1. REVISIÓN
procesos oxidativos de lípidos, proteínas y ácido desoxirribonu- dativos de lípidos, proteínas e ácido desoxirribonucleico, altera-
cleico, alteraciones en las concentraciones de algunos factores ções nas concentrações de alguns factores pró-oxidantes e antio-
prooxidantes y antioxidantes en el cerebro y en otros tejidos, alte- xidantes no cérebro e em outros tecidos, alterações da função
raciones de la función mitocondrial y del papel del amiloide y su mitocondrial e do papel do amilóide b e a sua proteína precurso-
proteína precursora en los procesos oxidativos en modelos experi- ra nos processos oxidativos em modelos experimentais (culturas
mentales (cultivos de neuronas corticales y animales transgéni- neuronais corticais e animais transgénicos). Conclusões. Existem
cos). Conclusiones. Existen muchos estudios que muestran un au- muitos estudos que mostram um aumento do stress oxidativo no
mento del estrés oxidativo en el cerebro de los pacientes con EA, si cérebro dos doentes com DA, se bem que o seu possível papel nos
bien su posible papel en los procesos patogénicos de la misma es processos patogénicos da mesma é controverso. [REV NEUROL
controvertido. [REV NEUROL 2006; 42: 419-27] 2006; 42: 419-27]
Palabras clave. Enfermedad de Alzheimer. Estrés oxidativo. Muer- Palavras chave. Doença de Alzheimer. Morte neuronal. Radicais
te neuronal. Radicales libres. Sistema nervioso central. livres. Sistema nervoso central. Stress oxidativo.
Glutamato y enfermedad de Alzheimer
J. Gazulla a, M. Cavero-Nagore b
GLUTAMATE AND ALZHEIMER’S DISEASE
Summary. Aim. To analyze the importance of the neurotransmitter glutamate in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD).
Development. Elements of the physiological glutamatergic neurotransmission are reviewed, such as the neuronal types that
utilize it, glutamatergic receptors and their characteristics, and glutamate transporters that remove this amino acid from the
synaptic cleft. Some aspects of AD neuropathology changes in the brain content of glutamate, and other changes in the
different types of glutamatergic receptors and transporters are also examined. A mechanism of disease related to prolonged
exposure to glutamate, known as ‘slow or indirect excitotoxicity’, peculiar to some neurodegenerative diseases, is analyzed, as
are the causes that may unleash it in AD. Some of the neuropathologic findings in this disease may be related to the
glutamatergic dysfunction. Conclusion. Glutamatergic dysfunction plays an important role in the pathogenesis of this illness,
although this disturbance is probably a secondary phenomenon to other neurochemical, genetic or metabolic changes,
essential to the development of AD. [REV NEUROL 2006; 42: 427-32]
Key words. Alzheimer’s disease. Excitotoxicity. Glutamate. Glutamate receptors. Glutamate transporters.
INTRODUCCIÓN receptores glutamatérgicos puede causar muerte neuronal por
La fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer (EA) es enor- mecanismos excitotóxicos, así como alteración citoesquelética
memente compleja e influye en múltiples sistemas bioquímicos. que semeja la degeneración neurofibrilar característica de la EA
Entre sus efectos sobre éstos se cuentan alteraciones en el meta- [1]. En este trabajo se revisarán las alteraciones de la neuro-
bolismo de la proteína precursora de amiloide (APP), y en las transmisión glutamatérgica en la EA, y se explicará su partici-
neurotransmisiones colinérgica, adrenérgica, serotoninérgica, pación en la enfermedad.
dopaminérgica y glutamatérgica, con el concurso potencial de
reacciones inflamatorias, hormonales y oxidativas.
Las grandes células piramidales, que son las neuronas más ESTRUCTURAS GLUTAMATÉRGICAS
vulnerables en la EA, utilizan glutamato como neurotransmisor EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
y reciben aferencias glutamatérgicas. La pérdida de estas neuro- La fisiología de la neurotransmisión glutamatérgica puede cono-
nas ocasiona una reducción del contenido de glutamato, y pér- cerse de forma exhaustiva en la monografía de Ottersen et al [2].
dida de receptores y transportadores en el sistema nervioso. El aminoácido glutamato es el principal neurotransmisor
Este hecho podría resultar fundamental en la fisiopatología de excitador del sistema nervioso central (SNC), y su interacción
la EA, por la importancia de la molécula de glutamato en el pro- con receptores específicos en las membranas neuronales es res-
ceso neuronal de facilitación prolongada que subyace en el pro- ponsable de múltiples funciones, como el movimiento, la cogni-
ceso del aprendizaje. Además, la estimulación excesiva de los ción, la memoria y la sensación. En la corteza cerebral, las célu-
las piramidales de las capas V y VI que proyectan a las estructu-
Aceptado tras revisión externa: 17.02.06. ras subcorticales utilizan glutamato, al igual que otras neuronas
a
Sección de Neurología. b Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria. piramidales comisurales y de asociación; las neuronas de circui-
Hospital San Jorge. Huesca, España. to local denominadas ‘estrelladas espinosas’, situadas en la lá-
Correspondencia: Dr. J. Gazulla Abío. Luis Vives, 6, esc. dcha., 7.º-B. E-50006 mina cortical IV, son también glutamatérgicas, lo mismo que la
Zaragoza. E-mail: josegazulla@wanadoo.es mayor parte de las aferencias talamocorticales [3].
Estudio presentado en la Reunión Extraordinaria de los grupos de Neuroquí- Los receptores de glutamato pueden estar acoplados a ca-
mica, Neurofarmacología y Neurogeriatría de la SEN, celebrada en Soria. nales iónicos (ionotrópicos) o a proteínas G (metabotrópicos).
© 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA Los receptores ionotrópicos (Tabla I) se designan según sus ago-
REV NEUROL 2006; 42 (7): 427-432 427

2. J. GAZULLA, ET AL
nistas selectivos: ácido N-metil-D-aspártico Tabla I. Receptores glutamatérgicos ionotrópicos.
(NMDA), ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-
4-isoxazol-propiónico (AMPA), y ácido kaí- Receptor/agonista Propiedades Función
nico (KA). Los receptores metabotrópicos se AMPA Activación de canales Na y K Excitación rápida
dividen en tres grupos, según la combinación
de subunidades (Tabla I), y modulan la activi- KA Activación de canales Na y K Desconocida
dad de segundos mensajeros celulares, como NMDA Activación de canales Na, K y Ca Excitación lenta y prolongada
fosfatidilinositol y nucleótidos cíclicos.
Los receptores AMPA intervienen en la
transmisión sináptica rápida y son permea-
Tabla II. Receptores glutamatérgicos metabotrópicos.
bles a los iones sodio, potasio y, en algunos
casos, calcio. Están formados por cuatro cla- Receptores mGlu Transducción Capacidad para Mecanismos
ses de subunidades, GluR1 a GluR4, organi- metabólica neurodegeneración de acción
zadas en una estructura pentamérica. La sub-
Grupo I mGlu1 ↑ Fosfatidilinositol Aumento de la ↑ Flujo NMDA
unidad GluR2 confiere permeabilidad al ión mGlu5 ¿Fosfolipasa D? toxicidad neuronal ↑ Liberación Glu
calcio, y la fosforilación de GluR1 interviene ↓ Ingreso K Despolarización y
apertura de VGCC
en el proceso de facilitación prolongada. La
mayor densidad de receptores AMPA se da Grupo II mGlu2 ↓ AMP cíclico Neuroprotección ↓ Liberación Glu
en el hipocampo, en la región CA1, y en el mGlu3 ↓ Ingreso Ca ante excitotoxicidad ↓ Ingreso Ca
↑ AMPcíclico o apoptosis ↓ AMP cíclico
neocórtex, en las capas I y III. Estos recepto- (proteína Gi)
res se han identificado en dendritas, inicio del
axón, cuerpos de neuronas piramidales y no Grupo III mGlu4, mGlu6, ↓ AMP cíclico Probable ↓ Liberación Glu
mGlu7 mGlu8
, ↓ Ingreso Ca neuroprotección
piramidales, y también en astrocitos [4].
El KA interactúa con las subunidades AMP: adenosina-monofosfato; Glu: glutamato; mGlu: receptor metabotrópico de glutamato; NMDA: áci-
GluR1 a GluR4, y con otras de mayor afini- do N-metil-D-aspártico; VGCC: canales de calcio dependientes de voltaje.
dad, GluR5 a GluR7, KA1 y KA2. Los re-
ceptores KA son permeables a los iones so-
dio y potasio, y experimentan desensibilización con rapidez, se ha relacionado con excitotoxicidad, y la de EAAT2, con el
igual que los receptores AMPA. La densidad más alta de recep- desarrollo de esclerosis lateral amiotrófica [5].
tores KA se encuentra en el estrato lúcido de la región CA3 en
la formación hipocámpica, zona de proyección de las fibras
musgosas, y en la capa molecular de la circunvolución dentada; NEUROPATOLOGÍA DE LA EA
en la corteza cerebral, los receptores KA se encuentran sobre Las anomalías histológicas halladas en la EA comprenden atro-
todo en las capas V y VI [5]. fia macroscópica de los hemisferios cerebrales y, microscópica-
Los receptores NMDA (NMDAR) se activan sólo tras la des- mente, pérdida neuronal junto con presencia de placas seniles,
polarización celular, que elimina el bloqueo ejercido por el ión husos neurofibrilares, degeneración gránulovacuolar, cuerpos
magnesio. Este receptor es permeable a sodio, potasio y calcio; de Hirano, angiopatía amiloide e hilillos en el neuropilo.
su activación es lenta y prolongada (llega a permanecer abierto Las placas seniles están constituidas por una zona central de
cientos de milisegundos), y precisa glicina como coagonista. sustancia amiloide rodeada de neuritas distróficas y células
Tiene una estructura pentamérica compleja constituida por sub- gliales; su causa es el procesamiento anormal de APP en la EA.
unidades NR1 y NR2 (NR2A-NR2D), con un locus para gluta- Los husos y ovillos neurofibrilares se caracterizan por la acu-
mato, NMDA o antagonistas competitivos, y loci para glicina y mulación de fibrillas en neuronas piramidales y multipolares,
fenciclidina [6]. La mayor densidad de NMDAR se ha encon- respectivamente, y en su composición se involucran proteínas
trado en la región CA1, y en el neocórtex, en las capas I y III. Se tau anormalmente fosforiladas, proteína Alz-50 y otras proteí-
han demostrado NMDAR en neuronas de proyección de las ca- nas del citoesqueleto insolubles y difícilmente degradables.
pas V y VI, y en neuronas de asociación de las capas II y III, La pérdida neuronal afecta a las zonas de asociación del
aunque no en elementos sinápticos entre células piramidales e neocórtex, formación hipocámpica y corteza entorrinal, más
interneuronas. En la capa IV (aferencias talamocorticales), la que a las áreas primarias motora y somestésica. Las grandes neu-
neurotransmisión excitadora no incluye NMDAR [5]. ronas piramidales glutamatérgicas, de asociación con otras re-
Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR 1-8) giones corticales o de proyección a estructuras subcorticales,
se clasifican, según su composición, farmacología y mecanis- ubicadas en las capas III y V, son especialmente vulnerables;
mos de transducción, en ocho tipos distribuidos en tres grupos neuronas piramidales de menor tamaño, células estrelladas e
(Tabla II). Los receptores del grupo I estimulan la hidrólisis de interneuronas inhibidoras de otras láminas corticales son más
fosfatidilinositol e incrementan la toxicidad celular ejercida por resistentes. La densidad sináptica puede reducirse hasta el 46%
NMDA, mientras que los receptores de los grupos II y III redu- en las capas corticales dañadas.
cen la actividad del enzima adenil ciclasa y ejercen acción neu- En la formación hipocámpica, las neuronas piramidales del
roprotectora [5,7]. subículo y de CA1 son propensas a la degeneración neurofibri-
La retirada de glutamato de la sinapsis corre a cargo de cinco lar; las de CA3 y las de la circunvolución dentada son más resis-
transportadores de alta afinidad dependientes de sodio (EAAT1 tentes, por lo que características celulares ajenas al tamaño o a
a EAAT5), unos presentes en neuronas (EAAT3 y EAAT4), y la morfología parecen determinar la susceptibilidad al proceso
otros, en astrocitos (EAAT1 y EAAT2) [6]. La pérdida de EAAT1 degenerativo. La corteza entorrinal se afecta al inicio de la EA;
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3. GLUTAMATO Y ALZHEIMER
en ella, las células estrelladas de las capas II y IV son las más comprobado menor expresión del ácido ribonucleico mensajero
vulnerables. La progresión de las lesiones desde esta región al (ARNm) codificador de NMDAR1 en la corteza entorrinal en la
neocórtex guarda relación con el empeoramiento de los sínto- EA, aunque no en la corteza perirrinal, CA1, o subículo, a pesar
mas clínicos [8]. de encontrarse una importante variabilidad en los niveles de
La distribución de husos neurofibrilares y de placas seniles ARNm tanto en el grupo con EA como en el de control [15].
en la formación hipocámpica se relaciona a través de proyeccio- Se ha hallado igualmente una menor afinidad por receptores
nes específicas. La capa II de la corteza entorrinal, origen de la glutamatérgicos AMPA en la región CA1, si bien ésta se ha juz-
vía perforante, exhibe abundancia de husos neurofibrilares, gado aumentada en el hipocampo y la circunvolución dentada,
mientras que las capas moleculares de la circunvolución dentada resultado atribuido al incremento de receptores en las neuronas
y del hipocampo, final de esa vía, muestran numerosas placas restantes o en la glía de esas regiones. Se ha comprobado menor
seniles. Las proyecciones de la formación hipocámpica a la cor- tinción de subunidades GluR1 y GluR2/3 de receptores AMPA
teza entorrinal, núcleo amigdalino y áreas límbicas y neocortica- en la formación hipocámpica de cerebros con EA mediante téc-
les parten del subículo y de CA1, que son zonas regularmente nicas de inmunohistoquímica, en correspondencia con la pérdi-
afectadas por patología neurofibrilar. Todas estas proyecciones da neuronal y la presencia de husos neurofibrilares en esa re-
son glutamatérgicas. Así, la formación hipocámpica en la EA gión [16].
queda aislada de las estructuras que la inervan y que inerva [9]. No se han encontrado cambios significativos en la afinidad
En la EA, las variaciones laminares y regionales en la distri- por el KA en el neocórtex ni en la formación hipocámpica en la
bución de husos neurofibrilares y de placas seniles en el neocór- EA [5,14,17].
tex sugieren que los primeros asientan en neuronas de asociación En casos de EA, la unión de (3H)glutamato a receptores glu-
cortical, y que las segundas se concentran en las zonas de desti- tamatérgicos metabotrópicos se encontró reducida en el subícu-
no de esas proyecciones. La presencia de husos neurofibrilares lo y en CA1 [15]. A pesar de que las alteraciones de estos recep-
en las capas III y V indica que se lesionan neuronas que ligan tores no se han detallado suficientemente en EA, existe eviden-
áreas corticales primarias con secundarias, y viceversa, además cia de que pueden influir en la patogenia de la enfermedad. La
de áreas con el mismo nivel funcional. Este hecho es patente con activación de mGluR1 y de mGlu5 acelera el procesamiento de
respecto al lóbulo occipital y sus proyecciones corticales. APP en proteínas no amiloidogénicas. La excitotoxicidad y la
La distribución regional de placas seniles no es tan específi- apoptosis inducidas por la proteína amiloide β pueden ser inhi-
ca. Aunque pueden señalar la degeneración de vías afectadas bidas por sustancias agonistas de los grupos II y III [5,7].
por patología neurofibrilar, contienen también neuronas de cir- Se han encontrado alteraciones en la hidrólisis de fosfatidi-
cuitos locales y aferencias subcorticales [10]. linositol, en el enzima proteincinasa C, y en el eje receptor me-
tabotrópico de la proteína G-adenilato ciclasa, en fibroblastos y
neuronas en EA. Estas anomalías modifican la respuesta de los
ESTRUCTURAS GLUTAMATÉRGICAS EN LA EA receptores metabotrópicos glutamatérgicos, puesto que interfie-
La concentración cerebral de glutamato en cerebros con EA ha ren probablemente con la regulación celular del metabolismo de
sido generalmente menor que la hallada en controles de edad APP [7].
semejante. La diferencia alcanzó hasta el 60% en las regiones La molécula de D-aspartato es retirada por transportadores
corticales frontal superior, temporal inferior y angular, que de glutamato dependientes de sodio, presentes en neuronas y en
sufren grave afectación en EA; en la corteza occipital, insular, células gliales. Algunos autores han demostrado una reducción
orbitaria y cingular, y en regiones subcorticales como putamen, en la afinidad y transporte glial dependiente de sodio de (3H)D-
globo pálido, tálamo, hipotálamo, núcleos del rafe, núcleo ac- aspartato en corteza frontal, temporal, cingular e hipocámpica
cumbens, núcleo amigdalino y cuerpos mamilares, la diferencia de cerebros con EA, así como en áreas cerebrales menos vulne-
resultó menor [11]. En la capa molecular de la circunvolución rables, como las cortezas occipital y somatomotora [18]. Otras
dentada, la reducción en la concentración de glutamato llegó investigaciones, en cambio, no han encontrado cambios en el
hasta el 80% [12]. transporte neuronal de (3H)L-glutamato en la médula espinal,
La pérdida de neuronas glutamatérgicas en la EA se ha co- corteza motora, sensorial o visual, estriado e hipocampo en ca-
mentado en el apartado anterior. sos de EA. El decremento de afinidad por D-aspartato causa me-
Se admite que en la EA no se dan cambios suficientes en los nor unión de glutamato a los transportadores de los astrocitos
receptores de glutamato como para alterar esa neurotransmisión (EAAT1 y EAAT2) en la EA, si bien quedan por investigar de
[7]. A pesar de ello, se revisarán algunos trabajos que se han ocu- forma precisa posibles cambios en la actividad de los transpor-
pado de esta cuestión. tadores de glutamato neuronales en esta enfermedad [5].
Estudios autorradiográficos de receptores glutamatérgicos,
en los que se han utilizado ligandos marcados con isótopos ra-
diactivos, han ofrecido resultados dispares en la EA. Geddes et RECEPTORES GLUTAMATÉRGICOS
al no encontraron reducción en la densidad de NMDAR en el Y DAÑO EXCITOTÓXICO
hipocampo de pacientes con EA [13], mientras que otros inves- Olney acuñó el término ‘excitotoxicidad’ para expresar la capa-
tigadores hallaron una disminución importante [14]. A pesar de cidad de los aminoácidos excitadores, entre ellos glutamato, de
estas discrepancias, estudios recientes han coincidido en la pér- provocar lesión o muerte neuronal mediante sobreexcitación en
dida de aproximadamente el 40% de la afinidad por NMDAR el curso de la isquemia cerebral o de algunas enfermedades neu-
en la región CA1, lo que equivaldría en magnitud a la despobla- rodegenerativas [5].
ción neuronal; sin embargo, no se ha encontrado baja la densi- La exposición aguda del tejido nervioso a isquemia o trau-
dad de receptores en la capa molecular de la circunvolución den- matismo promueve el fallo de la sodio-potasio adenosín trifos-
tada ni en CA1 [5]. Además, mediante hibridación in situ, se ha fatasa (Na+-K+-ATPasa) de la membrana plasmática, la inver-
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4. J. GAZULLA, ET AL
sión del funcionamiento de los transportadores de glutamato, y Formas de excitotoxicidad más lentas o débiles que las refe-
el final de la conversión glutamato-glutamina en los astrocitos. ridas, denominadas indirectas, podrían fundamentar la patogé-
Estos fenómenos provocan la efusión de glutamato al medio nesis de enfermedades neurodegenerativas como las de Hun-
extracelular; la activación de receptores ionotrópicos con entra- tington y Parkinson [19,22]. En la EA, la afectación energética
da de sodio, potasio y calcio; la despolarización prolongada de neuronal [19,22,23], exacerbada por la edad [5], la falta de inhi-
la neurona lesionada y las próximas; la liberación del glutamato bición por pérdida de interneuronas gabérgicas [1,21], la hiper-
vesicular; la estimulación de canales de calcio voltajedepen- homocisteinemia [24], y otros factores adicionales, podrían ori-
dientes y NMDAR; el mayor ingreso de calcio en la neurona; y ginar la toxicidad causante de muerte neuronal.
la movilización de sus depósitos celulares. Se acumula glutama- En EA esporádica, se han demostrado alteraciones en el cata-
to fuera de la célula y calcio dentro de ella, con lo que se inicia bolismo de la glucosa, la oxidación de piruvato, en la formación
un proceso tóxico que puede propagarse y perpetuarse [5,19]. de adenosín trifosfato (ATP), acetil-coenzima A y acetilcolina,
La presencia de calcio en la célula resulta necesaria para una que podrían finalmente interferir con el procesamiento normal de
serie de funciones, aunque cantidades excesivas activan enzi- APP [25]. Las medidas de la actividad de los enzimas de la cade-
mas como las fosfolipasas, proteincinasa C, proteasas, protein- na respiratoria en EA, sin embargo, no han resultado uniformes,
fosfatasas, endonucleasas y la sintetasa de óxido nítrico (NO- estando alteradas en unos casos [23], y normales en otros [26].
sintetasa). Los mecanismos causantes de muerte neuronal permanecen,
La activación de la fosfolipasa A2 genera ácido araquidóni- pues, inciertos, ya que se han descrito hallazgos microscópicos
co y factor activador de las plaquetas; el primero favorece las sugestivos tanto de apoptosis, como de necrosis, en esta enfer-
corrientes a través de los NMDAR e inhibe la recaptación de medad. La excitotoxicidad indirecta probablemente ocupa un
glutamato, y el segundo aumenta la liberación de glutamato; lugar destacado entre ellos, aunque puede resultar difícil distin-
todo esto hace que aumente el nivel de calcio en la célula. Asi- guir entre muerte neuronal causada por apoptosis o por necro-
mismo, se producen radicales libres de oxígeno en el metabolis- sis, sobre la base de criterios histológicos únicamente [5].
mo del ácido araquidónico, los cuales promueven de nuevo ese
enzima y ponen en marcha un proceso de retroalimentación po-
sitiva. RELACIÓN ENTRE ESTRUCTURAS
El enzima NO-sintetasa se estimula en las condiciones refe- GLUTAMATÉRGICAS Y HALLAZGOS
ridas. El NO reacciona con otras moléculas (aniones superóxi- PATOLÓGICOS EN LA EA
do, entre otras) y da lugar a compuestos de oxígeno letales para Tal y como se ha expuesto anteriormente, la pérdida de densi-
la célula, como los peroxinitritos. Se ha documentado la presen- dad de NMDAR y receptores AMPA en la formación hipocám-
cia de 8-hidroxi-2’-desoxiguanosina en el ácido desoxirribonu- pica se ha atribuido a despoblación neuronal y se apunta que
cleico (ADN) nuclear y mitocondrial de la corteza cerebral, este déficit dependería únicamente de la intensidad de la carga
dato que refrenda el daño oxidativo en la EA [20]. patológica. No obstante, la existencia de algunos factores mu-
Contrariamente, NO puede ceder electrones a moléculas de dables, como la expresión de receptores glutamatérgicos en
ascorbato o cisteína y, en ese estado (ión nitrosonio), disminuir neuronas y astrocitos, y los cambios en la densidad sináptica o
la actividad de los NMDAR actuando en su lugar redox, y ejer- en la ramificación dendrítica en EA, podrían objetar en parte tal
cer un efecto protector. En la EA, no se ha demostrado reduc- interpretación [5].
ción del contenido de glutatión, ni de la actividad del enzima El metabolismo energético se considera afectado en la EA,
glutatión transferasa en la corteza cerebral, que justifique la pér- aunque no se ha determinado si ello es causa o consecuencia de
dida de neuronas [21]. las alteraciones histológicas. Al mismo tiempo, el deterioro
Además, el calcio excita endonucleasas capaces de fragmen- metabólico debido a la edad complementaría ese déficit, facili-
tar el ADN, condensar la cromatina y dar lugar a rotura nuclear, tando la activación de los receptores de glutamato, la entrada de
proceso conocido como apoptosis. Los radicales libres de oxí- calcio en la célula, el arranque de mecanismos de excitotoxici-
geno pueden contribuir a la fragmentación del ADN [19,22,23]. dad indirecta, y la muerte neuronal. Así, un trastorno ligero y
Estos procesos pueden concluir fácilmente en la digestión prolongado del metabolismo energético neuronal favorecería la
de la neurona, a través de catabolismo proteico, peroxidación de neurotoxicidad por glutamato. La importancia de la activación
lípidos, formación de radicales libres de oxígeno y ataque a los glutamatérgica en la EA se ha demostrado en la práctica clínica,
ácidos nucleicos. ya que el fármaco memantina, antagonista no competitivo de
Se han identificado dos componentes en la toxicidad induci- los NMDAR, se ha mostrado capaz de reducir el deterioro clíni-
da por glutamato. El efecto más precoz, reversible, es el edema co de pacientes con EA moderada o grave [27].
celular, resultante de la acumulación de sodio, cloro y agua, y el La proteína amiloide β, asociada a las placas seniles, ejerce
segundo, más tardío, la degeneración y muerte neuronal causa- efectos desiguales sobre células neuronales in vitro. Añadida en
das por sobrecarga de calcio intracelular, secundaria a la activa- disolución a cultivos de neuronas jóvenes, induce ramificación
ción de receptores ionotrópicos, principalmente NMDAR. neurítica sin toxicidad neuronal; por el contrario, la proteína en
La estimulación excesiva de los receptores AMPA y KA pue- forma agregada puede ocasionar muerte celular en cultivos de
de también producir muerte neuronal, aunque no tan rápidamen- neuronas maduras. La adición de glutamato a cultivos de neuro-
te como la de los NMDAR. Existe evidencia de que la excitoto- nas maduras preincubadas con proteína amiloide β provocó una
xicidad puede causar necrosis neuronal además de apoptosis. In despoblación celular casi completa, mientras que los cultivos
vitro, el componente excitotóxico diferido puede prevenirse con control, sin esa proteína, experimentaron una pérdida celular
antagonistas de los NMDAR, aunque existe controversia sobre mucho menor. Idénticos resultados se obtuvieron al agregar los
la eficacia de esos agentes ante agresiones in vivo como isque- agentes NMDA y KA, en lugar de glutamato [28]. Este aumen-
mia cerebral, hipoglucemia, traumatismo o epilepsia [5,19]. to de toxicidad podría deberse a interferencia con el metabolis-
430 REV NEUROL 2006; 42 (7): 427-432

5. GLUTAMATO Y ALZHEIMER
mo energético, el aporte de glucosa o la eliminación de radica- CONCLUSIONES
les libres en la célula [5]. En la EA, el contenido de glutamato se halla reducido en las
La exposición a la proteína amiloide β puede reducir la áreas asociativas del neocórtex y en la formación hipocámpica;
resistencia de las neuronas ante la excitotoxicidad indirecta, y también, en menor medida, en otras regiones corticales y es-
contribuir al proceso de ramificación neurítica y pérdida neuro- tructuras subcorticales.
nal, característico de EA. La presencia de homocisteína puede La pérdida neuronal y la patología neurofibrilar afectan prin-
incrementar la toxicidad causada por amiloide [24]. cipalmente a las grandes células piramidales del neocórtex y de
Aun así, la distribución de lesiones en EA es difícil de expli- la formación hipocámpica en la EA, que reciben y emiten im-
car exclusivamente con base en la localización de la proteína pulsos glutamatérgicos.
amiloide β, por lo que el daño excitotóxico en EA probable- La pérdida de receptores glutamatérgicos ionotrópicos en
mente resulte secundario a factores distintos, o adjuntos, a la de- regiones concretas responde únicamente a la despoblación neu-
posición de esa proteína. ronal y no resulta causal en la EA; la importancia de los recep-
Las neuronas piramidales glutamatérgicas de la formación tores metabotrópicos en la génesis de esta enfermedad no se
hipocámpica desarrollan husos neurofibrilares en EA, cuya pre- conoce suficientemente y está por determinar con exactitud.
sencia guarda relación con la intensidad del deterioro cognosci- La alteración glutamatérgica más importante hallada en la EA
tivo [29]. El número de husos neurofibrilares aumenta desde las es la reducción del transporte de glutamato en regiones vulne-
áreas sensoriales primarias a las áreas asociativas de segundo y rables del neocórtex, ya sea por toxicidad de la proteína amiloide
tercer orden. Estas vías córticocorticales utilizan glutamato, por β sobre el transportador EAAT2, o por menor expresión de estas
lo que la presencia de proteína amiloide β las volvería más sus- moléculas como consecuencia de la desaferenciación neuronal,
ceptibles a mecanismos excitotóxicos, y se favorecería la dege- además de potenciales alteraciones en otros transportadores.
neración neuronal. La hipótesis de que la mengua en el metabolismo energético
En presencia de glutamato, las neuronas cultivadas pueden asociada a la edad propicia la toxicidad por glutamato y contri-
formar filamentos helicoidales apareados y fosforilar la proteí- buye a la neurodegeneración en la senectud resulta convincente.
na tau, aunque otros estudios hayan hallado defosforilación de No está aclarado si la insuficiencia metabólica observada en la
esta proteína en las mismas condiciones [5]: el exceso de gluta- EA es causa o resultado de las alteraciones histológicas de la en-
mato es capaz de originar alteraciones citoesqueléticas que ase- fermedad. Tanto el transtorno metabólico como la agresión exci-
mejan ciertos aspectos de la patología neurofibrilar de EA. totóxica son capaces de ocasionar lesiones citoesqueléticas pare-
Aparte de lo expuesto, se ha demostrado un decremento en cidas a la patología neurofibrilar de EA en condiciones experi-
la actividad de los transportadores astrocitarios de glutamato en la mentales. Factores adicionales de tipo genético son fundamenta-
EA, que podría estar relacionado con la deposición de proteína les, por otra parte, en los casos familiares de esta enfermedad.
amiloide β. Al estar la molécula de APP fisiológicamente impli- No se dispone, por tanto, de evidencia irrefutable de que los
cada en la protección frente a la excitotoxicidad, entre otras fun- sistemas glutamatérgicos posean un papel causal en la patogé-
ciones, su procesamiento anormal podría corresponderse con el nesis de la EA, aunque parece claro que la disfunción de éstos
funcionamiento defectuoso de esos transportadores, que aumen- contribuye de forma importante al desarrollo de la enfermedad.
taría la exposición al neurotransmisor [30]. La merma en el trans- Desde un punto de vista clínico, la eficacia del fármaco meman-
porte de glutamato podría desempeñar, por tanto, un papel des- tina apoyaría la importancia de la disfunción glutamatérgica en
tacado en la patogénesis de la EA. el curso de la EA.
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GLUTAMATO Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER GLUTAMATO E DOENÇA DE ALZHEIMER
Resumen. Objetivo. Se analiza la importancia del neurotransmisor Resumo. Objectivo. É analisada a importância do neurotransmis-
glutamato en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA). sor glutamato na patogenia da doença de Alzheimer (DA). Desen-
Desarrollo. Se revisan aspectos de la fisiología de la neurotransmi- volvimento. São revistos os aspectos da fisiologia da neurotrans-
sión glutamatérgica, entre los que figuran tipos de células que la missão glutamatérgica, entre os quais figuram tipos de células que
utilizan, los receptores existentes y sus características, y los trans- a utilizam, os receptores existentes e as suas características, e os
portadores de glutamato, cuya misión es retirar el neurotransmisor transportadores de glutamato, cuja missão é retirar o neurotrans-
de la hendidura sináptica. Se examinan después elementos de la missor da fenda sináptica. Estudam-se posteriormente elementos
neuropatología de EA, y posteriormente, las alteraciones en el con- da neuropatologia da DA, bem como, as alterações no conteúdo
tenido cerebral de glutamato, de sus receptores y transportadores. cerebral do glutamato, dos seus receptores e transportadores. São
Se analizan igualmente mecanismos de lesión nerviosa derivados analisados igualmente os mecanismos de lesão nervosa derivados
de la exposición prolongada al glutamato, conocidos como ‘excito- da exposição prolongada ao glutamato, conhecidos como ‘excito-
toxicidad lenta o indirecta’, que son característicos de ciertas en- toxicidade lenta ou indirecta’, que são característicos de certas
fermedades neurodegenerativas, y se estudian las causas que los doenças neurodegenerativas, e estudam-se as causas que os propi-
propician en EA. Se intenta relacionar, finalmente, algunas de las ciam na DA. Tentam relacionar-se, finalmente, algumas das altera-
alteraciones neuropatológicas de la enfermedad con la disfunción ções neuropatológicas da doença com a disfunção glutamatérgica
glutamatérgica descrita. Conclusión. La disfunción glutamatérgica descrita. Conclusão. A disfunção glutamatérgica desempenha um
desempeña un papel trascendental en la patogénesis de EA, aun- papel transcendental na patogénese da DA, embora provavelmente
que probablemente resulte secundaria a otros cambios de tipo neu- resulte secundariamente noutras alterações do tipo neuroquímico,
roquímico, genético o metabólico, necesarios para su desarrollo. genético ou metabólico, necessários para o seu desenvolvimento.
[REV NEUROL 2006; 42: 427-32] [REV NEUROL 2006; 42: 427-32]
Palabras clave. Enfermedad de Alzheimer. Excitotoxicidad. Gluta- Palavras chave. Doença de Alzheimer. Excitotoxicidade. Glutama-
mato. Proteína β-amiloide. Receptores de glutamato. Transporta- to. Proteína β-amilóide. Receptores de glutamato. Transportadores
dores de glutamato. de glutamato.
432 REV NEUROL 2006; 42 (7): 427-432