvos Numerosas alteraciones en el funcionamiento del sistema inmune. • Defectos en la apoptosis • Defectos en la fagocitosis y en el aclaramiento • de inmunocomplejos formados por material derivado de células apoptóticas • Estimulación de la célula B • Activación del sistema inmune innato por inmunocomplejos
- 14. Factores Ambientales Virus: VEB similitudes moleculares de antígenos. Luz UV : expresión de RBNP Fármacos: hidralacina, procainamida, isoniazida, metildopa, quinidina, minociclina y clorpromazina. Otras sustancias: implicadas son el tabaco, tricloroetileno, sílice.
- 15. Patogenia de las manifestaciones clínicas/ mecanismos de lesión . • Formación de autoantícuerpos e inmunocomplejos • Anticuerpos anti mb celular • Formación de inmunocomplejos y posterior depósito
- 16. Clasificación Se diagnostica en base a criterios que clasifican en: •Pacientes que presentan enfermedad •Pacientes que presentarán enfermedad Para la clasificación de un paciente afectado de LES se requiere la presencia simultánea o progresiva de cuatro de 11 criterios Sensibilidad 85% y especificidad 96%.
- 19. Formas de comienzo/formas clínicas Factores que desencadenan el comienzo de la enfermedad. Exposición a la luz UV, las infecciones, el estrés, las intervenciones quirúrgicas y el embarazo o el puerperio son los más conocidos. La forma de comienzo de la enfermedad es muy variable, Síntomas más fctes de inicio: síntomas del aparato locomotor 90%. Síntomas constitucionales siempre en algún momento de la condición
- 20. Manifestaciones musculoesqueléticas Artropatía de Jaccoud -Rhupus -Miositis inflamatoria -Necrosis Avascular
- 21. Manifestaciones cutáneas Agudas: Rash en alas de mariposa Subagudas: papulas ertematosas, lesiones psoriaticas, asociación con anti RO y antiLA Crónicas: Lesiones discoides 25%, lupus profundus, lupus tumidus, aftas y alopecia Fenómeno de Raynoud 16-40%
- 22. Manifestaciones Hematológicas Citopenias: •Leucopenias 50% •Linfopenia 20% •Anemia Moderada inhibición de Eritropoyesis •Anemia hemolítica autoinmune o microangiopatica •Trombopenia destrucción inmunomediada
- 23. Manifestaciones neurológicas (neuropsiquiátricas) 30-40% alteraciones neuropsiquiatricas Gran variedad de síntomas La mayoría aparecen el 1°año del diagnóstico. Incluyen: •Defectos cognitivos hasta 80% •Sd orgánicos cerebrales •Delirium •Convulsiones •Cefalea •Alt del movimiento •Neuropatías craneales •Mielitis •Meningitis •Neuropatías periféricas •Psicosis •Ansiedad •Depresión •Manía
- 24. Manifestaciones Neurológicas • Actividad lúpica • Eventos neuropsiquiátricos previos • AAF o AACL • AL • AntiB microglobulina • AntiRO • Anti-Pribosomal • Antireceptor n-metilaspartato Como FR están:
- 25. Manifestaciones renales 50% de Enfermos 16% al momento del Dg Enfermedad glomerular mediada por inmunocomplejos, a menudo asociada a cambios tubulointersticiales con o sin depósitos inmunes. Afectación vasculartambién es frecuente, variando desde depósitos inmunes vasculares indolentes a necrosis fibrinoide y microangiopatía trombótica
- 27. Nefritis lupica Controles periódicos de FR, sedimento y proteinuria y función arterial. Manifestación clínica no relacionada con la gravedad. Proteinuria más frecuente. NL clase IV: más frecuente, en la mayoría de los casos es el síndrome nefrítico agudo con sedimento activo, proteinuria en rango nefrótico, HTA e IRA en más del 50% de los pacientes
- 28. Es sugerente de NL… Sedimento urinario activo: >5 hematíes por campo, con o sin leucocituria 2 consecutivos Cilindros hemáticos, Leucocitarios y granulosos, hialinos y granulohialinos.
- 29. Manifestaciones Cardiacas Gran variedad de manifestaciones Desde pericarditis a endocarditis verrugosa Riesgo cardiovascular elevado Riesgo elevado de HTA
- 30. Manifestaciones pulmonares Derrames pleurales (manifestación más frecuente) Neumonitis Enfermedad intersticial pulmonar (3-13%) Hipertensión pulmonar y hemorragia alveolar. El riesgo de afectación tromboembólica está elevado en los pacientes con AAF. Síndrome del pulmón menguante: con disnea, dolor pleurítico y reducción del volumen pulmonar, y que parece ser debido a una disfunción diafragmática.
- 31. Manifestaciones gastrointestinales Afecta con frecuencia (25-45%), Vasculitis lúpica pancreatitis, peritonitis y colitis. Es frecuente el dolor abdominal inespecífico. La afectación hepática es rara, y la presentación con anomalías hepáticas exclusivamente, junto a ANA, sugiere una hepatitis crónica activa más que un LES.
- 32. Manifestaciones oftalmológicas y otras ◦ 8% de los casos puede desarrollarse vasculitis de la arteria central de la retina. ◦ Un porcentaje similar a trombosis de los vasos retinianos secundaria a la presencia de AAF. ◦ Un 40% de los pacientes puede presentar linfadenopatías. ◦ Esplenomegalia no es infrecuente (10-45%).
- 33. Diagnóstico
- 34. Complicaciones Potencial intrínseco de daño Elevado riesgo de infección, artereoesclerosis, hipercolesterolemia, osteopenia y osteoporosis. El riesgo de cáncer puede estar elevado (cáncer de vejiga) y al linfoma no Hodgkin también se ha descrito una mayor incidencia de cáncer de pulmón y hepatobiliar.
- 35. Complicaciones Pronóstico diverso La supervivencia depende del órgano afectado, de la actividad y de la comorbilidad. La edad avanzada, el sexo masculino, los niveles bajos de complemento y el bajo nivel socioeconómico son factores de mal pronóstico.
- 36. Tratamiento Medidas generales •Establecer factores pronósticos •Comorbilidad: •Infecciones •Riesgo CV •Osteoporosis •Cancer •Necrosis Avascular •Fotoprotección •Modificar estilo de vida •AAS en dosis bajas
- 37. Fármacos Tratamiento del lupus sin manifestaciones orgánicas graves •Antipalúdicos •Glucocorticoides •Metotrexato •Leflunamida LA PIEDRA ANGULAR
- 38. Fármacos Tratamiento del lupus moderado-grave Aziatropina Micofenolato mofetil Ciclofosfamida Inhibidores de la calcineurina
- 39. Nuevas terapias LES ◦ Célula B ◦ Anti-CD20 (rituximab, anticuerpo quimérico) ◦ Anti-CD22 (epratuzumab) ◦ Inhibición de factores de supervivencia ◦ Anti-BlyS ◦ Atacicept (TACI-Ig) ◦ Coestimulación B-T ◦ Linfocitos T ◦ Citocinas ◦ Antagonistas del Interferon Alfa ◦ Tolerágenos ◦ Inhibición del complemeto ◦ Otras dianas
Notas del editor
- El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad relativamente frecuente y de distribución universal. Datos recientes evidencian una incidencia variable, dependiendo de las características de la población estudiada: en Europa varía entre 2,2 casos cada 100.000 habitantes al año en Asturias2 y 5,8 en Islandia. La prevalencia también difiere según la cohorte analizada, y se sitúa en Europa entre 17,7- 27,7 casos por 100.000 habitantes al año3. Es más frecuente en asiáticos, afroamericanos e hispanos, siendo además más grave en estos dos últimos grupos, y la relación mujer/varón es de 10:1, aunque la diferencia entre sexos es menor en la edad pediátrica y en mayores de 65 años4. El desarrollo de la enfermedad
- Los estudios de asociación del genoma completo (en inglés,GWA [Genome-wide association study]) son análisis en los que se evalúa la asociación de genes a caracteres. Se han identificado entre 30 y 40 loci con polimorfismos que predisponen al LES5. Los déficits del complemento (C1q, C4A, C4B, C2) y la mutación del gen TREX1 (codifica la principal endonucleasa que degrada el ADN) son los factores genéticos que confieren mayor riesgo de LES, y están directamente relacionados con la alteración de la capacidad de eliminación de los productos de degradación de las células apoptóticas. Sin embargo, la predisposición genética más frecuente se localiza en el MHC (complejo mayor de histocompatibilidad), en los loci HLA-DR2 y HLA-DR3 (HLA-BRB1) y estaría relacionada con alteraciones en la presentación antigénica. Otros genes que predisponen están asociados con la inmunidad innata (IRF5, STAT4, IRAK1), la mayoría relacionados con la producción de interferón alfa (IFN-α), que se encuentra elevado en gran parte de los enfermos6. Se han identificado otros genes que afectan a la activación o supresión de los linfocitos B y T y a su supervivencia (PTPN22, OX40L, BANK-1, LYN, BLK). También se han encontrado genes que se asocian a alteraciones en la ubiquitinación (TNFAIP3, TNIP1, UBE2L3) (proceso de modificación de proteínas postranslacional, consistente en la adición de moléculas de ubiquitina a las proteínas, las cuales son derivadas al proteosoma para su degradación). Ademásmutaciones en loci asociados a LES han sido implicadas en un incremento de la apoptosis (muerte celular programada)7 y en alteraciones en el aclaramiento o eliminación de las células apoptóticas (ITGAM, FcγR). En adición a los genes que confieren susceptibilidad a la enfermedad, se han observado alteraciones epigenéticas, es decir, en la producción de las proteínas codificadas por el genoma, principalmente consistentes en hipometilación del ADN
- No obstante, es importante tener en cuenta que estos criterios son solo clasificadores, y no deben sustituir el proceso diagnóstico ni impedir la instauración de un tratamiento específico, a pesar de que no se cumplan todos los requeridos. Recientemente, el SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics Group) ha enunciado unos nuevos criterios que permiten diagnosticar de lupus a pacientes que no cumplirían los criterios del ACR (tabla 1), pero cuyo manejo clínico debería ser el mismo que los ya diagnosticados, como por ejemplo, un paciente con nefritis lúpica (NL) y anti-ADN19
- No obstante, el espectro clínico de la enfermedad es variadísimo, y depende del lugar afectado, que virtualmente puede ser cualquier órgano o sistema que conforma el cuerpo humano. Una forma de comienzo típica sería una mujer joven con astenia, artralgias, dolor pleurítico y rash malar. Pero en muchas ocasiones, la forma de presentación no es tan característica, lo que puede dificultar o retrasar el diagnóstico. Puede comenzar como fiebre y linfadenopatías simulando un proceso
- Lupus preofundus son lesiones nodulares dolorosas que dejan cicatriz Lupus tumidus rara variante de lesiones fotodistribuidas con pápulas violáceas placas no cicatriciales y nódulos
- Anemia por acrividad inflamatoria cronica que inhibe la eritropoyesis
- La NL no es una entidad estática, y la transformación de una clase a otra no es infrecuente, por lo que la instauración de un tratamiento precoz y adecuado es de crucial importancia para el pronóstico. Es recomendable realizar una biopsia renal en todos los pacientes, salvo contraindicación36
- Los factores que se asocian a peor pronóstico son el sexo masculino, la etnia hispana, la edad (menos de 24 años), las semilunas en más del 50% de los glomérulos y un índice alto de cronicidad. La falta de remisión tras el tratamiento es quizá uno de los mejores predictores de riesgo de IRT. Los pacientes con IRT suelen presentar bajos índices de actividad serológica y clínica.
- crónica del proceso y en parte por la trombofilia (particularmente en el síndrome antifosfolípido [SAF] o en el síndrome nefrótico), y también en relación con efectos secundarios de la medicación, especialmente los corticoides. Los pacientes con lupus presentan una elevada prevalencia de HTA (11,5- 75%) y dislipidemia (11,5-75%)39. El lupus neonatal puede causar bloqueo cardiaco congénito de diverso grado.
- El tracto gastrointestinal está afectado con frecuencia (25-45%), pero es más habitual que sea debido a los efectos secundarios de la medicación que a la actividad lúpica. Por otra parte, la vasculitis lúpica puede producir pancreatitis, peritonitis y colitis. Es frecuente el dolor abdominal inespecífico. La afectación hepática es rara, y la presentación con anomalías hepáticas exclusivamente, junto a ANA, sugiere una hepatitis crónica activa más que un LES.
- Aproximadamente en un 8% de los casos puede desarrollarse vasculitis de la arteria central de la retina, que suele aparecer en fases iniciales de la enfermedad en el contexto de una actividad sistémica. En un porcentaje similar puede observarse trombosis de los vasos retinianos secundaria a la presencia de AAF.
- Medidas generales que sirven para disminuir la comorbilidad