Revision bibliografica 2017

2. Introducción
• Mielitis longitudinalmente extensa (MLE):
– Afectación de 3 o más cuerpos vertebrales en RM
sagital T2.
– Etiología: NMO, infecciones, sarcoidosis, vasculitis,
fístula AV dural, EM…
• Objetivos:
– Determinar los hallazgos de neuroimagen
(cerebral y espinal) que permitan discriminar la
NMO de otras causas de MLE.

3. Material y métodos
• Estudio retrospectivo
• RM de columna con diagnóstico de “mielitis”
entre 2002 y 2012.
• “Un residente de radiología” revisó los
estudios para identificar aquellos con MLE.
• También se analizaron las RM cerebrales.
• NMO: sólo se seleccionaron aquellos
pacientes con MLE con RM realizada en los
primeros 30 días del brote.

4. Material y métodos
• Pacientes excluidos:
– 23 pacientes con diagnóstico de mielitis transversa
idiopática sin RM de seguimiento a los 5 años y/o
sin IgG-NMO.
– 13 pacientes diagnosticados de NMO
seronegativos para IgG-NMO
– 6 pacientes con NMO y RM espi.nal obtenida > 30
días tras el debut.

5. Material y métodos
• Diagnóstico:
– NMO: criterios diagnósticos 2006. Seropositividad
para NMO-IgG.
– EM: McDonald 2010.
– Resto de etiologías: criterios diagnósticos según la
patología, pruebas complementarias pertinentes y
NMO-IgG negativos.

6. Material y métodos
• RM espinal:
– 1.5-3 T. T1 sagital, T2 axial y sagital, STIR sagital. 88 pacientes: civ.
– 2 neuro-radiólogos independientes analizaron las imágenes (no re-
interpretación de diagnósticos previos, y ciegos al diagnóstico clínico).
– Parámetros:
• Sagital T2:
– Localización de la lesión
– Extensión al tronco
– Expansión de la médula
• Axial T2:
– “Bright spotty lesions”: lesiones hiperintensas en T2 con señal similar o superior a la del LCR
(Yonezu et al., 2011)
– Preservación de la hipointensidad periférica
– Localización
– Distribución: periférica, central, o ambas (periférica y central)
– Tamaño: si ≥ 50%, mielitis transversa extensa
• Sagital T1:
– T1 “dark”: señal de la lesión en T1 similar a la del LCR
– T1 con contraste: realce no presente, bien definido y homogéneo, mal definido y heterogéneo

7. Material y métodos
• RM cerebral:
– 1.5-3T. DWI, ADC, T1, T2, FLAIR y T1 con contraste.
– Clasificación:
• Normal
• Inespecíficas
• Específica:
– MS (McDonald 2010)
– NMO: 2 de las primeras 3, y ausencia de lesiones típicas de EM (dedos de
Dawson, lesiones periventriculares y yuxtacorticales):
» Hipotálamo, alrededor del III y IV ventrículo, acueducto
» Bulbo dorsal, área postrema (puede continuarse con la MLE
cervical)
» Tracto cortico-espinal
» Realce periependimario linear o parcheado con márgenes borrosos

17. Conclusiones
• Hallazgos más útiles para diferenciar NMO de
otras causas de MLE:
– Bright spotty lesions
– Lesiones T1 “dark”
– Lesiones centrales o centrales y periféricas (EM:
periféricas)
– Afectación de ≥ 50% de la sección medular
• RM cerebral: lesiones evanescentes, realizar
precozmente
Necrosis y cavitación

19. Caso clínico
• Kuwaití de 35 años, policía; 2014
– 2 meses de evolución de:
• Aplanamiento afectivo
• Aislamiento social
• Problemas de memoria
• Lenguaje en ocasiones incomprensible (parafasias
semánticas con fluencia preservada)
• Somnolencia
• Temblor leve de reposo en ambas manos cuando
estaba nervioso

20. Caso clínico
• Padres consanguíneos
• 3 de sus 6 hermanos con rasgos dismórficos y
discapacidad intelectual.
• AMMSE = 23/30. Resto ENRL normal salvo leve
hiperreflexia .
• Pruebas complementarias:
– Panel metabólico, bioquímica con hormonas tiroideas,
B12, VSG, ANA, PCR, análisis de orina, amonio, cobre,
ceruloplasmina, metales pesados, coagulación, anti-TG,
anti-TPO, marcadores tumorales, lactato y aminoácidos en
sangre.
– CSF: normal. No BOC.

24. Caso clínico
• Pruebas complementarias:
– Biopsia cerebral: no datos de vasculitis.
• Inclusiones neuronales esferoides intracitoplásmicas, y
en menor grado extracelulares.
• Inmunohistoquímica: p62 y α-sinucleína positivas:
Cuerpos de Lewy.

27. Caso clínico
• Evolución:
– 11 meses después…
• Tendencia a mutismo
• Parkinsonismo: bradicinesia, festinación, alteración de
reflejos posturales
• Acalculia, deterioro cognitivo con afectación de
memoria reciente
• Irritabilidad, ansiedad
• Hipersomnia (hasta 14 horas al día)

28. Caso clínico
• Evolución:
– 11 meses después…
• EF:
– Bien vestido, aseado
– Adecuado contacto visual
– AMCAS (Arabic Montreal Cognitive Assessment Score): 8/30.
Alteración de la comprensión del lenguaje con repetición
preservada.
– RM exaltados, clonus aquíleo y reflejo glabelar +
– Bradicinesia
– Marcha con reducción bilateral de braceo de predominio I
– Temblor de reposo leve en ambos MMSS

29. Caso clínico
• Evolución:
– 11 meses después…
• PC: secuenciación completa de exoma.
– Mutación en C19orf12 consistente con una MPAN (forma de
neurodegeneración por acúmulo de hierro).
– Tratamiento con Deferiprona (quelante de hierro)
experimental, que no toleró (GI).

30. Caso clínico
• Evolución:
– Segundo año de enfermedad:
• Alucinaciones visuales
• Trastorno de la conducta del sueño REM
• Incontinencia urinaria y fecal
• Episodios con reacción de parada y mirada fija de hasta 15
minutos de duración
• Llanto y risa inapropiados
• Apraxia
– Marzo 2016: podía caminar sin aisstencia, pero
precisaba de supervisión para preparar la comida y
que le recordaran sus tareas (conducta errante).

32. Discusión
• Síntomas iniciales:
– Temblor, lentitud de la marcha, aislamiento social,
afasia transcortical sensitiva, alteración de la
concentración y somnolencia.
• Afectación:
– Cortical y subcortical, ganglios base, tálamos, con
mayor afectación izquierda.

33. Discusión
• Diagnóstico diferencial:
– Enfermedad de Wilson
– Enfermedad de Huntington-like 2 (HDL2)
– Enfermedad de Parkinson juvenil
– Neuroacantocitosis
– Otras enfermedades neurodegenerativas con
acúmulo cerebral de hierro (NBIAs)

34. MPAN
• AR
• C19orf12: ubicua (cerebro, células sanguíneas,
adipocitos)
– Mitocondria, retículo endoplásmico
• Mecanismo de acúmulo de hierro y afectación
de SNC: desconocido

35. MPAN
• Clínica:
– Edad media: 10 años.
– Alteración de la marcha-paraparesia espástica-distonía que
puede estar limitada a manos y pies.
• Frecuente al inicio: distonía oromandibular con disartria .
– Sintomas neuropsiquiatricos: frecuentes al inicio.
• Animo lábil, depresión, ansiedad, alucinaciones, perseveración,
inatención e hiperactividad.
• En niños puede presentarse como TDH.
– Disfagia: 50%.
– Atrofia óptica: 70%. Más frecuente en inicio precoz.
– Parkinsonismo: 50% (respuesta variable a l-dopa, sin
discinesias). Más frecuente en inicio tardío.

36. MPAN
• Clínica:
– Síntomas distintivos (diferenciar de otras NBIAs):
• Incontinencia urinaria precoz
• PNP axonal motora
• Progresión:
– Evolución a lo largo de 1 año-varias décadas
– Evolución a demencia en todos los casos
– No tto específico

37. MPAN
• Pruebas complementarias:
– Analitica normal (LDH algo elevada).
– RM cerebral:
• Hipointensidad T2 de pálidos y SN (artefacto de
susceptibilidad magnética). En secuencias T1
isointenso/levemente hiperintenso.
• GRE más sensibles.
• Atrofia generalizada.
• Hiperseñal T2 de la lámina medular (pálido): similar al ojo
del tigre (PKAN).
• Generalmente la afectación de putamen y caudado es más
leve.

38. MPAN
• Pruebas complementarias:
– Biopsia:
• Depósito de hierro en ganglios de la base (pálido) en
neuronas, astrocitos, y macrófagos perivasculares.
• Cuerpos de Lewy en córtex, hipocampo, tronco, médula
espina, ganglios de la base (pálido), sustancia nigra
(disfunción mitocondrial).
• Esferoides axonales e inclusiones de tau
hiperfosforilada.

42. Kv4.2
DPPX

43. Anticuerpos anti-DPPX
• Aumento excitabilidad neuronal (in vitro).
• Reducción de niveles de proteínas de
membrana Kv2.4 y DDPX (in vitro).
¿¿REVERSIBILIDAD??
¿SUBTIPO?

44. Diseño estudio
• Pacientes con encefalitis autoinmune.
• Pacientes con sospecha de patología de origen autoinmune (espectro stiff-
person).
• Además de anti-DDPX:
– NMDA receptor (NMDAR)
– a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic receptor (AMPAR),
– GABAA receptor
– GABAB receptor
– LGI1
– CASPR2
– Glycine receptor
– mGluR1
– mGluR5
– IgLON5
– neurexin-3a.

45. Edad: 57 años (36-69)

46. Edad: 57 años (36-69)

47. Edad: 57 años (36-69)

48. Edad: 57 años (36-69)

49. Edad: 57 años (36-69)

50. Edad: 57 años (36-69)

51. Edad: 57 años (36-69)

52. Espectro anti-DPPX
• 39 pacientes
• Mediana edad: 52 años (13-76)
• Varones: 69%
• Síntomas prodrómicos GI: 77%
– Pérdida de peso
– Diarrea
• Síntomas cognitivos, alteración del estado mental: 92%
• Signos o síntomas de hiperexcitabilidad: 77%; mioclonus,
hiperekplexia, temblor o crisis (solo 3 PERM, progressive
encephalomyelitis with rigidity and myoclonus: rigidez
muscular, síntomas tronco, mioclonus, afectación cognitiva
ausente, o leve y tardía).
67
%

53. Espectro anti-DPPX
• Estudio neoplasia oculta:
– 3 pacientes positivos (neoplasias de células B):
• 1 linfoma de células del manto
• 1 leucemia linfocítica crónica B
• 1 linfoma de células B
• Inmunoterapia:
– 74% de los pacientes
• Pronóstico (incluidos 8 ptes no tratados):
– 46% mejoría importante
– 14% mejoría moderada
– 8 pacientes sin mejoría o con empeoramiento (6 no tratados)
– 6 (2 de ellos no tratados) fallecidos
– Recurrencias: 23% (8 pacientes, 7 de ellos durante la retirada de medicación)
• Pacientes sin tratamiento: no mejoría o progresión
• Pacientes tratados (PF, Rituximab, Esteroides, Ciclofosfamida): mejoría importante o
moderada

54. Anticuerpos (subtipos)
• IgG1 e IgG4 predominante (suero y LCR)
• Disminución de las proteínas de membrana
Dv4.2 y DPPX
– Esta disminución es REVERSIBLE

56. Discusión
• Expresión DPPX en plexo mientérico.
• Tríada típica: pérdida de peso llamativa/GI +
sintomas cognitivos/alteración estado mental
+ hiperexcitabilidad neuronal (diferente todas
salvo anti-Hu).
• Cuidado con arritmias cardíacas: DPPX y Kv4.3
en sistema de conducción cardíaco (estudio: 3
de 20 ptes).

57. Discusión
• Diagnóstico diferencial PERM:
– Descrito en 1970.
– Encefalomielitis afectación predominante tronco (parte baja) y
médula.
– Ac contra proteínas de sinapsis gabaérgicas: receptor glicina,
amfifisina, GAD65.
– Clínica:
• Rigidez muscular generalizada
• Posturas anómalas
• Mioclonías generalizadas
• Disfunción de tronco
• Disautonomía
• Evolución crónica (meses)
• NO PRÓDROMO GI NI PÉRDIDA DE PESO
• SÍNTOMAS COGNITIVOS AUSENTES, O TARDÍOS Y LEVES

58. Discusión
• Diagnóstico diferencial PERM:
– Clínica:
• PERM: lo más llamativo, rigidez muscular generalizada.
• DPPX: lo más llamativo de la hiperexcitabilidad
neuronal: hiperekplexia, mioclonus (rigidez menos
frecuente).
– Anatomía patológica:
• PERM: infiltrado inflamatorio tronco y médula, no
afectación hemisférica (o muy leve).
• DPPX: hipocampo, amígdala, cíngulo, córtex temporo-
occipital.

59. Discusión
• Tratamiento:
– Respuesta en 67% de los pacientes.
– Importante diagnóstico y tratamiento precoz.
– Terapia segunda línea más eficaz: Rituximab
(ningún paciente con Rituximab presentó
recurrencias).
• Alta eficacia en patologías IgG4

60. Discusión
• Anticuerpos:
– IgG1?
• Probablemente principal responsable de reducción de
proteínas DPPX y Kv4.2 en membrana celular (IgG4 poco
eficaz para internalizar proteínas, formación IC).
• Efecto reversible (similar a otras patologías IgG1: NMDA y
AMPA).
– Precisa de más tiempo de lavado (alteración transcripcional vs
internalización?)
• Ac contra DPPX provocan reducción de Kv4.2 (efecto
indirecto).
• Necesario confirmar con mayor tamaño muestral (analizar
separadamente efecto IgG1 e IgG4).

62. Introducción
• Anti-CD52
• Superior a IFβ1a en recidivas y acumulación de
discapacidad
• Uso en aumento:
– Como primera línea en EMRR agresiva de evolución
rápida
– Respuesta subóptima a medicación oral o terapias de
primera línea: Alemtuzumab (ALZ) o Natalizumab
(NTZ)
– Cambio de NTZ a ALZ o Fingolimod (FGL) por alto
riesgo de LEMP

63. Introducción
• No información comparativa entre ALZ y otras
terapias de alta eficacia.
• Objetivo:
– Estudiar el efecto de ALZ frente a NTZ, FGL e Ifb en
pacientes con EMRR durante 5 años:
• Primary end-point: tasa anualizada de brotes
• Secondary end-points:
– Discapacidad acumulada
– Mejoría de discapacidad
– Tasa acumulada de brotes

64. Material y métodos
• Estudio de cohortes (MSBase, otras cohortes,
21 países)
• Criterios de inclusión:
– EMRR
– 1 o más brotes en el año previo al tratamiento
– Edad ≤ 65 años
– EDSS ≤ 6.5
– Tiempo de evolución: ≤ 10 años (desde el primer
síntoma)

66. Resultados
• Pacientes que habían recibido tratamiento entre
1994 y 2016:
– ALZ 189 pacientes
– IFb 2155 pacientes
– NTZ 1160
– FGL 828
• Características cohorte inicial ALZ:
– Tratamiento en fases más precoces de la enfermedad
– Pacientes más jóvenes
– Mayor EDSS basal
– Enfermedad más activa

68. Probabilidad de permanecer
libre de brotes:
-2 años: ALZ 80%, IFb 41%
-5 años: ALZ 74%, Ifb 31%
p<0.05
Mejoría en pacientes
con alta actividad
previa o EMRR severa
previa.

69. Probabilidad de permanecer
libre de brotes:
-2 años: ALZ 82%, FGL 67%
-3 años: ALZ 81%, FGL 65%

70. Probabilidad de permanecer
libre de brotes:
-2 años: ALZ 81%, NTZ 74%
-4 años: ALZ 78%, NTZ 70%

71. Conclusiones
• Eficacia superior a FGL, pero similar a NTZ
• NTZ: único fármaco capaz de mejorar la
discapacidad adquirida, sobre todo en el
primer año de tratamiento
• Decisión entre NTZ-ALZ: perfil de seguridad y
efectos secundarios

73. Introducción
• Isquemia cerebral --- proceso inflamatorio:
– Algunos estudios en modelos animales: la
inflamación post-isquemia empeora el pronóstico
funcional y aumenta el tamaño del infarto
– Otros, sin embargo: efecto beneficioso de algunos
procesos inflamatorios en la recuperación del
ictus
– Ensayos con fármacos dirigidos a reducir la
respuesta inmune tras el ictus: no eficacia

74. Introducción
• NTZ:
– Anticuerpo monoclonal contra α-4 integrina
(molécula de adhesión VLA-4):
– Reduce la migración de leucocitos a través del
endotelio vascular
– Posible papel ictus:
• Células inmunes en modelos experimentales expresan
VLA-4
• Reducción del tamaño del ictus y mejoría del
pronóstico funcional en modelos animales tratados con
NTZ

75. Material y métodos
• Estudio multicéntrico
• Doble ciego
• Controlado con placebo
• Fase 2

76. Material y métodos
• Criterios de inclusión:
– 18-85 años
– Menos de 9 horas
– NIHSS ≥ 6
– 1 o más infartos ≥ 2 cm en la secuencia de
difusión inicial
– Eran elegibles pacientes que habían recibido
terapia de reperfusión si cumplían los criterios y
disponían de RM cerebral tras la reperfusión

77. Material y métodos
• Criterios de exclusión:
– Hemorragia intracraneal
– Infarto aislado en tronco
– Hipotensión que requiere uso de drogas
vasoactivas o TAS menor de 90
– Paciente inmunocomprometido
– Tratamiento previo con NTZ
– Historia de LEMP

78. Material y métodos
• Randomización:
– 1:1
– Dosis única de NTZ (300 mg) vs placebo
– Se estratificó por:
• Ventana terapéutica (≤6 horas vs 6-9 horas)
• Tamaño del infarto basal en DWI (diámetro mayor <4
cm or ≥4 cm)
• Administración previa o no de rTPa

79. Objetivos
• Primary end-point:
– Cambio en el volumen del infarto basal (medido por DWI) al día
5 (medido por FLAIR)
• Secondary end-points:
– Cambio en el volumen del infarto basal (medido por DWI) al día
30 (medido por FLAIR)
– Cambio en el volumen del infarto en la RM de las 24 horas
(medido por DWI) al día 5 y 30 (medido por FLAIR)
– Efecto en el pronóstico:
• NIHSS: basal, 24 horas, día 5 (o alta), día 30 y día 90
• mRS
• Indice de Barthel
• SIS-16 (stroke impact scale 16)
• MoCA
Día 5 (o alta), día
30 y día 90

83. Resultados
• Posible efecto beneficioso de dosis mayores
de NTZ (400-600 mg frente a 300 mg) al
calcular el AUC
• Podría ser más beneficioso en infartos de
menor tamaño

85. Conclusiones
• No efecto de NTZ en el tamaño del infarto ni en la
NIHSS
• Posible efecto funcional (IB, mRS)
• Causas:
– Diferencias interespecie expresión VLA-4
– Baja sensibilidad de RM a micro-focos de inflamación
– Efecto funcional de la inflamación (no visible en RM)
– Necesidad de mayor dosis?