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Tx Epilepsia

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Salud y medicinaEducación
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Tratamiento farmacológico de la Epilepsia. Dr. Horacio Sentíes Madrid.
Epilépticos famosos. • Julio César (100-44 A.C.) • Juana de Arco (1412-1431) • Pedro el Grande (1672-1725) • Napoleón Bonaparte (1769-1821) • Harriet Tubman (1820-1913) • Lewis Carroll (1832-1888) • Alfred Nobel (1833-1896) • Van Gogh (1853-1890)
Autorretrato: Vicent van Gogh. Musée d’Orsay. Suicidio en julio 1890.
Generalidades. • Afecta a 2.5 millones en EUA. • >40 formas identificadas. • Alt. alerta. – Lesión, interferencia con educación y empleo. • Tx. sintomático, no etiológico. – No efecto antiepileptogénico. • Tx. largo plazo. – E. colat. – Falta de cumplimiento.
Historia. • Charcot 1851 – Localización cerebral: paciente epiléptico. • Bravais 1827 – Epilepsia marco anatomo-clínico. Jean-Martin Charcot (1825-1893)
Generalidades. • Clasificación. – Parciales. – Generalizadas. • 3 mecanismos de acción del Tx. – Limitar descarga repetitiva de neuronas. • Inactivación canales Na+ voltaje dependientes. • GABAérgico. – Presináptico. – Postsináptico. • Inactivación canales T Ca++. – Crisis de ausencia (poco frec).
Generalidades. • Crisis. – Alt. transitoria de conducta por descarga neuronal desordenada, sincrónica y rítmica. • Epilepsia. – Trast. funcional cerebral caracterizado por crisis periódicas e impredecibles. – Epilambanein verbo irregular griego: “Siendo presa de fuerzas desde el exterior ”. • Crisis no epiléptica. – Provocada: electrochoque, sustancias. • Crisis epiléptica. – No provocada. • Origen: corteza.
Generalidades. • Clasificación*. – Parciales: inicio focal. • Simple: conserva alerta. • Compleja: PEA. – L. temporal: 80%. – Generalizadas: ambos hemisferios. • Ausencia. • Tónico-clónica. • Mioclónica • Manifestación clínica de acuerdo al sitio epileptógeno. • Otra clasificación por Sx**. – De acuerdo a etiología, edad, inicio, otros factores. – >40 Sx. • El tipo de crisis es una determinante para el Tx. *ILAE 1981. **ILAE 1989.
Clasificación internacional de las crisis. • Generalizadas. – Ausencias • Típicas • Atípicas – Mioclónicas – Clónicas – Tónicas – Tónico-clónicas – Atónicas International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;2:489-501. Engel J Jr. Classifications ILAE Reappraisal. Epilepsia 1988;39:1014-7.
Clasificación internacional de las crisis. • Parciales. – Simples • Con signos motores • Con signos somato-sensitivos o sensoriales • Con signos vegetativos • Con signos psiquiátricos – Complejas • Inicio parcial simple seguido de problemas de la conciencia y/o automatismos. International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;2:489-501. Engel J Jr. Classifications ILAE Reappraisal. Epilepsia 1988;39:1014-7.
Clasificación internacional de las crisis. • Parciales secundariamente generalizadas. – Con problemas de la conciencia desde el inicio de la crisis +/- automatismos. International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;2:489-501. Engel J Jr. Classifications ILAE Reappraisal. Epilepsia 1988;39:1014-7.
Clasificación clínica y electroencefalográfica de la International League Against Epilepsy (ILAE),1981. • I. Parcial (focal, local). – Simple (sin alt. conciencia). • Motores. • Sensitivos. • Autonómicos. • Psiquiátricos. – Compleja (L. temporal, psicomotora) (alt. conciencia). • Inicio parcial simple, después alt. conciencia. • Con automatismos. • Alt. conciencia desde el inicio. • Alt. conciencia aislada. • Sin automatismos. – Parcial sec. generalizada (tónica, clónica, T-C). • Simple sec. generalizada. • Compleja sec. generalizada. • Simple, después compleja, después sec. generalizada. Epilepsia 1981;22:489-501
VideoEEG: CPC movimientos clónicos palpebrales.
VideoEEG: status epilepticus parcial simple.
VideoEEG: crisis gelástica.
VideoEEG: crisis gelástica.
VideoEEG: CPS, aura (náusea, sensación abd. ascendente), sialorrea, chupeteo, « mueca », automatismos MsTs, afasia motora.
VideoEEG: CPC, « mueca ».
VideoEEG: crisis parcial, parpadeo, chupeteo, automatismos MTD.
VideoEEG: CPC, desviación cefálica y ocular a la izq. + ruptura de contacto.
VideoEEG: CPC, automatismos mano der.
VideoEEG: CPC automatismos mano der, chupeteo y ruptura de contacto.
VideoEEG: crisis nocturnas: epilepsia frontal autosómica dominate.
VideoEEG: CPC sec. generalizada.
VideoEEG: CPS rolándica.
VideoEEG: crisis rolándica sec. generalizada.
VideoEEG: CPS posición distónica mano der.
VideoEEG: CPC sec. generalizada (clónica).
VideoEEG: crisis parcial sec. generalizada.
Clasificación clínica y electroencefalográfica de la International League Against Epilepsy (ILAE),1981. • II. Generalizadas (convulsivas y no- convulsivas). – Ausencia. – Mioclónica. – Tónica. – Atónica. – Clónica. – Tónico-clónica. • III. No clasificada (datos incompletos). Epilepsia 1981;22:489-501
Modificación de la Clasificación de Epilepsia y Sx. epilépticos clínica de la ILAE, 1989, con edad de inicio. • 2.1 Generalizada idiopática. – Neonatal familiar benigna (N). – Convulsiones neonatales benignas (N). – Mioclónica benigna infantil (C). – Infantil de ausencia (C). – Juvenil de ausencia (C, A). – Juvenil mioclónica (C, A). – Tónico-clónica al despertar (C, A). – Tónico-clónica aleatorizada (C, A). • 2.2 Generalizada sintomática. – Sx. de West (espasmos infantiles) (I). – Sx. De Lennox-Gastaut (C). • 2.3 Generalizada idiopática o sintomática. – Mioclónica benigna infantil (I). – Mioclónica severa infantil (I). – Mioclono-astática (I). – Mioclónica progresiva (C, A). Epilepsia 1989;30:389-399 N: Neonatal <2m. I: infancy 2-12m. C: childhood 1-12a. A: juvenile, adult >12a.
Modificación de la Clasificación de Epilepsia y Sx. epilépticos clínica de la ILAE, 1989, con edad de inicio. • 3. Ambas focales y generalizadas. – Neonatales (N). • 4. Situacionales. – Febriles (I, C). – Relacionadas al alcohol (A). – Relacionadas a drogas (A). – Eclampsia (A). – Refleja (precipitantes específicos) (C, A). Epilepsia 1989;30:389-399 N: Neonatal <2m. I: infancy 2-12m. C: childhood 1-12a. A: juvenile, adult >12a.
Clasificación de los Sx. epilépticos. • Focales. – Idiopáticas ligadas a la edad. • Benigna de la infancia con paroxismos rolándicos • Benigna de la infancia con paroxismos occipitales • Primaria de la lectura – Sintomáticas • Síndrome de Kojewnikow (parcial continua) • Lobares (T, F, P, O) – Criptogénicas ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.
Clasificación de los Sx. epilépticos. • Generalizados. – Idiopáticos ligados a la edad. • Convulsiones neonatales familiares benignas • Convulsiones neonatales benignas • Mioclónica benigna de la infancia • Ausencias de la infancia • Ausencias de la adolescencia • Mioclónica juvenil • Con crisis Gran Mal del despertar • Otras (modalidades específicas de disparo) ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.
Clasificación de los Sx. epilépticos. • Generalizadas. – Criptogénicas o sintomáticas. • Síndrome de West • Síndrome de Lennox-Gastaut • Síndrome de Doose (mioclono-astáticas) • Ausencias mioclónicas – Sintomáticas. • Sin etiología específica – Encefalopatía mioclónica precoz – Encefalopatía infantil precoz con brote-supresión (Síndrome de Ohtahara) • Etiología específica – Mioclónicas progresivas – Diversa ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.
Clasificación de los Sx. epilépticos. • No determinada si focal o generalizada • Síndromes especiales – Crisis situacionales – Crisis aislada, estado de mal aislado ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.
Sx. West.
Atónica.
Generalidades. • Epidemiología y etiología. – Parciales: 60-70%. • Lesión cortical: neoplasia, malformación, TCE, EVC. – Evidentes en IRM. • 50% CP y CP sec. generalizadas. – Generalizadas: 30-40%. • Genética. – Epilepsia mioclónica juvenil de Janz. » La más frec: 10%. » Ausencia, mioclónica, tónico-clónica. » Inicio en adolescencia. » Herencia no mendeliana*. » Varios genes involucrados. *Pese a ello existen casos con familiares afectados.
Mecanismo epilepsia: parciales
Mecanismo epilepsia: parciales. • John Hughlings Jackson. – Concepto moderno de epilepsia – Parciales: “Descargas de la sustancia gris, ocasionales, súbitas, excesivas, rápidas y locales”. • Sec. generalizadas: Tejido cerebral nl invadido por la actividad ictal iniciada en un foco anormal. • EEG 1930s. • Alt. función sináptica.
John Hughligns Jackson (1835-1911).
Hans Berger.
Primer EEG de Berger.
Primer registro de EEG por Berger.
Sistema utilizado por Berger: EEG- Ableitenadeln.
Primera publicación sobre el EEG de Berger: 22-abril 1929.
Trast. excitabilidad neuronal. Glutamato. Aspartato GABA Excitación Inhibición Despolarización membranal aumenta la función excitatoria del receptor y disminuye la función del receptor de GABA. Esto aumenta aún más el nivel de excitación. Mecanismo voltaje dependiente.
Mecanismo epilepsia: parciales. • Elevación glutamato. – Agonistas NMDA, AMPA-kainato: crisis. – Antag: AE. • En modelos usando electrochoque o pentilenetetrazol. • Disminución GABA. – Antag. GABAA: crisis. – Agonistas GABA: AE.
Mecanismo epilepsia: parciales. • EEG: estudia poblaciones neuronales. • Potenciales de campo. • Potenciales neuronales individuales. • Potenciales de sinapsis y canales iónicos individuales.
Mecanismo epilepsia: parciales. • EEG 1960s. – Puntas interictales “interictal spike”. • Paciente asintomático. • Cambio en despolarización. – Gran despolarización membranal + potencial acción. – Sec. a corriente excitatoria sináptica incrementada por corrientes membranales voltaje-dependientes. – Generación v/s inhibición crisis. • Ayuda a localización del foco epileptógeno.
Grafoelementos elementales. 1 seg. 100mV
Mecanismo epilepsia: parciales. • Modelos in vitro. – 1980s: preparaciones de cortes cerebrales con sinapsis preservadas. – Hipocampales. • Alternando constituyentes iónicos: Ca++, Mg++ (cero), K+ (elevado). – Reducción de inhibición sináptica del 20%: actividad epileptiforme. – Volumen del espacio extracel. – Canales iónicos: Na+, Ca++, K+.
Mecanismo epilepsia: parciales. • Modelo kindling. – Estimulación eléctrica de baja intensidad, periódica, breve. • Amígdala y otras estructuras límbicas. • Crisis eléctrica, asintomática. – Ausencia de pérdida neuronal. – Estimulación repetida. • 10-20: intensificación progresiva de crisis hasta CCTCG. – Aumento en sensibilidad a la estimulación eléctrica de por vida. • 100-200: crisis espontáneas (epilepsia). – Ratón deleción gen para el receptor de tirosin- cinasa (TrkB). • Prevención del fenómeno kindling. • Blanco para Tx. (inhibidores moleculares).
Mecanismo epilepsia: parciales. • Status epilepticus. – Circuito patológico: sinapsis excitatorias recurrentes. – Ác. kaínico o pilocarpina: convulsivantes químicos. – Estimulación eléctrica sostenida. – Desarrollo de crisis espontáneas semanas después. • Papel de crisis febriles infantiles complicadas. – Pérdida neuronal en hipocampo. • Esclerosis hipocampal. – Hx. de crisis febriles*. *VanLandingham, 1994.
Mecanismos epilepsia EEG superficie Interictal Silente Ictal Depresión postictal Registro ext. Registro int. Tónica Clónica punta onda lenta Despolarización paroxística
Hx. AE. • Hasta el momento actual se han desarrollado >30 AE. • 2500a intentando desarrollar el AE ideal.
Elección AE. • Tipo de crisis. – Parciales o generalizadas. • Sx. • Edad. • Medicamentos concomitantes. • Características individuales. • Eficacia. – Libre de crisis. – Buena respuesta: disminución en un 50% en la frecuencia de crisis o de cada tipo de crisis. • Efectividad. – Óptima relación entre eficacia y tolerabilidad / seguridad. • Tolerabilidad: mínimos E. colat. (reacciones alérgicas, alt. hematológicas, hepáticas, neuropsiquiátricas) y teratogenicidad. • Adecuado perfil farmacocinético. – Buena disponibilidad. – Adecuada absorción. – Sin unión a p. p. – Sin metab. hepático. • Induzca su propio metab (autoinducción). • Disminuye interacciones. – Fácil admón: 1-2v/d, LP. – Antiepileptogénico.
Hipócrates. • Epilepsia: La “enfermedad sagrada” • Teoría de los humores. – Epilepsia causada por la “Flema densa”: • Obstruía el paso del aire en los ventrículos. • Sialorrea: producto de la combinación del aire ventricular + “flema densa”. – AE: sustancias para eliminar “la flema densa”. • Purgantes: vinagre, Veretrum album. • Catárticos: Convolvulus scamonnia.
Hipócrates 400 AC.
Roma. • Soranus. – Discípulo de la medicina griega. – AE: adelgazadores de la “flema densa”. • Orégano, Hyssopus officinalis, Thymus serypyllum. • Ejercicio diario, regulación del sueño, evitar OH.
Antiepiléticos. • Anticomicial: antiguo nombre dado a los AE. • Crisis epilépticas: signo de “mal agüero” en la antigua Roma. – Crisis durante elecciones o comicios: anulación. – Máxime si se trataba de Julio César.
Tumba de Julio César: Foro romano. Julio César (100-44 A.C.)
Lugar de discursos previos a los comicios: Foro romano.
Explanada donde se llevaban a cabo los Comicios: Foro romano.
Edad Media. • Creencia en la posesión demoníaca. • Peregrinación a Roma: Sta. Bibia. – Patrona de los epilépticos.
Puente Carolus IV, Praga.
Peregrinación St. Vito (Gilles).
Desarrollo de los AE. • 1857. – Sir Charles Locock (1799-1875). • Obstetra de la reina Victoria. • Creencia que epilepsia era secundaria a libido excesiva o a la masturbación (onanismo). • Leyó un reporte de un médico alemán de la impotencia transitoria producida en si mismo por Br. potasio (10g x3). • Trató a 14/15 mujeres con epilepsia catamenial con Br. potasio.
Sir Samuel Wilkes (1824-1911). Hospital St. Guy. E. colat. (ataxia, afasia, halitosis, pérdida ponderal, demencia) a dosis >20g x3. Misma descripción por Frederik Peterson en América. Ambos describieron el exantema “acné” por bromuros a dosis >30g x3.
Hôpital Pitié-Salpêtrière: detección primeros casos de intoxicación por bromuros.
Abreviaturas internacionales AE 1a generación. AE Antiepiléptico PB MPB Fenobarbital Mefobarbital PHT MPH ETH Difenilhidantoína Mefetoína Etotoína PRM Primidona CBZ Carbamacepina VPA Ácido valproico BZD DZP LZP CLB CZP CLP NTZ Benzodiacepinas Diacepam Loracepam Clobazam Clonacepan Cloracepato Nitracepam ESM MSM PSM Etosuximida Metsuximida Fensuximida ACZ Acetazolamida
Abreviaturas internacionales AE 2a generación. AE Antiepiléptico FBM Felbamato GBP Gabapentina LTG Lamotrigina TPM Topiramato TGB Tiagabina OXC Oxcarbacepina LEV Levetiracetam ZNS Zonisamida VGB Vigabatrina PGB Pregabalina
Abreviaturas internacionales AE: otros. AE Antiepiléptico ACTH Hormona adrenocorticotrópica No establecida Barbexaclona No establecida Beclamida PAC Fenacemida PTR Feneturida PRO Progabida STM Sultiame No establecida Trimetadiona
Abreviaturas internacionales AE futuros. AE Antiepiléptico FLN Flunarizina LSG Losigamone RLT Ralitolina REM Remacemida STP Estiripentol HRK Harkoserida (Lacosamida) RTG Retigabina
Desarrollo de AE. • 1912. –Alfred Hauptmann. • Clínica de Neurología y Psiquatría Friburgo Alemania. • PB (Luminal, Bayer & Co): primer agente orgánico sintético. – Descubrimiento fortuito: observación clínica incidental. » Disminución de la agitación postictal. – CCTCG. – CPC y CPS: en menor grado. – No efecto en ausencias.
Desarrollo AE. • Antes de 1965. – AE relacionados en estructura a PB. • Hidantoínas y succimidas. • PHT: síntesis: H. Blitz, 1908. • Pba. pentilenetetrazol. – Útil para detectar AE v/s crisis mioclónicas
Desarrollo AE. • 1937-1940. – Merritt & Putnam. • Escuela de Medicina de Harvard, Boston Massachusetts. • Pba. de electrochoque en animales. – Útil para identificar AE v/s crisis parciales y CCTCG. • PHT*. – Dr. Dox (asistente del Dr.Glen Bywater) Parke-Davis: envió 19 compuestos a Putman. El 1o en probarse fue PHT. – Modelos animales: 1937-38. » Aumentaba el umbral de 10-15mA a 50mA. – Uso en humanos: 1940 ** *Difenilhidantoína posteriorm. llamada fenitoína. **JAMA 1940;114:480-4.
Houston Merritt (1902-1979): neurólogo.
Tracy J. Putman (1894-1975): neurocirujano.
Circuito de Merritt y Putman para obtener el umbral de crisis. Modificación del método usado por Ernst Spiegel: corriente alterna directa al cráneo y paladar duro del gato.
Desarrollo AE. • 1965-1990. –BZD. –Iminoestilbenos. • CBZ. – Rel. químicam. con clorpromacina. » Serendipia: mejoría de crisis concomitantes en pacientes psicóticos. –Ác. carboxílico de cadena ramificada. • VPA.
Desarrollo de VPA. • B.S. Burton 1882: síntesis. • Serendipia. – Meunier (asistente de Carraz) 1963: usó como vehículo de otros AE (quelinas).
Desarrollo AE. • A partir 1990. – Derivado de dicarbamatos –tranquilizantes- (meprobamato). • FBM*. – Derivado de feniltriazina. • LTG – Análogo cíclico GABA. • GBP. – Monosacárido sulfamato sustituido. • TPM. – Derivado ác. nipecótico. • TGB. – Derivado pirrolidina. • LEV. – Derivado sufonamida. • ZNS. *Sintetizado en 1950’s, laboratorios Wallace. Usado como AE en 1992.
Desarrollo de AE. 1a generación. • 1912 PB. • 1938 PHT. • 1947 MPH. • 1954 PRM. • 1960 ESM. • 1968 DZP. • 1974 CBZ. • 1975 CZP. • 1978 VPA. 2a generación. • 1993 FBM. • 1993 GBP. • 1994 LTG. • 1996 TPM. • 1997 TGB. • 1999 LEV. • 2000 OXC. • 2000 ZNS. • 2003 PGB.
Trast. excitabilidad neuronal. Glutamato. Aspartato GABA Excitación Inhibición Despolarización membranal aumenta la función excitatoria del receptor y disminuye la función del receptor de GABA. Esto aumenta aún más el nivel de excitación. Mecanismo voltaje dependiente.
Restauración del balance por AE. Excitación Inhibición Disminuyen excitación. PHT VPA CBZ FBM LTG TPM OXC ZNS LEV Aumentan inhibición. PB BZD VPA FBM TPM ZNS TGB VGB GBP
Mecanismo epilepsia: parciales. • Inhibición disparo de alta frec. – Disminución habilidad de recuperación de canales Na+ desde la inactivación. • Aumento del periodo refractario.
Inactivación del canal de Na+ por AE.
Inactivación del canal de Na+ por AE. Tradicionales. • PHT. • CBZ. • VPA. Nuevos AE. • FBM. • LTG. • OXC. • TPM. • ZNS. • GBP. [ ] alta: PRM, PB, BZD. Enlentecen el retorno al estado de reposo. Indirectam. disminuyen la liberación otros neurotransmisores (glutamato más que GABA).
Mecanismo epilepsia: parciales. • GABAérgico. – GABA A postsináptico. • Canales Cl-: hiperpolarización. • Barbitúricos, BZD. – Tx. Crisis parciales y CCTCG. – Tx. status epilepticus: inhiben disparos de alta frec. • TGB. – inhibe transportador GABA: GAT-1. – Disminuye recaptura neuronal y glial de GABA. • Gamma-vinil-GABA. – Inhibe irreversiblem. la GABA transaminasa (enz. que degrada GABA). • GBP. – Aumenta 3v liberación GABA.
Mecanismo GABAérgico de AE.
Mecanismo GABAérgico de AE. Tradicionales. • Barbitúricos. • BZD. • VPA. Nuevos AE. • GBP. • FBM. • TPM. • ZNS. Estimulación síntesis o liberación (GBP). Inhibición recaptura (TGB) o degradación (VGB). Agonistas receptores GABA-A: PB, PRM, BZD, FBM, TPM. Hipotético: VPA.
Mecanismo epilepsias generalizadas.
Mecanismo epilepsia: generalizadas. • Disparo recíproco de corteza y tálamo. • Ausencias. – Las más estudiadas. – Tálamo o tallo cerebral: teoría centroencefálica. • Estimulación de baja frec. estructuras talámicas de la línea media: descargas punta-onda. • Electrodos intracerebrales: punta-onda en tálamo y neocorteza. – EEG: punta-onda 3Hz bilat. – Registro intracel: • Punta: potencial acción. • Onda lenta: inhibición prolongada.
Crisis de ausencia: punta-onda 3Hz.
VideoEEG: descarga punta-onda subclínica.
Mecanismo epilepsia: generalizadas. • Ausencias. – Reverberancia. • Excitación sináptica recíproca. • Propiedades de neuronas talámicas. – Corrientes canales T Ca++ voltaje-dependientes de gran amplitud. » Amplificación de oscilaciones talámicas: 3Hz. – ESM, VPA. • Inhibición corrientes T Ca++.
Reducción de corriente de Ca++ voltaje- dependiente por AE.
Reducción de corriente de Ca++ voltaje- dependiente por AE. Tradicionales. • ESM ( tipo T). • VPA (tipo T). Nuevos AE. • FBM. • GBP. • LTG. • TPM. • ZNS. • LEV. • PGB. Diferentes tipos y subtipos de receptores y corrientes de Ca++: L, T, N, P, Q. Tipo T: ETX, PB (dosis supraterapéutica). Tipo L: PHT, GBP (putativo). Bloqueo de recaptura o modulación de proteínas de unión (calmodulina): PHT: ambos.
Acción antiglutamatérgica de AE. Tradicionales. • NMDA: ninguno. • AMPA-kainato: PB. Nuevos AE. • NMDA: FBM. • AMPA-kainato: TPM.
Acción antiglutamatérgica de AE.
Mecanismo epilepsia: genética. • Herencia autosómica dominante o recesiva. • Epilepsia mioclónica juvenil de Janz*. • Ausencias*. • Predisposición a epilepsia post. TCE. • 11 genes implicados en Sx. de epilepsia idiopática. – <1% del total de epilepsias. – Casi todos codifican canales iónicos voltaje- dependientes. • Canales Na+, K+, GABA, Ach. – Fenotipos diferentes. • Desde crisis febriles hasta retraso mental. • Fenotipos iguales con mutaciones genéticas diferentes. *Dos o más genes.
Mecanismo epilepsia: genética. • Mutaciones de canales iónicos voltaje- dependientes: trast. episódicos. – Epilepsia. – Migraña hemipléjica familiar. – Arritmias cardiacas. – Parálisis muscular periódica. – Ataxia cerebelosa episódica.
Mecanismo epilepsia: genética. • Epilepsia generalizada con crisis febriles (GEFS+) – Mutación subunidad b canal Na+ voltaje-dependiente (SCN1B). • Parciales. – Gen mutante Cr. 20q13.2. – Autosómica dominante. – Parcial compleja L. Frontal. – Gen cercano: crisis neonatales familiares benignas. • Generalizadas. – Mutación gen mitocondrial que codifica RNAt. – MERFF, epilepsia mioclónica. – Epilepsia mioclónica juvenil poligénica. • Entre ellos: gen 6p.
Acción en canales iónicos de K+. • Estabilizador membrana. – Hiperpolarizantes. – Locales (hipocampo): CBZ, OXC. – Globales (centrales y periféricos): en desarrollo. • RTG.
Acción antiglicinérgica. • Antag. glicina: HRK.
Mecanismos acción. • CBZ: Molécula y metabolito epoxi: AE. – Canales Na+ (pre y postsinápticos). – Facilitación corrientes K+ hipocampo. – Bloqueo NMDA (?). • OXC: – Prodroga: reducción a 10-OH-CBZ (MHD): responsable de efecto AE. – Mismos mecanismos que CBZ. – Canales Ca++.
Mecanismos acción. • VPA: – Canales Na+. – Canales K+ / Ca++ dependientes (?). – GABAérgico local (sustancia nigra). • Disminuye el umbral de excitación del asa caudado-tálamo-cortical.
Mecanismos acción. • PHT: – Canales Na+. – Canales Ca++ tipo L. – Inhibición unión Ca++/calmodulina. – Inhibición recaptura Ca++ en terminales nerviosas. – GABAérgico postsináptico (GABA-A) (?). – Aumenta actividad Na+-K+ ATPasa. – Disminuye AMPc y GMPc post. a estimulación neuronal repetitiva.
Mecanismos acción. • BZD: – GABAérgico: GABA-A (Cl-) – Fijación sitio alostérico del receptor. – Canales Na+ y Ca++: DZP.
Mecanismos acción. • PB: – GABAérgico postsináptico. • GABA-A: Cl-. – Fijación en sitio alostérico del receptor. – Antiglutamatérgica postsináptico (mecanismo no precisado). – Canales Ca++ tipo T. • A [ ] alta. • PRM: – Metabolizado a PB y Fenilmetilmelanamida • FB notable efecto AE. • FMM efecto AE leve. – Potenciación PRM-PB.
Mecanismos acción. • FBM: – Canales Na+. – GABAérgico sin unión GABA-A (?). – Modulación NMDA: unión glicina del receptor. – Canales Ca++.
Mecanismos acción. • LTG: – Canales Na+*. – Canales Ca++. *Inhibición de la liberación sináptica de glutamato
Mecanismos acción. • VGB: – Inhibición irreversible y específica GABAtransaminasa • Enz. de degradación. – Unión covalente con fosfato de piridoxal (co-enz.) – Disminuye actividad GAD (descarboxilasa ác. glutámico). • Enz. de síntesis a partir de ác. glutámico. • Escapes terapéuticos.
Mecanismos acción. • TGB: – Inhibición específica y reversible de recaptura de GABA. • Bloq. GAT1 (transportador neuronal y glial) por bloq. de sus iones Na+.
Mecanismos acción. • TPM: – Canales Na+. – Canales Ca ++. – Antag. AMPA/kainato (previa a despolarización NDMA). – GABA-A: aumenta duración corriente Cl-. – Potencia hiperpolarización por corriente K+. – Inhibición leve anhidrasa carbónica.
Mecanismos acción. • ESM: – Na+/K+ ATPasa. • [ ] alta. • Alta hidrosolubilidad: integración memb. – Canales Ca++ tipo T en células talámicas de relevo (?) – GABAérgico paradójico (disminuye tasa GABA). – Acción en neurotransmisión dopaminérgica (?).
Mecanismos acción. • GBP: mecanismos putativos. – GABAérgico • Análogo estructural de GABA sin acción agonista sobre receptores. • Aumento síntesis GABA: estimula GAD. – Canales Ca++ tipo L. • Unión a proteína memb. con fuerte analogía a subunidad de canal L (?). • Subunidad a2d canales Ca++. – Atenuación de potenciales Na+ dependientes (no bloqueo clásico). – Atenuación glutamatérgica: múltiples vías (?). • Inhibe aminotransferasa AA cadena ramificada. – Enz. que catalizaba el paso de GABA a glutamato. – Inhibición de la liberación de monoaminas.
Mecanismos acción. • LEV: – Unión memb. específica, pero de significado incierto. – Canales Ca++ tipo N*. – Unión a proteína vesicular SV2A**. – Revierte corrientes por GABA y glicina por moduladores alostéricos negativos. *Inhibición de la liberación de neurotransmisores. **Lynch et al, 2004.
Mecanismos acción. • ZNS: – Canales Na++. – Canales Ca++ tipo T. – Alt. unión de ligandos del receptor GABA-A. – Inhibición anhidrasa carbónica.
Mecanismos acción. • PGB*. – Unión proteína a2d canales Ca++ voltaje dependiente. *3 estudios en epilepsia (1052 pacientes).
I II III IV b a1 extracelular II-III g a2 Sitio de unión PGB: unión a subunidad a2-d de canales de Ca++ voltaje-dependientes. d Gee NS et al. J Biol Chem 1996;271(10):5768-5776; Fink K et al. Neuropharmacology. 2002; 42(2):229-236; Dooley DJ et al. Neurosci Lett. 2000:280:107-110; Dooley DJ et al. J Pharmacol Exp Ther . 2000;295:1086-1093; Maneuf YP et al. Pain. 2001;93:191-196; Bialer M et al. Epilepsy Res. 1999;34:1-41; Welty D et al. Epilepsia. 1997;38(suppl 8):35. Abstract 1.110.
Presináptica Postsináptica Canal de Ca2+ dependiente de voltaje Sitio de Unión de Neurotransmisores Subunidad a2d Transportador de Neurotransmisores  Noradrenalina  Glutamato  Sustancia P Modula la liberación de neurotransmisores: Unión de PGB a a2-d. Gee NS et al. J Biol Chem 1996;271(10):5768-5776; Fink K et al. Neuropharmacology. 2002;42(2):229-236; Dooley DJ et al. Neurosci Lett. 2000:280:107-110; Dooley DJ et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:1086-1093; Maneuf YP et al. Pain. 2001;93:191-196; Bialer M et al. Epilepsy Res. 1999;34:1-41; Welty D et al. Epilepsia. 1997;38(suppl 8):35. Abstract 1.110.
Mecanismo de acción: AE 1a generación. AE Na+ GABA Glut Ca++ K+ Glic. A. C. Otros CBZ Princ. NMDA? Hipocampo PHT Princ. Post-sináptico? L I. Ca++ calmod. I. recaptura VPA Si Hipotético A. GABA transaminasa I. succinil semialdehido DH S. Nigra T Ca++ dependient es ESM Si Paradójico Si T Na+-K* ATPasa Dopami na BZD DZP Princ. Diacepam PB PRM Dosis altas Princ. AMPA kainato I. liberación No bien precisado T dosis altas
Mecanismo de acción: AE 2a generación. AE Na+ GABA Glut Ca++ K+ Glic. A. C. Otros OXC Princ. NMDA? Si Hipocampo FBM Si ? No GABAA NMDA glicina Si LTG Princ. I. liberación Si Canales H VGB I. GABA transaminasa TGB I. recaptura GAT1
Mecanismo de acción: AE 2a generación. AE Na+ GABA Glut Ca++ K+ Glic. A. C. Otros TPM Si Si AMPA kainato Si Si Leve GBP No clásico Liberación Múltiples vías? I. GABA--- glutamato L a2d I. liberación monoaminas Canales H LEV Si N Si SV2A ZNS Si Si T Si PGB I. liberación a2d
Mecanismo de acción: AE futuros. AE Na+ GABA Glut Ca++ K+ Glic. A. C. Otros FLN I. liberación a2d RTG y ICA24273 Si Si REM Si NMDA no competitivo Si STP NMDA no competitivo LSG Si ? Si ? NMDA no competitivo Si HRK Si Glic. RLT Si
Mecanismo de acción: AE futuros. AE Na+ GABA Glut Ca++ K+ Glic. A. C. Otros BTM Si SV2A STM SV2A SFM Si I. liberación Si I. recaptura dopamina y NE. IMAO B RUF Si STL Si TLP AMPA
Mecanismo de acción: AE futuros. AE Na+ GABA Glut Ca++ K+ Glic. A. C. Otros ELB-139 Si NS-1209 AMPA PID Antag. CGX-1007 NMDA ATM Antag. a2
Comparación AE 1a y 2a generación. Característica 1a generación 2a generación Eficacia Similar, conocida Similar, en estudio E. colat. Importantes Moderados Alt. hormonales Significativas Ausentes Teratogenicidad Probada Poca experiencia Farmacocinética Limitaciones Mejor perfil Interacciones Importantes Pocas Niveles séricos Uso frecuente Uso poco frecuente Costo Bajo Elevado Familiaridad, experiencia, cobertura por seguros disponibilidad Mayor Menor
Hidantoínas: PHT. • Tx. parciales y generalizadas. • No útil en ausencias. • Hx. – Síntesis: Biltz, 1908. – Descubrimiento efecto AE: 1938. • Buscando un agente relacionado estructuralm. al PB con menor efecto sedante. • Modelo electrochoque.
PHT. • Estructura: – 5-fenil u otro sustituto aromático necesario para Tx. CCTCG. – 5-C asimetría. • Poca dif. en actividad entre isómeros. – 5-alquilo: sedación. • No existente en PHT.
PHT. C C O NH C NH O
PHT. • SNC: – Elimina fase tónica pero puede empeorar o alargar la clónica. • No inhibe crisis clónicas inducidas por pentilenetetrazol. – Toxicidad. • Signos excitatorios. • Niveles letales: rigidez decerebración. • Mecanismo Acción: – Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na+ voltaje-dependientes. – [ ] 5 a 10v mayor: aumentan respuesta a GABA, disminuyen actividad espontánea, toxicidad.
PHT. • Farmacocinética: – Liberación rápida y LP. • LP: 1v/d. – Cinética no-lineal. • Metab. de 1er orden hasta saturación enz. Posteriorm. cambio a cinética de orden-0. – Incremento de niveles exponencial. – Unión PP: 90% (principalm. albúmina). • Fracción libre aumenta: neonato, hipoalbuminemia, uremia. – Medir PHT libre. • Competencia con VPA: aumento niveles de PHT. – Metab. hepático CYP: 95%. • CYP 2C9/10 (el más imp.), 2C19. – Polimorfismos. • Derivado para-OH-fenil: inactivo. • Disminuye metab. de warfarina: hemorragias. • Aumenta metab. anticonceptivos orales (CYP3A4). – CBZ, OXC, PB, PRM: inducen CYP3A4. – PHT teratogénico. – Menos 5% excreción orina sin cambios.
Sx. hidantoínico fetal
PHT. • Farmacocinética: – T1/2: 6-24 hrs ([ ] 10mg/ml). • Aumenta a [ ] más alta de manera no-lineal. • x saturación de la hidroxilación o inhib. de ésta x metabolitos. – Hidrosolubilidad limitada. • Fosfenitoína: Pro-droga hidrosoluble. – Conversión a PHT por fosfatasas hepáticas y eritrocitarias. – T ½: 8-15’. – Unión PP (albúmina): 95-99%. – Desplaza a PHT de PP. – Tx. crisis parciales y generalizadas: IV, IM.
PHT. • Farmacocinética. – Llega a cerebro igual que a plasma. • En LCR igual que la fracción libre en plasma. – IM. • Absorción lenta e impredecible. – Se precipita en el sitio de inyección, por ello no utilizar esta vía. – VO. • Lenta, incompleta, variable, [ ] máx. 3-12hrs. • Absorción lenta: evita fluctuación.
PHT. • Toxicidad: – IV. • Arritmias con o sin hipotensión arterial. – Más frec. en ancianos o Hx. cardiopatía. – Disminuye si admon. <50mg/min o fosfenitoína <150mg/min. • Depresión SNC. – VO. • Alt. cerebelosa y vestibular. – Nistagmus, ataxia, diplopía, vértigo • Dosis altas: atrofia cerebelosa, alt. conducta (hiperactividad, confusión, mareo, alucinaciones) aumento en convulsiones, alt. gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomalacia, A. megaloblástica, hirsutismo.
PHT. • Toxicidad: – E. colat. alérgicos serios: exantema, aplasia medular, hepatotoxicidad. • Elevación moderada transaminasas por inducir síntesis enzimática: no requiere suspensión. – Hiperplasia gingival: 20%. • Por alt. metab. colágena (excepto en adoncia). • E. colat. más común en niños y adolescentes. • Disminuye por higiene bucal. • Aumenta con la dosis y duración. • >H que M. • No es indicación de suspensión.
Hiperplasia gingival sec. a PHT.
Hiperplasia gingival sec. a PHT. NEJM 2000;34(2):235.
PHT. • Toxicidad. – Endocrinológicas. • Inhib. liberación vasopresina. • Hiperglucemia y glucosuria. – Inhib. secreción insulina. • Osteomalacia, hipocalcemia, FA elevada. – Alt. metab. vit. D, inhibe absorción intestinal Ca++. • Aumenta metab. vit. K y disminuye [ ] prots. dependientes de vit K. – Imp. en metab. Ca++ en hueso. » Por ello no siempre responden a admon. vit. D. – Hipersensibilidad • Exantema morbiliforme: 2-5%. • Sx. Stevens-Johnson.
Exantema sec. a PHT.
PHT. • Toxicidad. – Lupus-like. • Abs. antihistona. – Hematológica. • Neutropenia, leucopenia, aplasia serie roja, trombocitopenia leve. • A. aplásica. • A. megaloblástica por alt. absorción folatos. • Linfadenopatía: pseudolinfoma. – Disminución IgA. • Hipoprotrombinemia y hemorragia en neonatos de madres que toman PHT en embarazo. – Vit. K: profilaxis.
PHT. • Toxicidad: – Neuropatía perif: 30%. • Gralm. subclínica. – Gastrointestinal. • Náusea, vómito, epigastralgia, anorexia.
PHT. • [ ] plasmática: – Tx 10-20mg/ml. • >20: nistagmus. • >30: ataxia. • >40: letargo. Rango estrecho entre dosis Tx. y toxicidad.
PHT. • Interacciones. – Medicamentos metab. por CYP 2C9/10: aumentan [ ] de PHT. • Cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, HAIN, cimetidina, algunas sulfas (sulfisoxazol), salicilatos. • TBT (compite en unión PP). – Disminuye PHT. • CBZ. – Por aumentar su metab. • PHT disminuye la [ ] de CBZ. • Teofilina disminuye DFH x aumentar su metab. y disminuir su absorción.
PHT. • Interacciones. – PHT aumenta eliminación teofilina. – PB. • Aumenta metab. • Disminuye inactivación por competencia. • Disminuye absorción. • PHT aumenta PB. – OH disminuye inactivación PHT.
PHT. • Usos: – Tx. crisis parciales y tónico-clónicas. – No útil en ausencias. – Dosis 5-6mg/Kg. • Aumentar dosis semanal ó c/2s si dosis >300mg/d. • Rara vez tolerados más de 600mg/d. – Niños: 4-8mg/Kg/d, una dosis al día, dividida. – IV: • <50mg/min. • Sol. salina: disminuye irritación x su alcalinidad, evita precipitación. • Bolo: 15-20mg/Kg (18-20mg/kg adultos, 15-18mg/kg ancianos): nivel plasmático: 20-30mg/ml. – IM. • No por mala absorción y daño tisular. – Otros usos. • N. trigémino. – Preferible CBZ, GBP, PGB. • Arritmias.
Otras hidantoínas. • MPH: – Metabolito activo: más sedante, menos anticonvulsivo. – VO: absorción rápida. – T ½: 95hrs. – Metab. hepático. – Puede aumentar las ausencias. – Exantema (10%), fiebre, linfadenopatía, A. aplásica, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, hepatotoxic, PAN, LEG. – Menos frec: ataxia, hiperplasia gingival, epigastralgia e hirsutismo. – Dosis adultos: 200-600mg/d. – Dosis niños: 100-400mg/d.
Otras hidantoínas. • ETH: –Tx. parciales y tónico-clónicas. –Menor efectividad que PHT. • Tx. adjunto a otros AE. –T ½: 5 hrs. –Sin E. colat. de PHT. –Dosis: 2-3g en 4-6 dosis divididas. –E. colat: exantema, malestar gastrointest, mareo, linfadenopatía.
Barbitúricos: PB. • Eficaz, baja toxicidad, barato. – Inhibe crisis de modelo de electrochoque, crisis clónicas por pentilenetetrazol y por kindling. – PB: disminuye crisis a dosis por debajo de las requeridas para hipnosis. • Estructura: – Ác. barbitúrico 5-fenil-5-etilo. – Mayor eficacia anticonvulsiva: un gpo. fenil en posición del 5-C. – 5.5-difenil: menor potencia. Sin efecto hipnótico. – 5.5 dibencil: causa convulsiones.
PB. C C NH C C NH CH3CH2 O O O
PB. • Mecanismo. – GABAA. – Dosis altas: disminuye el disparo sostenido. • Uso en status epilepticus. • Pentobarbital: disminuye crisis y aumenta hipnosis. – Inhib. canales Ca++ vía GABA con mayor potencia. – Presinápticos disminuyen liberación glutamato.
PB. • Farmacocinética: – Absorción VO: completa, lenta. – Pico [ ] en horas. – Unión PP: 40-60%. – Unión todos los tejidos. • Incluyendo cerebro. – Eliminación renal: 25%. • pH dependiente. – Metab. hepático: 75%. • CYP 2C9 (el más imp.), 2C19 y 2E1. – CYP 2C, 3A (anticonceptivos orales 3A4). • Uridin-difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT). • Metab inactivo. – T ½: 100hrs. • Mayor en neonatos. • Menor en niños.
PB. • Toxicidad: – Sedación: el más frec. • Tolerancia. – Dosis altas: nistagmus, ataxia. – Hiperactividad e irritabilidad: niños. – Agitación y confusión: ancianos. – Exantema escarlatiforme y morbiliforme: 1-2%. • Dermatitis exfoliativa: rara. – Hipoprotrombinemia y hemorragia. • Neonatos de madres que toman el medicamento en embarazo. • Tx. Vit K. – A. megaloblástica por def. folatos. – Osteomalacia. • Tx. Vit. D.
PB. • [ ] plasmática: – Dosis adulto 1mg/Kg: niveles 10mg/ml. • 5-7mg/ml niños. – Tx. crisis: 10-35mg/ml. – Profilaxis crisis febriles: 15mg/ml. – >30mg/ml: sedación, ataxia, nistagmus. – >60mg/ml: intox. – >30-40mg/ml: sólo si es tolerado y contribuye al control de crisis.
PB. • Interacciones. – Inducción CYP por PB. – Aumenta su [ ] hasta 40% con uso de VPA. – Interacción con PHT. • Usos: – CCTCG y parciales. – 1-5mg/Kg (60-250mg). • Dosis doble los 1os 4d para alcanzar niveles Tx. – Sedación. • Niños 3-5mg/kg en 2 dosis divididas.
Barbitúricos: MPB. • N-metil-PB. – N-demetilado en hígado a PB. • Mayor actividad con uso Cr. por acúmulo de PB. • Absorción VO incompleta. – Doble dosis que PB. • Guía: [ ] plasmática de PB. • Resto igual a PB.
Deoxibarbitúricos: PRM. • Tx. parciales y tónico-clónicas. • Estructura: – Congénere de PB. • Menos potente. – Metab. activo: PB. • Farmacocinética: – VO: absorción rápida. – [ ] máx: 3hrs. – T ½: 5-15hrs. – 2 metab. activos: PB y PEMA (fenil-etil-malonamida) • PEMA: T ½: 16hrs. – Unión PP: PRM y PEMA. • PB: solo la mitad. – PEMA y PB: 60%. – Excreción renal sin cambios: 40%.
PRM. • Toxicidad: – Sedación, vértigo, mareo, náusea, vómito, ataxia, diplopía, nistagmus, sensación de intox. – Raro: exantema, leucopenia, trombocitopenia, Lupus-like, linfadenopatía, psicosis ag, A. megaloblástica, osteomalacia, hemorragia neonatal. • [ ] plasmática: – 1mg/Kg de PRM: 1mg/ml PRM: 2mg/ml PB. – [ ] PEMA: intermedia. – Guía por [ ] de PB. – Toxic. >10mg/ml PRM.
PRM. • Interacciones. – PHT aumenta conversión de PRM a PB. • Usos: – Parciales, tónico-clónicas. – No en mioclónicas. – Dosis adulto : 750-1500mg/d en dosis divididas, • Iniciar 100-125mg y aumentar gradualm. – Dosis niños: 8, 10, 25mg/Kg. – Dosis disminuye si uso de PHT concomitante. • Otros usos: temblor esencial familiar.
Iminostilbenos: CBZ. • Hx. – Aprobado como AE en EUA: 1974. • Usos: – Parciales y tónico-clónicas: 1a elección. – N. trigémino: Blom, 1960. – Enf. bipolar. – Secreción inapropiada de ADH bloqueo de receptores renal. • Estructura: – Derivado de iminostilbeno. • Compuesto tricíclico. • Carbamilo en posición 5: actividad anticonvulsiva.
CBZ. N C NH2 O 2 anillos benceno separados por uno azepina unido a un grupo carboxiamida.
CBZ. • Mecanismo. – Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na+ voltaje- dependientes. – Metab. activo: 10-11 epoxiCBZ.
CBZ. • Farmacocinética: – Solubilidad acuosa limitada. – VO: absorción errática y lenta. – [ ] máx. 4-8hrs. • Pede ser hasta 24hrs. – Distribución en todos los tejidos. – Unión PP: 75%. – [ ] LCR igual a plasmática libre. – Metab. hepático: conjugación e hidroxilación. • CYP 3A4 (el más imp.). • Induce CYP 2C y 3A, UGT (anticonceptivos orales 3A4). • Induce su propio metab. • Metab. activo: 10-11 epoxiCBZ. – [ ] en plasma y cerebro del 50%. – Eliminación urinaria. – T ½: 10-20hrs. • Disminuye a 9hrs con PHT o PB. • Metabolito: T1/2 menor.
CBZ. • Toxicidad: – Ag. • Estupor, coma, irritabilidad, convulsiones, depresión resp. – Cr. • Mareo, vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa. – Otros E. colat. • Náusea, vómito. – Hematológica. • A. aplásica: 1/200,000. • Leucopenia transitoria: 10% (resolución 4m). – Leucopenia persistente: 2% (suspender). – Agranulocitosis. • Trombocitopenia transitoria. – Alérgicas. • Exantema, eosinofilia, linfadenopatía, esplenomegalia.
CBZ. • Toxicidad. – Retención agua (a largo plazo). • Hiponatremia: más en ancianos con cardiopatía. – Hipotiroidismo. – Bradicardia, crisis de Stokes-Adams, ICCV. – Tolerancia a neurotoxicidad. – Elevación transitoria de transaminasas: 5-10%. – Teratogénico. – Carcinogénico en ratas. • No en humanos.
CBZ. • [ ] plasmática. – [ ] Tx: 6-12mg/ml*. – E. colat: [ ] >9mg/ml. • Interacciones. – PHT, VPA, PB: aumenta metab. CBZ. • CYP 3A4. – CBZ: aumenta metab. de PHT. – Aumenta paso de PRM a PB. – Disminuye la [ ] de VPA, LTG, TGB, TPM. – Disminuye la [ ] de haloperidol. – Su metab. se inhibe x propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina, HAIN. Rango estrecho entre dosis Tx. y toxicidad.
CBZ. • Usos. – CPS, CPC, tónico-clónicas. • No en ausencias o mioclónicas: exacerbación. – Dolor neuropático. • N. trigémino. • N. glosofaríngeo. • Dolor tabético. • 70% respuesta sostenida. • 5-20% suspenden por E. colat. • [ ] plasmática para crisis: guía para tx. neuralgia. – Tx. enf. bipolar*. – Dosis: 10mg/kg. • 200mg x2. • Aumentar 600-1200mg/d adultos. • Niños: 20-30mg/Kg dividida en 3-4 dosis. – Evita fluctuaciones en [ ] plasmática. • N. trigémino: 200mg/d. – Aumentar hasta 1200mg/d. *También útiles VPA, LTG, GBP.
OXC. • 10,11 dihidro-10-oxCBZ. – Ceto-análogo de CBZ. – Prodroga: metab. activo. • 1.5mg OXC se convierte a 1mg CBZ. • Derivado 10-mono-hidroxi (MHD*) por reducción citosólica. – Metab. por conjugación. » Evita hidroxilación responsable de la producción del 10-11 epóxido de la CBZ (responsable de E. colat). – Excreción renal. • Mismo mecanismo acción que CBZ. • Menos potente inductor enz. que CBZ. – Sustitución de OXC por CBZ: aumenta niveles de PHT, VPA. – Sin autoinducción. – Induce metab. de anticonceptivos orales (3A4/5). – No reduce el efecto de warfarina. – Usos. • Adultos: monotx. o Tx. adjunto crisis parciales. – No en ausencias o mioclónicas: exacerbación. • Niños 4-16a: Tx. adjunto crisis parciales. *Mono-hidroxi derivado.
OXC. N NH2 O O
Succinimidas: ESM. • Tx. ausencias. • Estructura. – MSM. • Sustitutos fenilo. • Eficaz v/s crisis por electrochoque máximo. – ESM. • Sustitutos alquilo. • El más activo v/s crisis clónicas por pentilenetetrazol. – No útil para extensión tónica de extremidades por electrochoque o kindling. • El más selectivo v/s ausencias.
Succinimidas: ESM. • Mecanismo. – Disminuye corriente T Ca++ en neuronas talámicas ventrobasales en ratas y cobayos. • Tálamo produce puntas “spike” de gran amplitud de 3Hz en ausencias. • Farmacocinética. – VO: absorción. – [ ] máx. 3hrs. – Unión a PP: pobre. – [ ] LCR similar a plasma. – Vol. distribución: 0.7L/kg. – Metab. hepático: 75%. • Enzs. microsomales. – CYP ? • Metabolito: hidroxietilo: 40%; inactivo; sufre glucoronización. – Excreción urinaria sin cambios: 25 %. – T1/2: 40-50hrs adultos, 30hrs niños.
ESM. • Toxicidad. – Gastrointestional. • Náusea, vómito y anorexia. – SNC. • Mareo, letargo, euforia, vértigo, cefalea, singultus. – Tolerancia. • Fotofobia, parkinsonismo. • Agitación, ansiedad, inquietud, agresividad, inhabilidad concentrarse, alt. conductuales. – Mayor si Hx. alt. psiquiátrica. – Alérgicas. • Exantema, Stevens-Johnson, Lupus-like. – Hematológica. • Eosinofilia, leucopenia (gralm. transitoria aunque reportes muerte por aplasia medular), trombocitopenia, A. aplásica, pancitopenia.
ESM. • [ ] plasmática. – Dosis 1mg/Kg: 2mg/ml. – Tarda 4-6d en alcanzar sus niveles tx: 40- 100mg/ml). – Mayor a 160 puede tolerarse incluso sin toxic. • Usos. – Tx. ausencias. – Dosis niños 3-6a : 250mg. – Dosis adultos y niños >6a: 500mg. – Aumentar 250mg c/s. – Dosis dividida previene náusea y mareo. – Dosis mantenimiento: 20mg/Kg/d. – Cuidado si dosis >1500 en adultos ó 700-1000 en niños.
VPA. • Tx. ausencias, tónico-clónicas, mioclónicas. • Descubierto por serendipia. – Uso como vehículo de otros AE. • Estructura. – Ác. n-dipropilacético ó 2-propilpentanóico. • Ác. carboxílico de cadena ramificada simple. – Antag. Crisis por pentilenetetrazol. – 9 átomos C: somnolencia.
VPA. CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CHCOOH
VPA. • Mecanismo. – Inhibe disparo repetitivo sostenido por despolarización de neuronas corticales o medular en ratones. • Utilidad en crisis parciales y CCTCG. – Prolonga la recuperación canal Na+ desde la inactivación. – Disminuye levem. corriente T Ca++ en neuronas talámicas. • Utilidad en ausencias. – GABAérgico. • Aumenta actividad enz. que sintetiza GABA. – GABA transaminasa. • Inhibe enz. que degrada GABA. – Succinil semialdehido deshidrogenasa.
VPA. • Farmacocinética. – VO: absorción rápida y completa. – [ ] máx: 1-4hrs. • Puede retrasarse x alimentos o presentación LP. – Vol. distribución: 0.2L/kg. – Unión PP: 90%. • No linear. – [ ] LCR igual a plasmática libre. • Transportador dentro y fuera del LCR. – Metab. hepático: 95%. • UGT y b-oxidación. • CYP 2C9, 2C19 en menor proporción. • Metab. activos: ác. 2-propil-2-pentenoido y ác. 2-propil-4-pentenoico. – El primero: acumulación significativa en plasma y cerebro. – Excreción renal sin cambios: 5%. – T ½: 15hrs. • Disminuye con otros AE.
VPA. • Toxicidad. – Gastrointestinal. • Náusea, vómito, anorexia: 16%. – SNC. • Sedación, ataxia, temblor. – Raros. – Desaparecen al disminuir dosis. – Exantema, alopecia, aumento apetito y aumento ponderal. • Ocasionales.
VPA. • Toxicidad. – Aumento transaminasas hepáticas: hasta el 40%. • Hepatitis fulminante. – Fatal. – 1/10,000. – Esteatosis microvesicular. – Más frec. en niños <2a que reciben otros AE, salicilatos. – Pancreatitis, hiperamonemia. – Teratogenicidad: defectos tubo neural.
VPA. • [ ] plasmática Tx: 30-100mg/ml. – A partir de 30-50mg/ml: saturación de albúmina. • Interacciones. – Inhibe drogas metabolizadas por CYP2C9. • DFH, PB. – Aumenta niveles PB: 40% – Inhibe UGT. • Inhibe metab. de LTG y loracepam. – Unión imp. a albúmina. • Desplazamiento de DFH. – CZP + VPA: status epilepticus de ausencia (raro).
VPA. • Usos. – Ausencias, parciales, CCTCG, mioclónicas. – Profilaxis migraña*. – Dosis inicial: 15mg/Kg. – Aumentar c/s 5-10mg/Kg/d. – Dosis máx: 60mg/Kg. – Dosis dividida si dosis total >250mg. *También útiles: TPM, GBP, LTG, CBZ.
Oxazolidinedionas: Trimetadiona. • Ausencias. • Estructura. – Alquilo posición 5. – Parametadiona: etilo en vez de metilo en posición 5. • Resto igual a trimetadiona. • Mecanismo. – Inhib. corriente T Ca++ en neuronas talámicas. – Metab. activo.
Trimetadiona. • Farmacocinética. – VO: absorción rápida. – [ ] máx: 0.5-2hrs. – Unión PP: pobre. – Metab. hepático enzs. microsomales. • Dimetadiona: activo, excreción renal. – T1/2: 6-13d.
Trimetadiona. • Toxicidad. – Sedación, hemeralopsia (visión borrosa con la luz brillante, “deslumbrado”), mareo. – Dermatitis exfoliativa, exantema. – Discrasias sanguíneas, neutropenia moderada (20%), A. aplásica, pancitopenia. – LEG, MG, linfadenopatía, hepatitis, nefrosis. • [ ] plasmática. – Dosis 1mg/Kg: 0.6mg/ml. – Dimetadiona 12mg/ml. – Se requieren semanas para alcanzar [ ] plasmática. – [ ] Tx: 700mg/ml trimetadiona. • Usos. – Ausencias que no responden a otros fármacos. • Por su toxic. – Dosis adultos: 900-2400mg. – Dosis niños: 20-40mg/Kg (300-900mg).
BZD. • Sedantes, ansiolíticos, AE. • CZP, CLB y CLP: uso Cr. • DZP y LZP: Tx. status epilepticus. • Actividad v/s crisis por pentilenetetrazol. – Menos imp. v/s crisis por electrochoque. • CZP v/s crisis por kindling y crisis por estimulación amigdalina. – CZP actividad para todas las convulsiones excepto tónico-clónicas.
BZD. • Mecanismos. – Aumentan acción GABA en receptor GABAA (aumenta conducción Cl-). • Aumenta frecuencia pero no duración de la apertura de canales Cl-. –[ ] alta: disminuye disparo de alta frecuencia sostenido • Dosis usadas en status epilepticus.
GABA. H 2 N COOH
BZD. • Farmacocinética. – VO: absorción adecuada. – [ ] máx: 1-4hrs. – Liposolubles. • Paso rápido a tejidos. – DZP: redistribución rápida. • T ½: 1 hr. – Unión PP. • DZP: 99%. • CZP: 85%.
BZD. • Farmacocinética. – Metab. • DZP: N-demetildiacepam. – Menos activo. – También producido por descarboxilación de CLP. – DZP y N-demetilDZP: hidroxilación a oxacepam. » Metab. activo. • CZP: reducción gpo. N. – Derivados 7-aminos: inactivos. • LZP: conjugación. – T ½. • DemetilDZP: 60hrs. • CZP: 1d. • LZP: 14hrs.
BZD. • Toxicidad. – CZP E. colat. más frec: mareo, letargo. • 50%. • Incoordinación, ataxia: menos frec. • Hipotonía, disartria, vértigo. • Alt. conducta (niños): agresión, hiperactividad, irritabilidad, dif. [ ]. • Anorexia o hiperfagia. • Aumento secreción salival y bronquial. • Aumento crisis. • Status epilepticus por suspensión abrupta. – DZP, LZP, CZP: depresión resp. y cardiaca. • [ ] plasmática. – Poco valor. – CZP [ ] Tx. 5-70ng/ml. – N desmetilDZP por metab. del CLP: 0.5-1.9mg/ml.
BZD. • Usos. – CZP. • Niños: ausencias, mioclónicas. • Tolerancia 1-6m. • Dosis inicial adulto: <1.5mg/d. • Dosis inicial niño: 0.01-0.03mg/Kg/d. • Dosis divididas: 2-3v/d disminuyen E. colat. • Aumento niños c/3d: 0.25-0.5mg/d. • Aumento adulto c/3d: 0.5-1mg. • Dosis máx. adulto: 20mg/d. • Dosis máx niño: 0.2mg/Kg/d. • 0.05mg/Kg/d aumenta [ ] 25ng/ml.
BZD. • Usos. – DZP. • Tx status epilepticus. – T ½ corta: mejor loracepam. • IV no >5mg/min. • Dosis usual: 5-10mg. • Puede repetirse c/10-15’. • Dosis máx: 20mg. – Puede repetirse este régimen c/2-4hrs pero no >100mg/d. – CLP. • Parciales. • Dosis adulto : 22.5mg/d dividido en 3 dosis. • Dosis niño: 15mg/d dividido en 2 dosis. • No aumentar >7.5mg/d. • Dosis máx. adulto: 90mg. • Dosis máx. niño: 60mg. • No en <9a.
GBP. • Usos. – Parciales que secundariam. se generalizan o no. • Estructura. – GABA unido a un anillo ciclohexano lipofílico. • Ác. acético aminometilciclohexano. • Pasa BHE.
GBP. NH2 COOH
NH2 COOH GBP H2N COOH GABA GBP: propiedades químicas
GBP. • Mecanismos. – Inhibe la extensión tónica por electrochoque*. – Inhibe crisis clónicas por pentilenetetrazol*. – Mecanismo AE desconocido. • Aumenta 3v liberación no-vesicular de GABA por mecanismo desconocido**. • Inhibe aminotransferasa AA cadena ramificada. – Enz. que catalizaba el paso de GABA a glutamato. • Unión a prot. de memb. en corteza con secuencia de AA idéntica a la subunidad a2d del canal Ca++ tipo L voltaje- dependiente. – No afecta corrientes de Ca++ L, T, N en céls. del ganglio de raíz dorsal. – No reduce consistentem. el disparo repetitivo y sostenido de los potenciales de acción. *Eficacia similar a VPA. Mejor espectro que PHT y CBZ. **Honmou et al. 1995.
GBP. • Farmacocinética. – VO absorción. – Sin metab. • Excreción renal sin cambios. – T1/2 7-8hrs. – No afecta [ ] plasmática de CBZ, PHT, PB o VPA. • Toxicidad. – Somnolencia, mareo, ataxia, fatiga. – Tolerancia en 2s. • Usos. – Parciales: 900-1800mg/d en 3 dosis divididas. • Iniciar con 300mg y aumentar 300mg/d. – Tx. adjunto. • Un estudio doble-ciego: monotx. eficacia similar a CBZ*. – Pacientes con insuf. hepática, alergias cutáneas, SIDA, porfiria, ancianos con fármacos concomitantes. – Tx. profiláctico de migraña, dolor neuropático, trast. bipolar. *Chadwick et al. 1998.
LTG. • Usos. – Parciales y generalizadas. • Estructura. – Derivado de feniltriazina. – Antifolato. • Creencia incorrecta que reducción de folatos tiene efecto AE*. * National Hospital, Londres. Dr. Edward H. Reynolds, Lancet 1967;1:1086-88. *Homes OR & Obbens EAMT. Br Med J 1970;2:644-8.
LTG. NH2 NH2 Cl Cl N N 3,5 diamino-6-diclorofenil-1,2,4-triazina
LTG. • Mecanismos. – Inhibe extensión tónica por electrochoque. – Inhibe crisis parciales y generalizadas por kindling. – No inhibe fase clónica por pentilenetetrazol. – Bloquea el disparo repetitivo y sostenido en neuronas de médula espinal en ratones. – Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na+ voltaje-dependientes. – Inhibe liberación glutamato a través de canales de Na++.
LTG. • Farmacocinética. – VO absorción completa. – Metab. hepático: conjugación. – T 1/2 15-30 hrs. – PHT, CBZ, PB: disminuye a LTG. – VPA: aumenta LTG. • Inhibición de su glucoronidación. – LTG: reduce VPA (25%). – LTG: aumenta 10-11 epoxi-CBZ • Toxicidad por CBZ.
LTG. • Toxicidad. –Mareo, ataxia, visión borrosa, diplopía, náusea, vómito, exantema. –Stevens-Johnson, CID. • Raros. – Exantema serio en niños: 0.8%. – Exantema serio en adultos: 0.3%.
Exantema sec. a LTG.
LTG. • Usos. – Parciales o generalizadas. • CCTCG. • Lennox-Gastaut. – Múltiple tipo de crisis, retraso mental, farmaco-resistente. – Monotx. o adjunto (add-on). • Similar en monotx. que CBZ y PHT*. • Eficacia como adjunto en CCTCG, ataques de caída en niños con Lennox-Gastaut**. • Eficacia en ausencias***. – Uso concomitante con inductores enzs.(CBZ, PHT, PB, PRM). • Iniciar 50mg/d x 2s. • Aumentar a 50mg x2 x2s. • Posteriorm. aumentar 100mg/d c/s hasta 300-500mg/d en 2 dosis divididas. – Uso concomitante con VPA. • Iniciar 25-50mg/d. • Aumentar 25mg/d x 2s. • Posteriorm. aumentar 25-50mg/d c/1-2s hasta 100-150mg/d en 2 dosis divididas. *Brodie et al. 1995; Steiner et al. 1999. **Motte et al. 1997. ***Frank et al. 1999.
LEV. • Usos. – Parciales y parciales sec. generalizadas tónico-clónicas. • Estructura. – Pirrolidina. • S-enantiómero de a-etil-2-oxo-1-pirrolidina- acetamida.
LEV. N H NH2 O O
LEV. • Mecanismo. – Inhibe crisis parciales y parciales sec. generalizadas tónico-clónicas por kindling. • Antiepileptogénico? – Ineficaz v/s crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. – Mecanismo AE desconocido. • Unión a proteína de vesícula sináptica 2A (SV2A)*. – Sólo se encuentra en SNC. • Canales Ca++. • Revierte corrientes por GABA y glicina por moduladores alostéricos negativos. *Lynch et al. 2004.
LEV. • Farmacocinética. – VO absorción rápida y completa. – Pico de [ ] plasmática: 1hr. – Sin unión a PP. • <10%. – Metab. por hidrólisis (24%). • Metabolito inactivo: grupo acetamida. • Sin alt. de CYP. – Sin interacciones con AE, anticonceptivos o anticoagulantes. – Farmacocinética. • Lineal: entre 500-5000mg en adultos, 20-60mg/kg/d en niños. • Predecible: no requiere medir niveles plasmáticos. – Estado estable: 2d. – T ½: 7 hrs. – Excreción renal 95%. • 66% sin cambios. • Ajustar si dep. Cr <80ml/min. • Aumentar después de diálisis. – No interacción con anticonceptivos orales, digoxina o warfarina.
LEV. • Toxicidad. – No dosis dependiente. – Somnolencia, astenia, mareo, alt. ánimo. – Anemia, leucopenia (3.2%), neutropenia (2.4%). – Exantema: muy raro. • Dosis. – Niños: 10mg/kg x2 hasta 60mg/kg/d. • Incremento c/2s. – Adultos 1-3g/d. • Usos. – Parciales refractarias. • Tx. adjunto. • Monotx.
TGB. • Usos. – Parciales y CCTCG. • Estructura. – Derivado de ác. nipecótico.
TGB. S H2C CH2 N COOH N
TGB. • Mecanismo. – Inhibe crisis límbicas y sec. generalizadas tónico-clónicas por kindling. – Inhibe crisis por electrochoque. – CA1 hipocampo: aumenta duración de corriente en sinapsis inhibitorias. – Inhibe al transportador de GABA (GAT-1). • Inhibe recaptura neuronal y glial.
TGB. • Farmacocinética. – VO absorción rápida. – Unión imp. a PP. – Metab. hepático. • CYP3A. – T ½ 8hrs. • Uso concomitante con inductores enzs (CBZ, PHT, PB, PRM). – Disminuye T ½ a 2-3hrs.
TGB. • Toxicidad. – Mareo, somnolencia, temblor. • Leve-moderados. – Aumenta crisis de ausencias. • Usos. – Parciales con o sin generalización, refractarias. • Tx. adjunto. • No como monotx.
TPM. • Usos. – Parciales y generalizadas. • Estructura. – Monosacárido sulfamato sustituido.
TPM. O O O O O CH2OSO2NH2 CH2 CH2 H2C H2C
TPM. • Mecanismo. – Inhibe crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. – Inhibe crisis parciales y sec. generalizadas tónico- clínicas por kindling. – Disminuye corrientes Na+ en céls. granulares cerebelosas. – Hiperpolarización por corrientes K+. – Aumenta acción postsináptica de GABA-A. – Antag. AMPA-kainato. – Inhibidor leve de anhidrasa carbónica.
TPM. • Farmacocinética. – VO absorción rápida. – Unión PP: 10-20%. – Metab. hidroxilación, hidrólisis, conjugación: 5%. • CYP 450 3A4/5. – Excreción renal sin cambios. – Reduce niveles de estradiol. • Aumentar dosis de anticonceptivos.
TPM. • Toxicidad. – Somnolencia, fatiga, pérdida ponderal, nerviosismo. – Urolitiasis. • Inhibición anhidrasa carbónica. – Alt. memoria verbal. – Alt. en el gusto para bebidas carbonatadas.
TPM. • Usos. – Parciales y generalizadas. – Eficacia similar a CBZ y VPA*. – Monotx: parciales refractarias**. – Monotx: generalizadas refractaria¨***. – Ataques de caída y CCTCG en Sx. Lennox-Gastaut****. *Privitera et al. 2003. **Sachdeo et al. 1997. ***Biton et al. 1999. ****Sachdeo et al. 1999.
FBM. • Estructura. – Dicarbamato.
FBM. O O O NH2 NH2 O
FBM. • Mecanismo. – Inhibe crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. – Inhibe respuesta NMDA. – Potencia GABA en toda la cél. y en neuronas hipocampo ratas.
FBM. • Toxicidad. – A. aplásica: 10 casos. – Hepatotoxicidad: 18 casos. • Usos. – Sx. Lennox-Gastaut*. – Tx. parciales y secundariam. generalizadas**. *The Felbamate Study Group in patients with Lennox-Gastaut Syndrome, 1993. **Sachdeo et al. 1992.
ZNS. • Usos. – Parciales y sec. generalizadas tónico- clónicas. • Estructura. – Derivado sulfonamida.
ZNS. O N CH2SO2NH2
ZNS. • Estructura: derivado de sulfonamidas. • Mecanismo. – Inhibe extensión tónica por electrochoque. – Inhibe crisis parciales y sec. generalizadas por kindling. – No inhibe fase clónica por pentilenetetrazol. • No útil v/s mioclónicas. – Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na+ voltaje-dependientes. • Inhibe disparo sostenido de neuronas espinales. – Inhibe corriente T Ca++.
ZNS. • Farmacocinética. – VO absorción casi completa. – Unión PP: 40%. – Metab. hepático. • CYP3A: glucurónido de sulfamoilacetil fenol. – T ½ 63 hrs. – Excreción renal sin cambios: 85%. – CBZ, PHT, PB: disminuyen a ZNS. – LTG: aumenta a ZNS. – ZNS: poco efecto sobre los otros AE.
ZNS. • Toxicidad. – Somnolencia, ataxia, anorexia, nerviosismo, fatiga. – Urolitiasis: 1%. • Inhibición anhidrasa carbónica. – Reacción alérgica cruzada a sulfas. • Usos. – Parciales refractarias. • Tx. adjunto. • No como monotx.
VGB. • Estructura: gamma-vinil-GABA. COOH NH2
VGB. • Mecanismo de acción. – Inhibición irreversible y específica GABAtransaminasa • Enz. de degradación. – Unión covalente con fosfato de piridoxal (co-enz.) – Disminuye actividad GAD (descarboxilasa ác. glutámico). • Enz. de síntesis a partir de ác. glutámico. • Escapes terapéuticos.
VGB. • Toxicidad. – Defecto campimétrico. • 30%. • Irreversible. – Depresión, psicosis. – En animales microvacuolización mielina. • Usos. – Parciales y secundariam. generalizadas. – Sx. West.
PGB • Mecanismo. – Unión proteína a2d canales Ca++ voltaje dependiente. • Toxicidad. – Exantema papular, xerostomía. – Neutropenia. – Alt. digestivas. – Aumento ponderal, anorexia, hipoglucemia. – Disf. eréctil. – Sedación, mareo, ataxia, visión borrosa, temblor, parestesias, alt. memoria. • Usos. – Epilepsia 3 estudios: 1052 pacientes. – Dolor neuropático. – Trast. generalizado de ansiedad. – Trast. del sueño ?
H2N COOH GABA H 2 N COOH H CH 3 CH 3 PGB (CI-1008) • AA • Estructuralmente, mas no funcionalmente, relacionada con GABA. • Cruza con facilidad la barrera hemato-encefálica. – Pese a ser hidrosoluble. PGB: propiedades químicas
AE Anexos. • ACZ. – Mecanismo. • Inhibe anhidrasa carbónica. – Toxicidad. • Mínima en dosis moderadas por periodos limitados. – Usos. • Limitados por tolerancia. • Crisis de ausencia.
AE Anexos. • Bromuros. – Antiguos. – Combinación de sales de Na+, K+ y amonio. – Reemplazan a iones Cl- intracel. por su menor tamaño. – [ ] Tx: 10-15mEq/L. – T ½: 12d. – Excreción renal exclusiva. – Alta toxicidad. – Usos. • Eficaces en crisis generalizadas. • De los pocos utilizables en porfiria intermitente.
AE Anexos. • RTG. – Apertura de canales K+. • REM. – Estructura. • 1,2 difenil-2-propilamina, desglicinilo. – Mecanismo. • Antag. NMDA. • Bloq. canal Ca++.
AE Anexos. AE Dosis (mg/d) T ½ (hrs) Flunarizina 10-15 500 LSG* 1500 4-5 RLT 600-900 4-6 REM* 600 4-6 STP** 2000-3000 Variable *Antag. NMDA no competitivo. **Disponible en Francia desde el año 2000.
Farmacocinética: absorción. • Vías de admon. – VO preferencial. – Rectal: urgencia de absorción rápida por la mucosa rectal. • Preferible soluciones a supositorios (más lipofílicos y menos rápidos). • BZD. – IV. • PHT, VPA, BZD, PB. – DFH: solución salina (evitar cristalización) – Existen formas no cristalizables: fosfenitoína IM. • BZD, fosfenitoína, PB. • En espera de LEV IV. *Prodilantin en Francia.
AE tradicionales: absorción. AE Biodisp. (%) Tmax (h) LP CBZ 75-85 2-24 Si ESM <100 3-7 No PB 80-100 8 adulto 4 niño No PHT 95 10-15 No* PRM <100 3-4 No VPA <100 1-8 Si LP: liberación prolongada. *Si en EUA. Presentaciones IV: PHT, VPA, PB, DZP, LZP (LZP no disponible en México); otros: midazolam y propofol.
AE nuevos: absorción. AE Biodisp. (%) Tmax (h) LP FBM 90 2-6 No GBP 60 2-4 No LTG <100 2-5 No LEV <100 0.6-1.3 No OXC <100 4.5 No VGB 5-59 2-3 No TGB 89 1 No TPM <100 3.7 No PGB >90 <1 No
AE BZD: absorción. AE Biodisp. (%) Tmax (h) LP CLB 90 2 No CZP ≥80 1-4 No DZP 75-100 1-4 No
Farmacocinética: distribución. • [ ] libre. – No unida a pp. • Puede ser distribuida. • Unión a proteínas plasmáticas. – Unida a pp. • Evita su distribución. – Modificada en: insuf. renal y hepática, embarazo, anciano. – Competencia por unión a pp: interacción.
AE tradicionales: distribución. AE Vd (L/Kg) Unión pp (%) 37° CBZ 0.8-2 70-80 ESM 0.65 - PB 0.42-0.75 45-60 PHT 0.5-0.8 70-95 PRM 0.6-1 25 45-60 pasa a PB VPA 0.1-0.4 69-96
AE nuevos: distribución. AE Vd (L/Kg) Unión pp (%) 37° FBM 0.75 22-25 GBP 0.9 0 LTG 0.9-1.22 55 LEV 0.5-0.7 0 OXC 0.7-0.8 40 (pasa a MHD) VGB 0.8 - TGB 1 96 TPM 0.55-0.8 9-17 ZNS 40-60 PGB 0 MHD: 10-OH-CBZ
AE BZD: distribución. AE Vd (L/Kg) Unión pp (%) 37° CLB 0.9-1.4 >85 CZP 3 ≥86 DZP 95
Farmacocinética: metabolismo. • Metab. o biotransformación. – La mayoría de los AE: metab. hepático. • Enz. microsomales de hepatocitos. – 2 etapas: • Oxidación: CYP 450. • Conjugación: glucoronización. – Conjugado: inerte, más polar (excreción más fácil). – En gral. metabolitos menos activos. • Excepto prodrogas: OXC, fosfenitoína, PRM, CLB (desmetilclobazam). • Autoinducción enzimática (CBZ) o inhibición competitiva: interacciones.
Farmacocinética: metabolismo. • Cinética de metabolismo. – Enz. catalíticas saturables según ley de Michaelis- Menten. • V = Vmax (C / (Km+ C). – Sin embargo en la mayoría V y Vmax son iguales (metabolismo no saturable). • Relación lineal entre dosis y nivel plasmático (cinética lineal de orden 1). • Excepción PHT: metab. saturable, cinética non lineal (no previsible). – Aumento de dosis prudente (aumento leve en dosis puede originar niveles plasmáticos altos). – Verificación niveles plasmáticos.
Interacciones. • Con fármacos no AE. – Inductores enzs. • Estrógenos/progestágenos: eficacia disminuida con el uso de inductores enz. • Warfarina, calcio antag, Qt. • Considerar interacciones en cada caso.
Interacciones con otros fármacos (no AE). AE Otros fármacos VPA* Mefloquina, Zidovudina, antidepresivos imipramínicos. CBZ Numerosas: Clozapina, dextropopoxifeno, eritromicina, estrógenos/progestágenos, HAIN, litio. OXC** Felodipina, verapamilo (disminuye MHD) PHT** Numerosas PB y PRM** Numerosas: Saquinavir, ifosfamida TPM** Posibles (inductor enz. leve): disminuye etinil-estradiol. FBM* Numerosas Combinaciones prohibidas *inhibidor enz. **inductor enz. MHD: 10-OH-CBZ
Interacciones con otros fármacos (no AE). AE Otros fármacos ESM No significativas GBP Ninguna LTG Anticonceptivos disminuyen a LTG LEV Ninguna* VGB Ninguna** TGB Ninguna BZD Ninguna PGB Ninguna *con VPA **con PHT GABAérgicos potencian el efecto depresor del SNC de otros fármacos
Interacciones. • Con otros AE. – Inductores enzs. (CBZ, PHT, PB, PRM). • Disminuyen la [ ]. – Inhibidores enzs. (VPA, FBM). • Aumentan la [ ]. – Ej. LTG con VPA. – Interacciones de AE 2a generación: poco estudiados. • En general menos efecto sobre P450: menos interacciones. – Gran variabilidad individual. – Afectados por inductores enzimáticos: CBZ, PHT, VPA, PB, PRM, LTG, OXC, FBM, TGB, TPM, ZNS.
AE tradicionales: metabolismo. AE Metab. o eliminación Inhibidor E. Inductor E. CBZ Epox H + C No Si* ESM Ox H + C No No PB Ox H + G e OH + C No Si PHT Ox H + G e OH + C No Si PRM Paso a PB y FEM No Si VPA Ox H + C Si No Epox: epoxidación. Ox H: oxidación hepática. G: glucosidación. OH: hidroxilación. C: conjugación. FEM: feniletilmalondiamida. * Autoinducción (completa en 4-6s). PHT: metab. no-lineal
AE nuevos: metabolismo. AE Metab. o eliminación Inhibidor E. Inductor E. FBM Ox H + C (60%) R (40%) Si Moderado GBP R 100% No No LTG G sin fase 1, 90% No +/- LEV OH parcial gpo. acetamida en sangre 34% R 60% No No OXC OH + C, 70% Si +/-* VGB R No No TGB Ox H + C, 98% No No TPM R, 40-70% Si +/- ZNS Hepático 70% No No PGB <2%, R (98%) No No Ox H: oxidación hepática. G: glucoronidación. OH: hidroxilación. C: conjugación. R: renal sin cambios. * Sin autoinducción
AE BZD: metabolismo. AE Metab. o eliminación Inhibidor E. Inductor E. CLB Ox H + C No No CZP Reducción H + acetilación No No DZP Modificación posición 1 ó 2 anillo diacepínico + H + C No No Ox H: oxidación hepática. C: conjugación
AE y enzs. microsomales. AE Inducción CYP Inducción UGT Inhibición CYP Inhibición UGT Metab. por CYP Metab. por UGT CBZ 2C9;3A SI 1A2,2C8, 2C9,3A4 NO OXC 3A4/5 SI 2C19 Débil NO SI PB 2C/3A SI SI NO 2C9,2C19 NO PRM 2C/3A SI SI NO C9,2C19 NO PHT 2C/3A SI SI NO 2C9,2C19 NO VPA NO NO 2C9 SI 2C9,2C19 SI ESM NO NO NO NO ? ? GBP NO NO NO NO NO NO LTG NO SI NO NO NO SI LEV NO NO NO NO NO NO TGB NO NO NO NO 3A4 NO TPM NO NO 2C19 NO ZNS NO NO NO NO 3A4 SI Anderson, 1998. CYP: citocromo P450. UGT: uridin-difosfato-glucoroniltransferasa
Interacciones entre AE a nivel de CYP450. Patsalos et al. Epilepsia 2002;43(4):365-85
Efecto de enfermedad co-mórbida. Enfermedad 1a generación 2a generación Trast. metab: riesgo hepatotoxicidad VPA - Riesgo de aumentar hiponatremia CBZ OXC Aumento fracción libre por hipoalbuminemia PHT, VPA - Metab. afectado por alt. renal PB GBP, LEV, TPM Metab. afectado por alt. hepática CBZ, PHT, VPA LTG, ZNS, OXC, TGB.
Interacciones entre AE. AE CBZ ETX FB DFH PM D AVP FBM GBP LTG LVT OxC VGB TGB TPM CBZ +/- +/- SR SR ETX SR ? ? SR SR SR SR SR SR SR SR SR FB +/- SR SR SR SR DFH SR SR SR PM D SR +/- SR SR SR SR AVP * SR SR SR FBM * SR SR SR SR SR SR GBP SR SR SR SR SR SR SR LTG * SR SR SR SR SR SR SR LVT +/- SR SR SR SR SR SR SR OxC SR SR SR SR SR SR SR SR SR VGB ? ? SR SR SR SR SR SR SR TGB SR SR SR SR SR SR SR SR SR SR SR SR TPM SR SR SR SR SR SR SR SR :aumento :disminución :sin cambio +/-: variación SR: sin relevancia clínica, pero no estudiado *: epóxido causa el efecto sufre el efecto
Farmacocinética: excreción. • T ½. – Tiempo para eliminar el 50% de la [ ] después de la absorción. • 2 T ½: ¾ de la molécula se elimina. • 4 T ½: 15/16.
Farmacocinética: niveles plasmáticos. • Medición de niveles plasmáticos. – Existe una relación constante entre las [ ] plasmática y tisular. • Sin embargo [ ] plasmática no refleja la [ ] libre. – Para nuevos AE en laboratorios especializados. – Indicaciones de solicitud: • Inicio del Tx. • Post. a ajuste de dosis. • Falla Tx. • Cinética no lineal. – PHT. • Sospecha de no cumplimiento por el paciente. • Sospecha de E. colat. dosis-dependientes. – No siempre correlaciona con los niveles séricos. • Politx. – Medición de interacciones de acuerdo a niveles plasmáticos. – Clínicam. bien + niveles inadecuados: no requiere ajuste. – E. colat. + niveles adecuados: requiere ajuste.
Farmacocinética: niveles plasmáticos. • Medición de niveles plasmáticos. – Momento de medición. • Edo. de equilibrio. • Siempre en el mismo momento del día: por convención antes de la 1a dosis matutina.
Farmacocinética: excreción. • Medición de niveles plasmáticos. – Niveles terapéuticos: basados en datos estadísticos de estudios fase III. – Prevalece la clínica. • No modificar dosis si existe eficacia a pesar de niveles plasmáticos infra o supraterapéuticos. • Modificar dosis si existen efectos colat. a pesar de adecuados niveles plasmáticos terapéuticos.
Niveles séricos nuevos AE. AE Niveles séricos (mg/ml) FBM 30-100 GBP 4-20 LTG 2-20 TPM 9-12 TGB 1-230 mg/L LEV 10-40 OXC 10-35 ZNS 10-30
AE tradicionales: excreción. AE T ½ (h) Dep. (L/kg/h) Nivel Tx. (mg/l) Metabolito activo CBZ 16-24 0.133 5/6-12* 10-11 epóxido ESM 30-60 0.01-0.015 40-80 - PB 40-70 niño 50-140 adulto 0.006-0.009 15-30 - PHT 24-48 0.003-0.02 10-20 niño 5-12 adulto** - PRM 5-18 PMD 75-120 PB 0.006-0.009 5-10 PB y FEM VPA 15-17 0.01-0.115 50-100/150 - Dep: depuración FEM: fenil-etil-malondiamida *Requerido en 1as semanas por autoinducción. **Requerido por farmacocinética no-lineal, aumento de niveles séricos exponencial
AE nuevos: excreción. AE T ½ (h) Dep. (L/kg/h) Nivel Tx. (mg/l) Metabolito activo FBM 15-23 0.027-0.032 No rutinario - GBP 4-6 0.12-0.13 No rutinario - LTG 24-35 monotx. 14 politx. 70 si AVP 0.044-0.084 ó 39 ml/min +/- 14 No rutinario - LEV 6-8 0.6 ml/min/kg No rutinario - OXC 4-9 (MHD) - No rutinario MHD VGB 4-7* 0.102-0.114 No rutinario - TGB 4-7 12.8 L/h No rutinario - TPM 15-23 0.022-0.036 No rutinario - ZNS 24-60 No rutinario PGB 6.3 No rutinario - Dep: depuración MHD: 10-OH-CBZ *bloqueo GABA transaminasa por 24 h.
BZD: excreción. AE T ½ (h) Dep. (L/kg/h) Nivel Tx. (mg/l) Metabolito activo CLB 20 45 ml/min (IV) 10-30 N-desmetilCLB CZP 20-60 0.03 10-30 - DZP 32-47 30 ml/min (IV) 300-450 - Dep: depuración
E. colat. • Inductores enzs. – CBZ, PHT, PB, PRM. – Hipermetabolismo sexo-esteroides y vit. D. • Disf. reproductiva, osteopenia.
AE tradicionales: E. colaterales. AE Alérgicos Hematológicos Gastro-int. / hepatotóxicos Neurológicos / psiquiátricos Metabólicos / endocrinológicos Otros CBZ Exantema Sx. Stevens- Johnson Leucopenia Agranulociotosis Trombocitopenia A. aplásica Eosinofilia Linfadenopatía Alt. digestivas Hepatitis Esplenomegalia Sedación Vértigo Diplopía Ataxia Cefalea Irritabilidad Convulsiones Hiponatremia Xerostomía Alt. acomodación Alt. conducción Teratogenicidad OXC* Alergia sistémica Exantema Sx. Stevens- Johnson Leucopenia Trombocitopenia Alt. digestivas Hepatitis Sedación Vértigo Diplopía Visión borrosa Nistagmus Temblor Ataxia Cefalea Amnesia Agitación Depresión Inestabilidad emocional Hiponatremia Fatiga Astenia Apatía Teratogenicidad PHT Exantema Sx. Stevens- Johnson A. megaloblástica Agranulocitosis Trombocitopenia Linfadenopatía Hipoprotrombinemia Alt. digestivas Ictericia colestásica Vértigo Ataxia Diplopía Nistagmus Sx. cerebelo- vestibular Alucinaciones Neuropatía Hiperglucemia Osteomalacia Diabetes insípida Hipocalcemia Hiperplasia gingival*** Hirsutismo Alt. visuales Arritmias Hipotensión A. Lupus-like Teratogenicidad *>en hipersensibilidad a CBZ: 25-30%. ** Más común en ancianos. ***en 20%
AE tradicionales: E. colaterales AE Alérgicos Hematológicos Gastro-int. / hepatotóxicos Neurológicos / psiquiátricos Metabólicos / endocrinológicos Otros VPA Exantema Anemia Leucopenia Alt. digestivas Hepatitis ag. Hepatitis cr. Hiperamonemia Pancreatitis (niño) Encefalopatía Temblor (posición) Sedación Ataxia Aumento ponderal Irregularidad menstrual Ovario poliquístico Alopecia Teratogenicidad ESM Exantema Sx. Stevens- Johnson Leucopenia Agranulocitosis Ttrombocitopenia Pancitopenia A. aplásica Eosinofilia Alt. digestivas Sedación Vértigo Cefalea Irritabilidad Euforia Alt. psiquiátricas Singultus Fotofobia Parkinsonismo Fatiga Lupus-like
Barbitúricos y BZD: E. colaterales AE Alérgicos Hematológicos Gastro-int. / hepatotóxicos Neurológicos / psiquiátricos Metabólicos / endocrinológicos Otros PB y PRM Exantema maculo- papular A. megaloblástica Agranulociotosis Trombocitopenia Déficit vit. K Linfadenopatía Alt. digestivas Sedación Hiperactividad Irritabilidad Confusión Alt. equilibrio / coordinación Bradipsiquia Vértigo Nistagmus Cefalea Alt. ánimo Osteomalacia Raquitismo Deficiencia vit. D Artralgias Enf. Dupuytren Lupus-like CZP DZP CLB Sedación Incoordinación Disartria Ataxia Hipotonía Amnesia anterógrada Efecto paradójico (agitación, excitación, agresividad) Dependencia Apnea del sueño Convulsiones Anorexia / Hiperfagia Astenia Aumento secreción bronquial
AE nuevos: E. colaterales. AE Alérgicos Hematológicos Gastro-int. / hepatotóxicos Neurológicos / psiquiátricos Metabólicos / endocrinológicos Otros GBP Alt. digestivas Sedación Ataxia Vértigo Nistagmus Parestesias Mioclonías Coreoatetosis Aumento ponderal Fatiga Tumorogénesis Edema perif. Incontinencia rectal y urinaria TGB Equimosis espontáneas Alt. digestivas Sedación Temblor Ataxia Mareo Cefalea Alt. pensamiento Confusión Nerviosismo Depresión Psicosis Aumento ausencias Estupor punta-onda VGB Sedación Diplopía Temblor Cefalea Parestesias Agitación Alt. psiquiátricas Aumento ponderal Reducción campimétrica* Fatiga PGB Exantema papular Neutropenia Alt. digestivas Sedación Mareo Ataxia Visión borrosa Temblor Parestesias Alt. memoria Aumento ponderal Anorexia Hipoglucemia Disf. Eréctil Xerostomía Tumorogénesis**
AE nuevos: E. colaterales. AE Alérgicos Hematológicos Gastro-int. / hepatotóxicos Neurológicos / psiquiátricos Metabólicos / endocrinológicos Otros FBM Exantema Sx. Steven- Johnson Aplasia medular* Alt. digestivas Hepatitis ag. fulminante* Insomnio Alt. comportamiento Alt. ánimo Pérdida ponderal Fatiga LTG Exantema maculo- papular** Sx. Stevens***- Johnson Sx. Lyell**** Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia CID Alt. digestivas Citolisis hepática Diplopía Vértigo Incoordinación Ataxia Visión borrosa Temblor Cefalea Somnolencia Insomnio Irritabilidad Agresividad Anorexia Astenia Artritis LEV Exantema Anemia Leucopenia Neutropenia Alt. digestivas Sedación Aturdimiento Ataxia Vértigo Diplopía Cefalea Depresión Labilidad emocional Hostilidad Insomnio Psicosis Astenia Infección *Mortalidad 30%. **10%. ***Niños: 0.8%, adultos 0.3%. ****Necrolisis epidérmica tóxica
AE nuevos: E. colaterales. AE Alérgicos Hematológicos Gastro-int. / hepatotóxicos Neurológicos / psiquiátricos Metabólicos / endocrinológicos Otros TPM Alt. digestivas Sedación Confusión Ataxia Mareo Alt. equilibrio Diplopía Cefalea Bradipsiquia Bradicinesia Disgeusia Parestesias Alt. lenguaje / elocución Nerviosismo Irritabilidad Labilidad emocional Depresión Ansiedad Psicosis Pérdida ponderal Litiasis renal. Ác. metab. Fatiga Astenia Miopía aguda Glaucoma ángulo abierto Oligohidrosis ZNS Exantema** Sx. Stevens Johnson Sx. Lyell*** Somnolencia Mareo Ataxia Alt. pensamiento Nerviosismo Irritabilidad Fotosensibilidad Paranoia Depresión Anorexia Pérdida ponderal Litiasis renal* Fatiga Oligohidrosis Rinitis *1%.**3%. ***Necrolisis epidérmica tóxica
AE: Respuesta e indicaciones. • Control completo de crisis: 50%. • Mejoría significativa: 25%. • Privilegiar monotx. – No respuesta con niveles séricos óptimos: monotx. con otro fármaco. • Politx. – Crisis de 2 ó más tipos. • E. colat. – Alt. SNC. – Anemia aplásica: BH. – Hepatotoxicidad: insuf. hepática: PFHs.
Simple CBZ PHT VPA PB GBP LTG TPM OXC TGB ZNS LEV Compleja CBZ VPA PHT PB GBP LTG TPM OXC TGB ZNS LEV Sec. generalizada CBZ VPA PHT PB GBP LTG TPM OXC TGB ZNS LEV Tx. Crisis parciales nuevo Dx. 1a generación 2a generación Otros: PRM, VGB, PGB, FBM. 1a línea de acuerdo a evidencias PB, PRM, FBM: 3a línea x E. colat. PHT eficacia para 1a línea pero limitado por E. colat.
Tx. Crisis generalizadas nuevo Dx. 1a generación 2a generación Ausencias ESM VPA CZP LTG ZNS ? LEV Mioclónicas VPA CZP LEV TPM LTG CCTCG VPA CBZ PHT PB GBP LTG TPM OXC TGB ZNS LEV 1a línea de acuerdo a evidencias Otros: PRM.
Tx. add-on crisis parciales refractarias. Crisis 2a generación Simple OXC*, TPM*, LTG**, GBP. TGB, ZNS, LEV Compleja OXC*, TPM*, LTG**, GBP. TGB, ZNS, LEV Secundariam. generalizada OXC*, TPM*, LTG**, GBP. TGB, ZNS, LEV Todos considerados nivel A de recomendación. *eficaces como monotx (nivel A). **eficaz como monoterx (nivel B). Evidencia insuficiente: GBP, TGB, ZNS, LEV (nivel U). Niños: probablem. AE 2a generación (GBP, LTG, TPM, OXC) igualm. eficaces en niños que en adultos (nivel A). No hay estudios clase I o II para LEV, TGB o ZNS (nivel U). Estudios clase III y IV: riesgo de exantema con LTG, oligohidrosis con TPM y ZNS.
Tx. add-on crisis generalizadas refractarias. Crisis Segunda generación CCTCG LTG, OXC, TPM*, TGB, ZNS, LEV *eficaz en CCTCG (nivel A). GBP ineficaz en CCTCG aunque eficaz en crisis mixtas (CP y CCTCG). Evidencia insuficiente: GBP, LTG, OXC, TGB, LEV o ZNS (nivel U). Niños: probablem. los AE 2a generación (GBP, LTG, TPM, OXC) son igualm. eficaces en niños que en adultos (nivel A). No hay estudios clase I o II para LEV, TGB o ZNS (nivel U). Estudios clase III y IV: riesgo de exantema con LTG, oligohidrosis con TPM y ZNS. LTG y TPM son eficaces en crisis idiopáticas generalizadas en adultos y niños, aunque evidencia limitada.
AE: indicaciones.
Eficacia en crisis parciales. • Estudio*. • Pacientes con Dx. nuevo de epilepsia. – 470 pacientes. Libre-crisis • 1er AE 47% • 2do AE 13% • “Kitchen Sink” 3-5% • No hay “bala mágica”. • 2 poblaciones**. – Respondedor. – Médicam. intratable. • Si no está libre-crisis post. a 1er AE. Kwan P, Brodie MJ. Epilepsia 2001;42:1255-60. **Brodie MJ, Kwan P. Neurology 2002;58(suppl 5):S2-8.
1 AE 2-3 AE Buen control 70% Control insatisfactorio 30% Control aceptable 15% Control insatisfactorio 15% Refractario a todo 10% Qx. epilepsia 5% AE experimentales pocos Mattson RH. Neurology 1998;51(suppl 4):S15-20.
Indicaciones y contraindicaciones. AE Indicaciones Contraindicaciones Monotx v/s add-on VPA P, CCTCG Ausencias Mioclónicas Sx. West Alergia AVP Hepatitis ag. o cr. Porfiria hepática M PHT P, CCTCG Alergia hidantoínas Uso de saquinavir Ausencias, mioclónicas M CBZ y OXC P, CCTCG Alergia CBZ / OXC Hipoplasia medular Porfiria ag. intermitente Bloqueo A-V Ausencias, mioclónicas M ESM Ausencias Mioclónicas Atónicas Alergia suximidas M P: parciales.
Indicaciones y contraindicaciones. AE Indicaciones Contraindicaciones Monotx v/s add-on PB y PRM Todas excepto ausencias Alergia barbitúricos /PMD Porfiria Insuf. resp. severa Intolerancia gluten Lactancia M BZD CLB CZP DZP y LZP Toda forma fármaco-resistente Sx. West Ausencias Mioclónicas Status epilepticus* Alergia BZD. Insuf. resp. SAOS Insuf. hepática severa A *Inyectable en Status epilepticus (eficacia alta y transitoria)
Indicaciones y contraindicaciones. AE Indicaciones Contraindicaciones Monotx v/s add- on GBP P con / sin gralización CCTCG Alergia GBP M VGB P con / sin gralización resistente a otros AE Sx. West Alergia VGB A M: Sx. West TGB P con / sin gralización Alergia TGB Insuf. hepática severa A P: parciales.
Indicaciones y contraindicaciones. AE Indicaciones Contraindicaciones Monotx v/s add-on LTG Todas incluyendo ausencias, mioclónicas, CCTCG y SLG Alergia LTG M: >12a LEV P con / sin gralización Mioclónicas Ausencias Alergia LVT / derivados de pirrolidinas A M ?* TPM P con / sin gralización CCTCG SLG Mioclónicas Alergia TPM M FBM P SLG fármaco- resistente Alergia FBM Alt. hematológicas Alt. hepáticas Uso restringido (inicio en hospital) ZNS P Ausencias ? Alergia ZNS Alergia a sulfas A PGB P Alergia PGB A *No aprobado por la AAN y la Sociedad Americana de Neurología como monotx. P: parciales. SLG: Sx. Lennox-Gastaut
Indicación. AE Parcial o 2a gralizada CCTCG Ausencia Mioclónica PHT + + - - CBZ + + - - VPA + + + + PB + + 0 ?+ PRM + + 0 ?+ CLB + + + + CZP + + + + ESM 0 0 + 0 FBM + ?+ ?+ ?+ GBP + ?+ 0 ?- LTG + + + +/- TPM + + ?+ ?+ TGB + ? ? ? ZNS + ?+ ?+ ?+ LEV + ?+ ?+ ?+ OXC + + - - VGB + 0 0 0 PGB + ? ? ?
Tx. epilepsias focales*. Benigna infancia paroxismos rolándicos No Tx. BZD dosis bajas. VPA Benigna infancia paroxismos occipitales VPA o LTG (1a) CBZ (2a) Primaria lectura VPA o CBZ Idiopáticas * AE nueva generación son mejor tolerados
Tx. epilepsias focales*. Sx. Kojewnikow (parcial continua) Encefalitis Rasmussen Politx. Ig IV, plasmaféresis Lobares** Todos AE excepto ETX. CBZ, OXC, LTG, GBP (1a) Sintomáticas Criptogénicas Similar a sintomáticas lobares * AE nueva generación son mejor tolerados **Uso de AE en función de la localización requiere más estudios
Tx. epilepsias generalizadas. Idiopáticas Neonatales familiares benignas BZD temporalm. Neonatales benignas BZD temporalm. Mioclónica benigna infancia VPA Mioclónica juvenil VPA (1a) LTG o VPA + LTG (2a) ETX, BZD (3a) Modalidad específica (reactiva) VPA y/o LTG Gran Mal del despertar VPA y/o LTG Ausencias infancia VPA y/o LTG Ausencia adolescencia VPA y/o LTG Benignas neonatales: BZD; Mioclónicas y ausencias: VPA (LTG); Otras alternativas: TPM, LEV
Tx. epilepsias generalizadas. Criptogénicas o sintomáticas* Sx. West VGB**, Esteroides, VPA, BZD ACTH. Sx. Lennox-Gastaut VPA LTG FBM Mioclono-astática (Sx. Doose) VPA Ausencias mioclónicas VPA *La mayoría de los AE Mioclónicas y ausencias: VPA **:1a línea. Otros Sx. West no basados en evidencias: TPM, CZP, ZNS. Otros SLG no basados en evidencias: CLB, CZP y ZNS.
Presentación comercial. AE Nombre comercial Presentación Comentarios Valproato semisódico Epival Epival sprinkle Comp 250 y 500 mg Caps. 125 mg Valproato Na+ Depakene Leptilan Caps. 250 mg Jarabe 250mg/5ml, Amp. 100mg/1ml Grag. 150 y 300mg
AE Nombre comercial Presentación Comentarios Valproato Mg+ Atemperator Atemperator LP Criam Pimiken Sulcosid Tab. 200 y 500mg Sol. 10 y 20g /100ml Susp.4g/100ml Tab. 400mg Supositorio 200 y 400mg Sobre 200 y 400mg Tab. 600mg Tab. 200, 400, 500mg Tab. 200mg Tab. 200mg. Presentación comercial.
Presentación comercial. AE Nombre comercial Presentación Comentarios CBZ Tegretol Tegretol LC Neugeron Neugeron LP Neugeron S Carbazina Carbazep Clostedal Neurolep Comp. 200 y 400mg Grag. 200 y 400mg Susp. 2g/100ml (5ml/100mg) Grag. 200 y 400mg Tab. 200 y 400mg Tab. mast. 100mg Tab. 200 y 400mg Susp. 2g/100ml Tab. 200mg Tab. 200mg Tab. 200 y 400mg Tab. 200mg Incremento lento de dosis
Presentación comercial. AE Nombre comercial Presentación Comentarios OXC Trileptal Deprectal Tab. 300 y 600mg Susp. 6g/100ml Grag. 300 y 600mg Incremento lento de dosis PHT Fenidantoin S Fenitron Epamin Epamin SP Fimiken Hidantoina Tab. 100 mg Tab. 30 y 100mg Caps. 100mg Susp. 750mg/100ml (5ml/37.5mg) Amp. 250mg Amp. 250mg Tab. 100mg Susp. 750mg/100ml Amp. 250mg Farmaco-cinética no lineal Efectos estéticos No sedante ESM Zarontin (Francia) Caps. 250mg Tx. ausencias en contraindicación de AVP o LTG
Presentación comercial. AE Nombre comercial Presentación Comentarios PB Alepsal Alepsal compuesto Gardenal (Francia) Comp. 100mg Comp. Comp. 10, 50, 100mg Barato. No como 1a línea PRM Mysoline Comp. 250mg Transformación a PB.
AE Nombre comercial Presentación Comentarios CLB Frisium Urbanyl (Francia) Comp. 10 y 20mg CZP Rivotril Kriadex Kenoket Comp. 2mg Sol. (gotas) 2.5mg/1ml Tab. 2mg Tab. 2mg Presentación comercial.
AE Nombre comercial Presentación Comentarios DZP Valium Valium 10 Ortopsique Alboral Diapanil Comp. 5 y 10mg Amp. 10mg/2ml Tab. 5 y 10mg Tab. 5 y 10mg Tab. 5 y 10mg Presentación comercial. Adepsique: DZP 3mg, amitriptilina 10mg, perfenacina 2mg Esbelcaps: DZP 6mg, fenproporex 22.4mg Qual: DZP 2mg, dextropopoxifeno 50mg, paracetamol 200mg
Presentación comercial. AE Nombre comercial Presentación Comentarios GBP Neurontin Neurontin gel (Francia) Caps. 300 y 400mg Tab. 600 y 800mg Gel 100, 300 y 400mg Tolerancia TGB Gabitril (Francia) Comp. 5, 10, 15mg Incremento lento de dosis VGB Sabril Comp. 500mg No sedante Eficaz en E. parciales PGB Lyrica Caps. 75, 150 y 300mg ACZ Diamox Acetadiazol Tab. 250mg Tab. 250mg Tolerancia
Presentación comercial. AE Nombre comercial Presentación Comentarios LTG Lamictal Protalgine Tab. Dispersable 5, 25, 50 y 100mg Incremento lento de dosis No sedante Buena relación eficacia/tolerancia Espectro amplio TPM Topamax Topamax sprinkle Epitomax (Francia) Tab. 25 y 100mg Caps. 15 y 25mg Comp. 50, 100, 200mg Gel 5 y 25mg Tolerancia LEV Keppra Tab. 250, 500 y 1000mg Buena relación eficacia/tolerancia Posible aumento en espectro Poca experiencia FBM Taloxa (Francia) Felbatol (EUA) Comp. 400, 600mg Susp. 600mg/5ml Inicio en hospital ZNS Zonegran (EUA)
Prescripción AE 1a generación. AE 1a generación Dosis Dosis dividida en # tomas VPA 15-40 mg/kg/d 1-3g/d* 2-3; 1-2 (LP) CBZ 10-15 mg/kg/d, 600-1200mg/d 2 (LP) PHT 2-6 mg/kg/d 200-500mg/d 2-3 ESM 20 mg/kg/d 2 PB 2-3 mg/kg/d 1-2 PRM 10-20 mg/kg/d 2 CLB 40-60 mg/d 2-3 CZP 0.05-0.1 mg/kg/d 1-3 DZP 0.1-0.2 mg/kg/d IV 5-15 mg/d VO 2-3 (VO) *Más alta en CP que en generalizadas idiopáticas.
Prescripción AE 2a generación. AE 2a generación Dosis Dosis dividida en # tomas OXC 600/900-2400 mg/d 2 GBP 600-1800/4800 mg/d* 3 TGB 16/32-56/64 mg/d 2-4**** VGB 1-3 g/d 1-2 PGB 150-600mg/d 2 LTG 300-500 mg/d** 1-2 TPM 100/200-600/1000 mg/d*** 2 LEV 1-3 g/d 2 FBM 15mg/kg/d 1200-3600 mg/d 2-3 ZNS 20mg/kg 100-400/600mg/d 1 *hasta 3600mg/d en dolor neuropático, estudios principales basados en evidencias dosis <1800mg/d. **150mg/d con uso concomitante de VPA. ***300-1000mg/d como Tx. adjunto. ****No dif. admón. entre 2 ó 4v/d.
Prescripción AE misceláneos. AE 1a generación Dosis Dosis dividida en # tomas ACZ 250-1000mg/d 3
Prescripción AE 1a generación. AE 1a generación Dosis inicial Dosificación progresiva semanal Dosis promedio final buscada adultos Dosis promedio final buscada niños # tomas VPA 500mg/d 250-500mg/d 15-40 mg/kg/d 1-3g/d**** 2-3; 1-2 (LP) CBZ 10-15mg/kg/d 400mg/d 5-10mg/kg/d 200mg/d 10-15 mg/kg/d, 600-1200mg/d 2 (LP) PHT 300mg/d 100mg/d* 30-50mg/d** 10mg/d*** 2-6 mg/kg/d 200-500mg/d 2-3 ESM 20 mg/kg/d 2 PB 2-3 mg/kg/d 1-2 PRM 10-20 mg/kg/d 2 CLB 40-60 mg/d 2-3 CZP 0.05-0.1 mg/kg/d 1-3 DZP 0.1-0.2 mg/kg/d IV 5-15 mg/d VO 2-3 (VO) *Si niveles séricos <10mg/L. ** Si niveles terapéuticos. ***En ancianos. ****Más alta en CP que en generalizadas idiopáticas.
Prescripción AE 2a generación. AE 2a generación Dosis inicial Dosificación progresiva semanal Dosis promedio final buscada adultos Dosis promedio final buscada niños # tomas OXC 300mg/d 300mg/d 600/900-2400 mg/d 30-46mg/kg/d 2 GBP 600-1800/4800 mg/d* 23-35mg/kg/d 3 TGB 4mg/d 4mg/d 16/32-56/64 mg/d 2-4***** VGB 1-3 g/d 1-2 PGB 150-600mg/d 2 LTG 300-500 mg/d*** 5-15mg/kg/d** 1-2 TPM 25-50mg/d 25-50mg/d 100/200-600/1000 mg/d**** 6mg/kg/d 125-400mg/d 2 LEV 500mg/d 500mg/d 1-3 g/d 40mg/kg/d 2 FBM 15mg/kg/d 1200-3600 mg/d 2-3 ZNS 100mg/d 100mg/d****** 20mg/kg 100-400/600mg/d 1 *hasta 1800mg/d en dolor neuropático, estudios principales basados en evidencias dosis <1800mg/d. **1-3mg/kg/d en uso concomitante con VPA, 1-5mg/kg/d en uso concomitante VPA + inductor enz (CBZ, PHT, PB). ***150mg/d con uso concomitante de VPA. ****300-1000mg/d como Tx. adjunto. *****No dif. entre admón. 2 ó 4v/d. ******c/2s.
Prescripción A misceláneos. AE 2a generación Dosis inicial Dosificación progresiva semanal Dosis promedio final buscada adultos Dosis promedio final buscada niños # tomas ACZ 250-1000mg/d 3
Decisión: inicio de Tx. • Dx. seguro: clínica, EEG, neuroimagen. – Buscar y corregir etiología. • Estructural o metabólica. • Rara vez es urgente inicio de Tx. – Preferible esperar a estudio Dx. y etiológico. – Incremento de dosis en 1-8S. • 1a crisis: No es igual a epilepsia*. – Repetición de crisis: definición clásica. – Interrogatorio intencionado hacia crisis previas inapercibidas o semiología atípica. *Propuesta de nueva definición.
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Tx Epilepsia

  • 1. Tratamiento farmacológico de la Epilepsia. Dr. Horacio Sentíes Madrid.
  • 2. Epilépticos famosos. • Julio César (100-44 A.C.) • Juana de Arco (1412-1431) • Pedro el Grande (1672-1725) • Napoleón Bonaparte (1769-1821) • Harriet Tubman (1820-1913) • Lewis Carroll (1832-1888) • Alfred Nobel (1833-1896) • Van Gogh (1853-1890)
  • 3. Autorretrato: Vicent van Gogh. Musée d’Orsay. Suicidio en julio 1890.
  • 4. Generalidades. • Afecta a 2.5 millones en EUA. • >40 formas identificadas. • Alt. alerta. – Lesión, interferencia con educación y empleo. • Tx. sintomático, no etiológico. – No efecto antiepileptogénico. • Tx. largo plazo. – E. colat. – Falta de cumplimiento.
  • 5. Historia. • Charcot 1851 – Localización cerebral: paciente epiléptico. • Bravais 1827 – Epilepsia marco anatomo-clínico. Jean-Martin Charcot (1825-1893)
  • 6. Generalidades. • Clasificación. – Parciales. – Generalizadas. • 3 mecanismos de acción del Tx. – Limitar descarga repetitiva de neuronas. • Inactivación canales Na+ voltaje dependientes. • GABAérgico. – Presináptico. – Postsináptico. • Inactivación canales T Ca++. – Crisis de ausencia (poco frec).
  • 7. Generalidades. • Crisis. – Alt. transitoria de conducta por descarga neuronal desordenada, sincrónica y rítmica. • Epilepsia. – Trast. funcional cerebral caracterizado por crisis periódicas e impredecibles. – Epilambanein verbo irregular griego: “Siendo presa de fuerzas desde el exterior ”. • Crisis no epiléptica. – Provocada: electrochoque, sustancias. • Crisis epiléptica. – No provocada. • Origen: corteza.
  • 8. Generalidades. • Clasificación*. – Parciales: inicio focal. • Simple: conserva alerta. • Compleja: PEA. – L. temporal: 80%. – Generalizadas: ambos hemisferios. • Ausencia. • Tónico-clónica. • Mioclónica • Manifestación clínica de acuerdo al sitio epileptógeno. • Otra clasificación por Sx**. – De acuerdo a etiología, edad, inicio, otros factores. – >40 Sx. • El tipo de crisis es una determinante para el Tx. *ILAE 1981. **ILAE 1989.
  • 9. Clasificación internacional de las crisis. • Generalizadas. – Ausencias • Típicas • Atípicas – Mioclónicas – Clónicas – Tónicas – Tónico-clónicas – Atónicas International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;2:489-501. Engel J Jr. Classifications ILAE Reappraisal. Epilepsia 1988;39:1014-7.
  • 10. Clasificación internacional de las crisis. • Parciales. – Simples • Con signos motores • Con signos somato-sensitivos o sensoriales • Con signos vegetativos • Con signos psiquiátricos – Complejas • Inicio parcial simple seguido de problemas de la conciencia y/o automatismos. International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;2:489-501. Engel J Jr. Classifications ILAE Reappraisal. Epilepsia 1988;39:1014-7.
  • 11. Clasificación internacional de las crisis. • Parciales secundariamente generalizadas. – Con problemas de la conciencia desde el inicio de la crisis +/- automatismos. International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;2:489-501. Engel J Jr. Classifications ILAE Reappraisal. Epilepsia 1988;39:1014-7.
  • 12. Clasificación clínica y electroencefalográfica de la International League Against Epilepsy (ILAE),1981. • I. Parcial (focal, local). – Simple (sin alt. conciencia). • Motores. • Sensitivos. • Autonómicos. • Psiquiátricos. – Compleja (L. temporal, psicomotora) (alt. conciencia). • Inicio parcial simple, después alt. conciencia. • Con automatismos. • Alt. conciencia desde el inicio. • Alt. conciencia aislada. • Sin automatismos. – Parcial sec. generalizada (tónica, clónica, T-C). • Simple sec. generalizada. • Compleja sec. generalizada. • Simple, después compleja, después sec. generalizada. Epilepsia 1981;22:489-501
  • 13. VideoEEG: CPC movimientos clónicos palpebrales.
  • 14. VideoEEG: status epilepticus parcial simple.
  • 17. VideoEEG: CPS, aura (náusea, sensación abd. ascendente), sialorrea, chupeteo, « mueca », automatismos MsTs, afasia motora.
  • 18. VideoEEG: CPC, « mueca ».
  • 19. VideoEEG: crisis parcial, parpadeo, chupeteo, automatismos MTD.
  • 20. VideoEEG: CPC, desviación cefálica y ocular a la izq. + ruptura de contacto.
  • 22. VideoEEG: CPC automatismos mano der, chupeteo y ruptura de contacto.
  • 23. VideoEEG: crisis nocturnas: epilepsia frontal autosómica dominate.
  • 24. VideoEEG: CPC sec. generalizada.
  • 26. VideoEEG: crisis rolándica sec. generalizada.
  • 27. VideoEEG: CPS posición distónica mano der.
  • 28. VideoEEG: CPC sec. generalizada (clónica).
  • 29. VideoEEG: crisis parcial sec. generalizada.
  • 30. Clasificación clínica y electroencefalográfica de la International League Against Epilepsy (ILAE),1981. • II. Generalizadas (convulsivas y no- convulsivas). – Ausencia. – Mioclónica. – Tónica. – Atónica. – Clónica. – Tónico-clónica. • III. No clasificada (datos incompletos). Epilepsia 1981;22:489-501
  • 31. Modificación de la Clasificación de Epilepsia y Sx. epilépticos clínica de la ILAE, 1989, con edad de inicio. • 2.1 Generalizada idiopática. – Neonatal familiar benigna (N). – Convulsiones neonatales benignas (N). – Mioclónica benigna infantil (C). – Infantil de ausencia (C). – Juvenil de ausencia (C, A). – Juvenil mioclónica (C, A). – Tónico-clónica al despertar (C, A). – Tónico-clónica aleatorizada (C, A). • 2.2 Generalizada sintomática. – Sx. de West (espasmos infantiles) (I). – Sx. De Lennox-Gastaut (C). • 2.3 Generalizada idiopática o sintomática. – Mioclónica benigna infantil (I). – Mioclónica severa infantil (I). – Mioclono-astática (I). – Mioclónica progresiva (C, A). Epilepsia 1989;30:389-399 N: Neonatal <2m. I: infancy 2-12m. C: childhood 1-12a. A: juvenile, adult >12a.
  • 32. Modificación de la Clasificación de Epilepsia y Sx. epilépticos clínica de la ILAE, 1989, con edad de inicio. • 3. Ambas focales y generalizadas. – Neonatales (N). • 4. Situacionales. – Febriles (I, C). – Relacionadas al alcohol (A). – Relacionadas a drogas (A). – Eclampsia (A). – Refleja (precipitantes específicos) (C, A). Epilepsia 1989;30:389-399 N: Neonatal <2m. I: infancy 2-12m. C: childhood 1-12a. A: juvenile, adult >12a.
  • 33. Clasificación de los Sx. epilépticos. • Focales. – Idiopáticas ligadas a la edad. • Benigna de la infancia con paroxismos rolándicos • Benigna de la infancia con paroxismos occipitales • Primaria de la lectura – Sintomáticas • Síndrome de Kojewnikow (parcial continua) • Lobares (T, F, P, O) – Criptogénicas ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.
  • 34. Clasificación de los Sx. epilépticos. • Generalizados. – Idiopáticos ligados a la edad. • Convulsiones neonatales familiares benignas • Convulsiones neonatales benignas • Mioclónica benigna de la infancia • Ausencias de la infancia • Ausencias de la adolescencia • Mioclónica juvenil • Con crisis Gran Mal del despertar • Otras (modalidades específicas de disparo) ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.
  • 35. Clasificación de los Sx. epilépticos. • Generalizadas. – Criptogénicas o sintomáticas. • Síndrome de West • Síndrome de Lennox-Gastaut • Síndrome de Doose (mioclono-astáticas) • Ausencias mioclónicas – Sintomáticas. • Sin etiología específica – Encefalopatía mioclónica precoz – Encefalopatía infantil precoz con brote-supresión (Síndrome de Ohtahara) • Etiología específica – Mioclónicas progresivas – Diversa ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.
  • 36. Clasificación de los Sx. epilépticos. • No determinada si focal o generalizada • Síndromes especiales – Crisis situacionales – Crisis aislada, estado de mal aislado ILAE Epilepsia 1989;30:389-99.
  • 39. Generalidades. • Epidemiología y etiología. – Parciales: 60-70%. • Lesión cortical: neoplasia, malformación, TCE, EVC. – Evidentes en IRM. • 50% CP y CP sec. generalizadas. – Generalizadas: 30-40%. • Genética. – Epilepsia mioclónica juvenil de Janz. » La más frec: 10%. » Ausencia, mioclónica, tónico-clónica. » Inicio en adolescencia. » Herencia no mendeliana*. » Varios genes involucrados. *Pese a ello existen casos con familiares afectados.
  • 41. Mecanismo epilepsia: parciales. • John Hughlings Jackson. – Concepto moderno de epilepsia – Parciales: “Descargas de la sustancia gris, ocasionales, súbitas, excesivas, rápidas y locales”. • Sec. generalizadas: Tejido cerebral nl invadido por la actividad ictal iniciada en un foco anormal. • EEG 1930s. • Alt. función sináptica.
  • 42. John Hughligns Jackson (1835-1911).
  • 44. Primer EEG de Berger.
  • 45. Primer registro de EEG por Berger.
  • 46. Sistema utilizado por Berger: EEG- Ableitenadeln.
  • 47. Primera publicación sobre el EEG de Berger: 22-abril 1929.
  • 48. Trast. excitabilidad neuronal. Glutamato. Aspartato GABA Excitación Inhibición Despolarización membranal aumenta la función excitatoria del receptor y disminuye la función del receptor de GABA. Esto aumenta aún más el nivel de excitación. Mecanismo voltaje dependiente.
  • 49. Mecanismo epilepsia: parciales. • Elevación glutamato. – Agonistas NMDA, AMPA-kainato: crisis. – Antag: AE. • En modelos usando electrochoque o pentilenetetrazol. • Disminución GABA. – Antag. GABAA: crisis. – Agonistas GABA: AE.
  • 50. Mecanismo epilepsia: parciales. • EEG: estudia poblaciones neuronales. • Potenciales de campo. • Potenciales neuronales individuales. • Potenciales de sinapsis y canales iónicos individuales.
  • 51. Mecanismo epilepsia: parciales. • EEG 1960s. – Puntas interictales “interictal spike”. • Paciente asintomático. • Cambio en despolarización. – Gran despolarización membranal + potencial acción. – Sec. a corriente excitatoria sináptica incrementada por corrientes membranales voltaje-dependientes. – Generación v/s inhibición crisis. • Ayuda a localización del foco epileptógeno.
  • 53. Mecanismo epilepsia: parciales. • Modelos in vitro. – 1980s: preparaciones de cortes cerebrales con sinapsis preservadas. – Hipocampales. • Alternando constituyentes iónicos: Ca++, Mg++ (cero), K+ (elevado). – Reducción de inhibición sináptica del 20%: actividad epileptiforme. – Volumen del espacio extracel. – Canales iónicos: Na+, Ca++, K+.
  • 54. Mecanismo epilepsia: parciales. • Modelo kindling. – Estimulación eléctrica de baja intensidad, periódica, breve. • Amígdala y otras estructuras límbicas. • Crisis eléctrica, asintomática. – Ausencia de pérdida neuronal. – Estimulación repetida. • 10-20: intensificación progresiva de crisis hasta CCTCG. – Aumento en sensibilidad a la estimulación eléctrica de por vida. • 100-200: crisis espontáneas (epilepsia). – Ratón deleción gen para el receptor de tirosin- cinasa (TrkB). • Prevención del fenómeno kindling. • Blanco para Tx. (inhibidores moleculares).
  • 55. Mecanismo epilepsia: parciales. • Status epilepticus. – Circuito patológico: sinapsis excitatorias recurrentes. – Ác. kaínico o pilocarpina: convulsivantes químicos. – Estimulación eléctrica sostenida. – Desarrollo de crisis espontáneas semanas después. • Papel de crisis febriles infantiles complicadas. – Pérdida neuronal en hipocampo. • Esclerosis hipocampal. – Hx. de crisis febriles*. *VanLandingham, 1994.
  • 56. Mecanismos epilepsia EEG superficie Interictal Silente Ictal Depresión postictal Registro ext. Registro int. Tónica Clónica punta onda lenta Despolarización paroxística
  • 57. Hx. AE. • Hasta el momento actual se han desarrollado >30 AE. • 2500a intentando desarrollar el AE ideal.
  • 58. Elección AE. • Tipo de crisis. – Parciales o generalizadas. • Sx. • Edad. • Medicamentos concomitantes. • Características individuales. • Eficacia. – Libre de crisis. – Buena respuesta: disminución en un 50% en la frecuencia de crisis o de cada tipo de crisis. • Efectividad. – Óptima relación entre eficacia y tolerabilidad / seguridad. • Tolerabilidad: mínimos E. colat. (reacciones alérgicas, alt. hematológicas, hepáticas, neuropsiquiátricas) y teratogenicidad. • Adecuado perfil farmacocinético. – Buena disponibilidad. – Adecuada absorción. – Sin unión a p. p. – Sin metab. hepático. • Induzca su propio metab (autoinducción). • Disminuye interacciones. – Fácil admón: 1-2v/d, LP. – Antiepileptogénico.
  • 59.
  • 60. Hipócrates. • Epilepsia: La “enfermedad sagrada” • Teoría de los humores. – Epilepsia causada por la “Flema densa”: • Obstruía el paso del aire en los ventrículos. • Sialorrea: producto de la combinación del aire ventricular + “flema densa”. – AE: sustancias para eliminar “la flema densa”. • Purgantes: vinagre, Veretrum album. • Catárticos: Convolvulus scamonnia.
  • 62. Roma. • Soranus. – Discípulo de la medicina griega. – AE: adelgazadores de la “flema densa”. • Orégano, Hyssopus officinalis, Thymus serypyllum. • Ejercicio diario, regulación del sueño, evitar OH.
  • 63. Antiepiléticos. • Anticomicial: antiguo nombre dado a los AE. • Crisis epilépticas: signo de “mal agüero” en la antigua Roma. – Crisis durante elecciones o comicios: anulación. – Máxime si se trataba de Julio César.
  • 64. Tumba de Julio César: Foro romano. Julio César (100-44 A.C.)
  • 65. Lugar de discursos previos a los comicios: Foro romano.
  • 66. Explanada donde se llevaban a cabo los Comicios: Foro romano.
  • 67. Edad Media. • Creencia en la posesión demoníaca. • Peregrinación a Roma: Sta. Bibia. – Patrona de los epilépticos.
  • 70. Desarrollo de los AE. • 1857. – Sir Charles Locock (1799-1875). • Obstetra de la reina Victoria. • Creencia que epilepsia era secundaria a libido excesiva o a la masturbación (onanismo). • Leyó un reporte de un médico alemán de la impotencia transitoria producida en si mismo por Br. potasio (10g x3). • Trató a 14/15 mujeres con epilepsia catamenial con Br. potasio.
  • 71. Sir Samuel Wilkes (1824-1911). Hospital St. Guy. E. colat. (ataxia, afasia, halitosis, pérdida ponderal, demencia) a dosis >20g x3. Misma descripción por Frederik Peterson en América. Ambos describieron el exantema “acné” por bromuros a dosis >30g x3.
  • 72. Hôpital Pitié-Salpêtrière: detección primeros casos de intoxicación por bromuros.
  • 73. Abreviaturas internacionales AE 1a generación. AE Antiepiléptico PB MPB Fenobarbital Mefobarbital PHT MPH ETH Difenilhidantoína Mefetoína Etotoína PRM Primidona CBZ Carbamacepina VPA Ácido valproico BZD DZP LZP CLB CZP CLP NTZ Benzodiacepinas Diacepam Loracepam Clobazam Clonacepan Cloracepato Nitracepam ESM MSM PSM Etosuximida Metsuximida Fensuximida ACZ Acetazolamida
  • 74. Abreviaturas internacionales AE 2a generación. AE Antiepiléptico FBM Felbamato GBP Gabapentina LTG Lamotrigina TPM Topiramato TGB Tiagabina OXC Oxcarbacepina LEV Levetiracetam ZNS Zonisamida VGB Vigabatrina PGB Pregabalina
  • 75. Abreviaturas internacionales AE: otros. AE Antiepiléptico ACTH Hormona adrenocorticotrópica No establecida Barbexaclona No establecida Beclamida PAC Fenacemida PTR Feneturida PRO Progabida STM Sultiame No establecida Trimetadiona
  • 76. Abreviaturas internacionales AE futuros. AE Antiepiléptico FLN Flunarizina LSG Losigamone RLT Ralitolina REM Remacemida STP Estiripentol HRK Harkoserida (Lacosamida) RTG Retigabina
  • 77. Desarrollo de AE. • 1912. –Alfred Hauptmann. • Clínica de Neurología y Psiquatría Friburgo Alemania. • PB (Luminal, Bayer & Co): primer agente orgánico sintético. – Descubrimiento fortuito: observación clínica incidental. » Disminución de la agitación postictal. – CCTCG. – CPC y CPS: en menor grado. – No efecto en ausencias.
  • 78. Desarrollo AE. • Antes de 1965. – AE relacionados en estructura a PB. • Hidantoínas y succimidas. • PHT: síntesis: H. Blitz, 1908. • Pba. pentilenetetrazol. – Útil para detectar AE v/s crisis mioclónicas
  • 79. Desarrollo AE. • 1937-1940. – Merritt & Putnam. • Escuela de Medicina de Harvard, Boston Massachusetts. • Pba. de electrochoque en animales. – Útil para identificar AE v/s crisis parciales y CCTCG. • PHT*. – Dr. Dox (asistente del Dr.Glen Bywater) Parke-Davis: envió 19 compuestos a Putman. El 1o en probarse fue PHT. – Modelos animales: 1937-38. » Aumentaba el umbral de 10-15mA a 50mA. – Uso en humanos: 1940 ** *Difenilhidantoína posteriorm. llamada fenitoína. **JAMA 1940;114:480-4.
  • 81. Tracy J. Putman (1894-1975): neurocirujano.
  • 82. Circuito de Merritt y Putman para obtener el umbral de crisis. Modificación del método usado por Ernst Spiegel: corriente alterna directa al cráneo y paladar duro del gato.
  • 83. Desarrollo AE. • 1965-1990. –BZD. –Iminoestilbenos. • CBZ. – Rel. químicam. con clorpromacina. » Serendipia: mejoría de crisis concomitantes en pacientes psicóticos. –Ác. carboxílico de cadena ramificada. • VPA.
  • 84. Desarrollo de VPA. • B.S. Burton 1882: síntesis. • Serendipia. – Meunier (asistente de Carraz) 1963: usó como vehículo de otros AE (quelinas).
  • 85. Desarrollo AE. • A partir 1990. – Derivado de dicarbamatos –tranquilizantes- (meprobamato). • FBM*. – Derivado de feniltriazina. • LTG – Análogo cíclico GABA. • GBP. – Monosacárido sulfamato sustituido. • TPM. – Derivado ác. nipecótico. • TGB. – Derivado pirrolidina. • LEV. – Derivado sufonamida. • ZNS. *Sintetizado en 1950’s, laboratorios Wallace. Usado como AE en 1992.
  • 86. Desarrollo de AE. 1a generación. • 1912 PB. • 1938 PHT. • 1947 MPH. • 1954 PRM. • 1960 ESM. • 1968 DZP. • 1974 CBZ. • 1975 CZP. • 1978 VPA. 2a generación. • 1993 FBM. • 1993 GBP. • 1994 LTG. • 1996 TPM. • 1997 TGB. • 1999 LEV. • 2000 OXC. • 2000 ZNS. • 2003 PGB.
  • 87. Trast. excitabilidad neuronal. Glutamato. Aspartato GABA Excitación Inhibición Despolarización membranal aumenta la función excitatoria del receptor y disminuye la función del receptor de GABA. Esto aumenta aún más el nivel de excitación. Mecanismo voltaje dependiente.
  • 88. Restauración del balance por AE. Excitación Inhibición Disminuyen excitación. PHT VPA CBZ FBM LTG TPM OXC ZNS LEV Aumentan inhibición. PB BZD VPA FBM TPM ZNS TGB VGB GBP
  • 89. Mecanismo epilepsia: parciales. • Inhibición disparo de alta frec. – Disminución habilidad de recuperación de canales Na+ desde la inactivación. • Aumento del periodo refractario.
  • 90. Inactivación del canal de Na+ por AE.
  • 91. Inactivación del canal de Na+ por AE. Tradicionales. • PHT. • CBZ. • VPA. Nuevos AE. • FBM. • LTG. • OXC. • TPM. • ZNS. • GBP. [ ] alta: PRM, PB, BZD. Enlentecen el retorno al estado de reposo. Indirectam. disminuyen la liberación otros neurotransmisores (glutamato más que GABA).
  • 92. Mecanismo epilepsia: parciales. • GABAérgico. – GABA A postsináptico. • Canales Cl-: hiperpolarización. • Barbitúricos, BZD. – Tx. Crisis parciales y CCTCG. – Tx. status epilepticus: inhiben disparos de alta frec. • TGB. – inhibe transportador GABA: GAT-1. – Disminuye recaptura neuronal y glial de GABA. • Gamma-vinil-GABA. – Inhibe irreversiblem. la GABA transaminasa (enz. que degrada GABA). • GBP. – Aumenta 3v liberación GABA.
  • 94. Mecanismo GABAérgico de AE. Tradicionales. • Barbitúricos. • BZD. • VPA. Nuevos AE. • GBP. • FBM. • TPM. • ZNS. Estimulación síntesis o liberación (GBP). Inhibición recaptura (TGB) o degradación (VGB). Agonistas receptores GABA-A: PB, PRM, BZD, FBM, TPM. Hipotético: VPA.
  • 96. Mecanismo epilepsia: generalizadas. • Disparo recíproco de corteza y tálamo. • Ausencias. – Las más estudiadas. – Tálamo o tallo cerebral: teoría centroencefálica. • Estimulación de baja frec. estructuras talámicas de la línea media: descargas punta-onda. • Electrodos intracerebrales: punta-onda en tálamo y neocorteza. – EEG: punta-onda 3Hz bilat. – Registro intracel: • Punta: potencial acción. • Onda lenta: inhibición prolongada.
  • 97. Crisis de ausencia: punta-onda 3Hz.
  • 99. Mecanismo epilepsia: generalizadas. • Ausencias. – Reverberancia. • Excitación sináptica recíproca. • Propiedades de neuronas talámicas. – Corrientes canales T Ca++ voltaje-dependientes de gran amplitud. » Amplificación de oscilaciones talámicas: 3Hz. – ESM, VPA. • Inhibición corrientes T Ca++.
  • 100. Reducción de corriente de Ca++ voltaje- dependiente por AE.
  • 101. Reducción de corriente de Ca++ voltaje- dependiente por AE. Tradicionales. • ESM ( tipo T). • VPA (tipo T). Nuevos AE. • FBM. • GBP. • LTG. • TPM. • ZNS. • LEV. • PGB. Diferentes tipos y subtipos de receptores y corrientes de Ca++: L, T, N, P, Q. Tipo T: ETX, PB (dosis supraterapéutica). Tipo L: PHT, GBP (putativo). Bloqueo de recaptura o modulación de proteínas de unión (calmodulina): PHT: ambos.
  • 102. Acción antiglutamatérgica de AE. Tradicionales. • NMDA: ninguno. • AMPA-kainato: PB. Nuevos AE. • NMDA: FBM. • AMPA-kainato: TPM.
  • 104. Mecanismo epilepsia: genética. • Herencia autosómica dominante o recesiva. • Epilepsia mioclónica juvenil de Janz*. • Ausencias*. • Predisposición a epilepsia post. TCE. • 11 genes implicados en Sx. de epilepsia idiopática. – <1% del total de epilepsias. – Casi todos codifican canales iónicos voltaje- dependientes. • Canales Na+, K+, GABA, Ach. – Fenotipos diferentes. • Desde crisis febriles hasta retraso mental. • Fenotipos iguales con mutaciones genéticas diferentes. *Dos o más genes.
  • 105. Mecanismo epilepsia: genética. • Mutaciones de canales iónicos voltaje- dependientes: trast. episódicos. – Epilepsia. – Migraña hemipléjica familiar. – Arritmias cardiacas. – Parálisis muscular periódica. – Ataxia cerebelosa episódica.
  • 106. Mecanismo epilepsia: genética. • Epilepsia generalizada con crisis febriles (GEFS+) – Mutación subunidad b canal Na+ voltaje-dependiente (SCN1B). • Parciales. – Gen mutante Cr. 20q13.2. – Autosómica dominante. – Parcial compleja L. Frontal. – Gen cercano: crisis neonatales familiares benignas. • Generalizadas. – Mutación gen mitocondrial que codifica RNAt. – MERFF, epilepsia mioclónica. – Epilepsia mioclónica juvenil poligénica. • Entre ellos: gen 6p.
  • 107. Acción en canales iónicos de K+. • Estabilizador membrana. – Hiperpolarizantes. – Locales (hipocampo): CBZ, OXC. – Globales (centrales y periféricos): en desarrollo. • RTG.
  • 109. Mecanismos acción. • CBZ: Molécula y metabolito epoxi: AE. – Canales Na+ (pre y postsinápticos). – Facilitación corrientes K+ hipocampo. – Bloqueo NMDA (?). • OXC: – Prodroga: reducción a 10-OH-CBZ (MHD): responsable de efecto AE. – Mismos mecanismos que CBZ. – Canales Ca++.
  • 110. Mecanismos acción. • VPA: – Canales Na+. – Canales K+ / Ca++ dependientes (?). – GABAérgico local (sustancia nigra). • Disminuye el umbral de excitación del asa caudado-tálamo-cortical.
  • 111. Mecanismos acción. • PHT: – Canales Na+. – Canales Ca++ tipo L. – Inhibición unión Ca++/calmodulina. – Inhibición recaptura Ca++ en terminales nerviosas. – GABAérgico postsináptico (GABA-A) (?). – Aumenta actividad Na+-K+ ATPasa. – Disminuye AMPc y GMPc post. a estimulación neuronal repetitiva.
  • 112. Mecanismos acción. • BZD: – GABAérgico: GABA-A (Cl-) – Fijación sitio alostérico del receptor. – Canales Na+ y Ca++: DZP.
  • 113. Mecanismos acción. • PB: – GABAérgico postsináptico. • GABA-A: Cl-. – Fijación en sitio alostérico del receptor. – Antiglutamatérgica postsináptico (mecanismo no precisado). – Canales Ca++ tipo T. • A [ ] alta. • PRM: – Metabolizado a PB y Fenilmetilmelanamida • FB notable efecto AE. • FMM efecto AE leve. – Potenciación PRM-PB.
  • 114. Mecanismos acción. • FBM: – Canales Na+. – GABAérgico sin unión GABA-A (?). – Modulación NMDA: unión glicina del receptor. – Canales Ca++.
  • 115. Mecanismos acción. • LTG: – Canales Na+*. – Canales Ca++. *Inhibición de la liberación sináptica de glutamato
  • 116. Mecanismos acción. • VGB: – Inhibición irreversible y específica GABAtransaminasa • Enz. de degradación. – Unión covalente con fosfato de piridoxal (co-enz.) – Disminuye actividad GAD (descarboxilasa ác. glutámico). • Enz. de síntesis a partir de ác. glutámico. • Escapes terapéuticos.
  • 117. Mecanismos acción. • TGB: – Inhibición específica y reversible de recaptura de GABA. • Bloq. GAT1 (transportador neuronal y glial) por bloq. de sus iones Na+.
  • 118. Mecanismos acción. • TPM: – Canales Na+. – Canales Ca ++. – Antag. AMPA/kainato (previa a despolarización NDMA). – GABA-A: aumenta duración corriente Cl-. – Potencia hiperpolarización por corriente K+. – Inhibición leve anhidrasa carbónica.
  • 119. Mecanismos acción. • ESM: – Na+/K+ ATPasa. • [ ] alta. • Alta hidrosolubilidad: integración memb. – Canales Ca++ tipo T en células talámicas de relevo (?) – GABAérgico paradójico (disminuye tasa GABA). – Acción en neurotransmisión dopaminérgica (?).
  • 120. Mecanismos acción. • GBP: mecanismos putativos. – GABAérgico • Análogo estructural de GABA sin acción agonista sobre receptores. • Aumento síntesis GABA: estimula GAD. – Canales Ca++ tipo L. • Unión a proteína memb. con fuerte analogía a subunidad de canal L (?). • Subunidad a2d canales Ca++. – Atenuación de potenciales Na+ dependientes (no bloqueo clásico). – Atenuación glutamatérgica: múltiples vías (?). • Inhibe aminotransferasa AA cadena ramificada. – Enz. que catalizaba el paso de GABA a glutamato. – Inhibición de la liberación de monoaminas.
  • 121. Mecanismos acción. • LEV: – Unión memb. específica, pero de significado incierto. – Canales Ca++ tipo N*. – Unión a proteína vesicular SV2A**. – Revierte corrientes por GABA y glicina por moduladores alostéricos negativos. *Inhibición de la liberación de neurotransmisores. **Lynch et al, 2004.
  • 122. Mecanismos acción. • ZNS: – Canales Na++. – Canales Ca++ tipo T. – Alt. unión de ligandos del receptor GABA-A. – Inhibición anhidrasa carbónica.
  • 123. Mecanismos acción. • PGB*. – Unión proteína a2d canales Ca++ voltaje dependiente. *3 estudios en epilepsia (1052 pacientes).
  • 124. I II III IV b a1 extracelular II-III g a2 Sitio de unión PGB: unión a subunidad a2-d de canales de Ca++ voltaje-dependientes. d Gee NS et al. J Biol Chem 1996;271(10):5768-5776; Fink K et al. Neuropharmacology. 2002; 42(2):229-236; Dooley DJ et al. Neurosci Lett. 2000:280:107-110; Dooley DJ et al. J Pharmacol Exp Ther . 2000;295:1086-1093; Maneuf YP et al. Pain. 2001;93:191-196; Bialer M et al. Epilepsy Res. 1999;34:1-41; Welty D et al. Epilepsia. 1997;38(suppl 8):35. Abstract 1.110.
  • 125.
  • 126. Presináptica Postsináptica Canal de Ca2+ dependiente de voltaje Sitio de Unión de Neurotransmisores Subunidad a2d Transportador de Neurotransmisores  Noradrenalina  Glutamato  Sustancia P Modula la liberación de neurotransmisores: Unión de PGB a a2-d. Gee NS et al. J Biol Chem 1996;271(10):5768-5776; Fink K et al. Neuropharmacology. 2002;42(2):229-236; Dooley DJ et al. Neurosci Lett. 2000:280:107-110; Dooley DJ et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:1086-1093; Maneuf YP et al. Pain. 2001;93:191-196; Bialer M et al. Epilepsy Res. 1999;34:1-41; Welty D et al. Epilepsia. 1997;38(suppl 8):35. Abstract 1.110.
  • 127. Mecanismo de acción: AE 1a generación. AE Na+ GABA Glut Ca++ K+ Glic. A. C. Otros CBZ Princ. NMDA? Hipocampo PHT Princ. Post-sináptico? L I. Ca++ calmod. I. recaptura VPA Si Hipotético A. GABA transaminasa I. succinil semialdehido DH S. Nigra T Ca++ dependient es ESM Si Paradójico Si T Na+-K* ATPasa Dopami na BZD DZP Princ. Diacepam PB PRM Dosis altas Princ. AMPA kainato I. liberación No bien precisado T dosis altas
  • 128. Mecanismo de acción: AE 2a generación. AE Na+ GABA Glut Ca++ K+ Glic. A. C. Otros OXC Princ. NMDA? Si Hipocampo FBM Si ? No GABAA NMDA glicina Si LTG Princ. I. liberación Si Canales H VGB I. GABA transaminasa TGB I. recaptura GAT1
  • 129. Mecanismo de acción: AE 2a generación. AE Na+ GABA Glut Ca++ K+ Glic. A. C. Otros TPM Si Si AMPA kainato Si Si Leve GBP No clásico Liberación Múltiples vías? I. GABA--- glutamato L a2d I. liberación monoaminas Canales H LEV Si N Si SV2A ZNS Si Si T Si PGB I. liberación a2d
  • 130. Mecanismo de acción: AE futuros. AE Na+ GABA Glut Ca++ K+ Glic. A. C. Otros FLN I. liberación a2d RTG y ICA24273 Si Si REM Si NMDA no competitivo Si STP NMDA no competitivo LSG Si ? Si ? NMDA no competitivo Si HRK Si Glic. RLT Si
  • 131. Mecanismo de acción: AE futuros. AE Na+ GABA Glut Ca++ K+ Glic. A. C. Otros BTM Si SV2A STM SV2A SFM Si I. liberación Si I. recaptura dopamina y NE. IMAO B RUF Si STL Si TLP AMPA
  • 132. Mecanismo de acción: AE futuros. AE Na+ GABA Glut Ca++ K+ Glic. A. C. Otros ELB-139 Si NS-1209 AMPA PID Antag. CGX-1007 NMDA ATM Antag. a2
  • 133. Comparación AE 1a y 2a generación. Característica 1a generación 2a generación Eficacia Similar, conocida Similar, en estudio E. colat. Importantes Moderados Alt. hormonales Significativas Ausentes Teratogenicidad Probada Poca experiencia Farmacocinética Limitaciones Mejor perfil Interacciones Importantes Pocas Niveles séricos Uso frecuente Uso poco frecuente Costo Bajo Elevado Familiaridad, experiencia, cobertura por seguros disponibilidad Mayor Menor
  • 134. Hidantoínas: PHT. • Tx. parciales y generalizadas. • No útil en ausencias. • Hx. – Síntesis: Biltz, 1908. – Descubrimiento efecto AE: 1938. • Buscando un agente relacionado estructuralm. al PB con menor efecto sedante. • Modelo electrochoque.
  • 135. PHT. • Estructura: – 5-fenil u otro sustituto aromático necesario para Tx. CCTCG. – 5-C asimetría. • Poca dif. en actividad entre isómeros. – 5-alquilo: sedación. • No existente en PHT.
  • 137. PHT. • SNC: – Elimina fase tónica pero puede empeorar o alargar la clónica. • No inhibe crisis clónicas inducidas por pentilenetetrazol. – Toxicidad. • Signos excitatorios. • Niveles letales: rigidez decerebración. • Mecanismo Acción: – Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na+ voltaje-dependientes. – [ ] 5 a 10v mayor: aumentan respuesta a GABA, disminuyen actividad espontánea, toxicidad.
  • 138. PHT. • Farmacocinética: – Liberación rápida y LP. • LP: 1v/d. – Cinética no-lineal. • Metab. de 1er orden hasta saturación enz. Posteriorm. cambio a cinética de orden-0. – Incremento de niveles exponencial. – Unión PP: 90% (principalm. albúmina). • Fracción libre aumenta: neonato, hipoalbuminemia, uremia. – Medir PHT libre. • Competencia con VPA: aumento niveles de PHT. – Metab. hepático CYP: 95%. • CYP 2C9/10 (el más imp.), 2C19. – Polimorfismos. • Derivado para-OH-fenil: inactivo. • Disminuye metab. de warfarina: hemorragias. • Aumenta metab. anticonceptivos orales (CYP3A4). – CBZ, OXC, PB, PRM: inducen CYP3A4. – PHT teratogénico. – Menos 5% excreción orina sin cambios.
  • 140. PHT. • Farmacocinética: – T1/2: 6-24 hrs ([ ] 10mg/ml). • Aumenta a [ ] más alta de manera no-lineal. • x saturación de la hidroxilación o inhib. de ésta x metabolitos. – Hidrosolubilidad limitada. • Fosfenitoína: Pro-droga hidrosoluble. – Conversión a PHT por fosfatasas hepáticas y eritrocitarias. – T ½: 8-15’. – Unión PP (albúmina): 95-99%. – Desplaza a PHT de PP. – Tx. crisis parciales y generalizadas: IV, IM.
  • 141. PHT. • Farmacocinética. – Llega a cerebro igual que a plasma. • En LCR igual que la fracción libre en plasma. – IM. • Absorción lenta e impredecible. – Se precipita en el sitio de inyección, por ello no utilizar esta vía. – VO. • Lenta, incompleta, variable, [ ] máx. 3-12hrs. • Absorción lenta: evita fluctuación.
  • 142. PHT. • Toxicidad: – IV. • Arritmias con o sin hipotensión arterial. – Más frec. en ancianos o Hx. cardiopatía. – Disminuye si admon. <50mg/min o fosfenitoína <150mg/min. • Depresión SNC. – VO. • Alt. cerebelosa y vestibular. – Nistagmus, ataxia, diplopía, vértigo • Dosis altas: atrofia cerebelosa, alt. conducta (hiperactividad, confusión, mareo, alucinaciones) aumento en convulsiones, alt. gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomalacia, A. megaloblástica, hirsutismo.
  • 143. PHT. • Toxicidad: – E. colat. alérgicos serios: exantema, aplasia medular, hepatotoxicidad. • Elevación moderada transaminasas por inducir síntesis enzimática: no requiere suspensión. – Hiperplasia gingival: 20%. • Por alt. metab. colágena (excepto en adoncia). • E. colat. más común en niños y adolescentes. • Disminuye por higiene bucal. • Aumenta con la dosis y duración. • >H que M. • No es indicación de suspensión.
  • 145. Hiperplasia gingival sec. a PHT. NEJM 2000;34(2):235.
  • 146. PHT. • Toxicidad. – Endocrinológicas. • Inhib. liberación vasopresina. • Hiperglucemia y glucosuria. – Inhib. secreción insulina. • Osteomalacia, hipocalcemia, FA elevada. – Alt. metab. vit. D, inhibe absorción intestinal Ca++. • Aumenta metab. vit. K y disminuye [ ] prots. dependientes de vit K. – Imp. en metab. Ca++ en hueso. » Por ello no siempre responden a admon. vit. D. – Hipersensibilidad • Exantema morbiliforme: 2-5%. • Sx. Stevens-Johnson.
  • 148. PHT. • Toxicidad. – Lupus-like. • Abs. antihistona. – Hematológica. • Neutropenia, leucopenia, aplasia serie roja, trombocitopenia leve. • A. aplásica. • A. megaloblástica por alt. absorción folatos. • Linfadenopatía: pseudolinfoma. – Disminución IgA. • Hipoprotrombinemia y hemorragia en neonatos de madres que toman PHT en embarazo. – Vit. K: profilaxis.
  • 149. PHT. • Toxicidad: – Neuropatía perif: 30%. • Gralm. subclínica. – Gastrointestinal. • Náusea, vómito, epigastralgia, anorexia.
  • 150. PHT. • [ ] plasmática: – Tx 10-20mg/ml. • >20: nistagmus. • >30: ataxia. • >40: letargo. Rango estrecho entre dosis Tx. y toxicidad.
  • 151. PHT. • Interacciones. – Medicamentos metab. por CYP 2C9/10: aumentan [ ] de PHT. • Cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, HAIN, cimetidina, algunas sulfas (sulfisoxazol), salicilatos. • TBT (compite en unión PP). – Disminuye PHT. • CBZ. – Por aumentar su metab. • PHT disminuye la [ ] de CBZ. • Teofilina disminuye DFH x aumentar su metab. y disminuir su absorción.
  • 152. PHT. • Interacciones. – PHT aumenta eliminación teofilina. – PB. • Aumenta metab. • Disminuye inactivación por competencia. • Disminuye absorción. • PHT aumenta PB. – OH disminuye inactivación PHT.
  • 153. PHT. • Usos: – Tx. crisis parciales y tónico-clónicas. – No útil en ausencias. – Dosis 5-6mg/Kg. • Aumentar dosis semanal ó c/2s si dosis >300mg/d. • Rara vez tolerados más de 600mg/d. – Niños: 4-8mg/Kg/d, una dosis al día, dividida. – IV: • <50mg/min. • Sol. salina: disminuye irritación x su alcalinidad, evita precipitación. • Bolo: 15-20mg/Kg (18-20mg/kg adultos, 15-18mg/kg ancianos): nivel plasmático: 20-30mg/ml. – IM. • No por mala absorción y daño tisular. – Otros usos. • N. trigémino. – Preferible CBZ, GBP, PGB. • Arritmias.
  • 154. Otras hidantoínas. • MPH: – Metabolito activo: más sedante, menos anticonvulsivo. – VO: absorción rápida. – T ½: 95hrs. – Metab. hepático. – Puede aumentar las ausencias. – Exantema (10%), fiebre, linfadenopatía, A. aplásica, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, hepatotoxic, PAN, LEG. – Menos frec: ataxia, hiperplasia gingival, epigastralgia e hirsutismo. – Dosis adultos: 200-600mg/d. – Dosis niños: 100-400mg/d.
  • 155. Otras hidantoínas. • ETH: –Tx. parciales y tónico-clónicas. –Menor efectividad que PHT. • Tx. adjunto a otros AE. –T ½: 5 hrs. –Sin E. colat. de PHT. –Dosis: 2-3g en 4-6 dosis divididas. –E. colat: exantema, malestar gastrointest, mareo, linfadenopatía.
  • 156. Barbitúricos: PB. • Eficaz, baja toxicidad, barato. – Inhibe crisis de modelo de electrochoque, crisis clónicas por pentilenetetrazol y por kindling. – PB: disminuye crisis a dosis por debajo de las requeridas para hipnosis. • Estructura: – Ác. barbitúrico 5-fenil-5-etilo. – Mayor eficacia anticonvulsiva: un gpo. fenil en posición del 5-C. – 5.5-difenil: menor potencia. Sin efecto hipnótico. – 5.5 dibencil: causa convulsiones.
  • 158. PB. • Mecanismo. – GABAA. – Dosis altas: disminuye el disparo sostenido. • Uso en status epilepticus. • Pentobarbital: disminuye crisis y aumenta hipnosis. – Inhib. canales Ca++ vía GABA con mayor potencia. – Presinápticos disminuyen liberación glutamato.
  • 159. PB. • Farmacocinética: – Absorción VO: completa, lenta. – Pico [ ] en horas. – Unión PP: 40-60%. – Unión todos los tejidos. • Incluyendo cerebro. – Eliminación renal: 25%. • pH dependiente. – Metab. hepático: 75%. • CYP 2C9 (el más imp.), 2C19 y 2E1. – CYP 2C, 3A (anticonceptivos orales 3A4). • Uridin-difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT). • Metab inactivo. – T ½: 100hrs. • Mayor en neonatos. • Menor en niños.
  • 160. PB. • Toxicidad: – Sedación: el más frec. • Tolerancia. – Dosis altas: nistagmus, ataxia. – Hiperactividad e irritabilidad: niños. – Agitación y confusión: ancianos. – Exantema escarlatiforme y morbiliforme: 1-2%. • Dermatitis exfoliativa: rara. – Hipoprotrombinemia y hemorragia. • Neonatos de madres que toman el medicamento en embarazo. • Tx. Vit K. – A. megaloblástica por def. folatos. – Osteomalacia. • Tx. Vit. D.
  • 161. PB. • [ ] plasmática: – Dosis adulto 1mg/Kg: niveles 10mg/ml. • 5-7mg/ml niños. – Tx. crisis: 10-35mg/ml. – Profilaxis crisis febriles: 15mg/ml. – >30mg/ml: sedación, ataxia, nistagmus. – >60mg/ml: intox. – >30-40mg/ml: sólo si es tolerado y contribuye al control de crisis.
  • 162. PB. • Interacciones. – Inducción CYP por PB. – Aumenta su [ ] hasta 40% con uso de VPA. – Interacción con PHT. • Usos: – CCTCG y parciales. – 1-5mg/Kg (60-250mg). • Dosis doble los 1os 4d para alcanzar niveles Tx. – Sedación. • Niños 3-5mg/kg en 2 dosis divididas.
  • 163. Barbitúricos: MPB. • N-metil-PB. – N-demetilado en hígado a PB. • Mayor actividad con uso Cr. por acúmulo de PB. • Absorción VO incompleta. – Doble dosis que PB. • Guía: [ ] plasmática de PB. • Resto igual a PB.
  • 164. Deoxibarbitúricos: PRM. • Tx. parciales y tónico-clónicas. • Estructura: – Congénere de PB. • Menos potente. – Metab. activo: PB. • Farmacocinética: – VO: absorción rápida. – [ ] máx: 3hrs. – T ½: 5-15hrs. – 2 metab. activos: PB y PEMA (fenil-etil-malonamida) • PEMA: T ½: 16hrs. – Unión PP: PRM y PEMA. • PB: solo la mitad. – PEMA y PB: 60%. – Excreción renal sin cambios: 40%.
  • 165. PRM. • Toxicidad: – Sedación, vértigo, mareo, náusea, vómito, ataxia, diplopía, nistagmus, sensación de intox. – Raro: exantema, leucopenia, trombocitopenia, Lupus-like, linfadenopatía, psicosis ag, A. megaloblástica, osteomalacia, hemorragia neonatal. • [ ] plasmática: – 1mg/Kg de PRM: 1mg/ml PRM: 2mg/ml PB. – [ ] PEMA: intermedia. – Guía por [ ] de PB. – Toxic. >10mg/ml PRM.
  • 166. PRM. • Interacciones. – PHT aumenta conversión de PRM a PB. • Usos: – Parciales, tónico-clónicas. – No en mioclónicas. – Dosis adulto : 750-1500mg/d en dosis divididas, • Iniciar 100-125mg y aumentar gradualm. – Dosis niños: 8, 10, 25mg/Kg. – Dosis disminuye si uso de PHT concomitante. • Otros usos: temblor esencial familiar.
  • 167. Iminostilbenos: CBZ. • Hx. – Aprobado como AE en EUA: 1974. • Usos: – Parciales y tónico-clónicas: 1a elección. – N. trigémino: Blom, 1960. – Enf. bipolar. – Secreción inapropiada de ADH bloqueo de receptores renal. • Estructura: – Derivado de iminostilbeno. • Compuesto tricíclico. • Carbamilo en posición 5: actividad anticonvulsiva.
  • 168. CBZ. N C NH2 O 2 anillos benceno separados por uno azepina unido a un grupo carboxiamida.
  • 169. CBZ. • Mecanismo. – Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na+ voltaje- dependientes. – Metab. activo: 10-11 epoxiCBZ.
  • 170. CBZ. • Farmacocinética: – Solubilidad acuosa limitada. – VO: absorción errática y lenta. – [ ] máx. 4-8hrs. • Pede ser hasta 24hrs. – Distribución en todos los tejidos. – Unión PP: 75%. – [ ] LCR igual a plasmática libre. – Metab. hepático: conjugación e hidroxilación. • CYP 3A4 (el más imp.). • Induce CYP 2C y 3A, UGT (anticonceptivos orales 3A4). • Induce su propio metab. • Metab. activo: 10-11 epoxiCBZ. – [ ] en plasma y cerebro del 50%. – Eliminación urinaria. – T ½: 10-20hrs. • Disminuye a 9hrs con PHT o PB. • Metabolito: T1/2 menor.
  • 171. CBZ. • Toxicidad: – Ag. • Estupor, coma, irritabilidad, convulsiones, depresión resp. – Cr. • Mareo, vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa. – Otros E. colat. • Náusea, vómito. – Hematológica. • A. aplásica: 1/200,000. • Leucopenia transitoria: 10% (resolución 4m). – Leucopenia persistente: 2% (suspender). – Agranulocitosis. • Trombocitopenia transitoria. – Alérgicas. • Exantema, eosinofilia, linfadenopatía, esplenomegalia.
  • 172. CBZ. • Toxicidad. – Retención agua (a largo plazo). • Hiponatremia: más en ancianos con cardiopatía. – Hipotiroidismo. – Bradicardia, crisis de Stokes-Adams, ICCV. – Tolerancia a neurotoxicidad. – Elevación transitoria de transaminasas: 5-10%. – Teratogénico. – Carcinogénico en ratas. • No en humanos.
  • 173. CBZ. • [ ] plasmática. – [ ] Tx: 6-12mg/ml*. – E. colat: [ ] >9mg/ml. • Interacciones. – PHT, VPA, PB: aumenta metab. CBZ. • CYP 3A4. – CBZ: aumenta metab. de PHT. – Aumenta paso de PRM a PB. – Disminuye la [ ] de VPA, LTG, TGB, TPM. – Disminuye la [ ] de haloperidol. – Su metab. se inhibe x propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina, HAIN. Rango estrecho entre dosis Tx. y toxicidad.
  • 174. CBZ. • Usos. – CPS, CPC, tónico-clónicas. • No en ausencias o mioclónicas: exacerbación. – Dolor neuropático. • N. trigémino. • N. glosofaríngeo. • Dolor tabético. • 70% respuesta sostenida. • 5-20% suspenden por E. colat. • [ ] plasmática para crisis: guía para tx. neuralgia. – Tx. enf. bipolar*. – Dosis: 10mg/kg. • 200mg x2. • Aumentar 600-1200mg/d adultos. • Niños: 20-30mg/Kg dividida en 3-4 dosis. – Evita fluctuaciones en [ ] plasmática. • N. trigémino: 200mg/d. – Aumentar hasta 1200mg/d. *También útiles VPA, LTG, GBP.
  • 175. OXC. • 10,11 dihidro-10-oxCBZ. – Ceto-análogo de CBZ. – Prodroga: metab. activo. • 1.5mg OXC se convierte a 1mg CBZ. • Derivado 10-mono-hidroxi (MHD*) por reducción citosólica. – Metab. por conjugación. » Evita hidroxilación responsable de la producción del 10-11 epóxido de la CBZ (responsable de E. colat). – Excreción renal. • Mismo mecanismo acción que CBZ. • Menos potente inductor enz. que CBZ. – Sustitución de OXC por CBZ: aumenta niveles de PHT, VPA. – Sin autoinducción. – Induce metab. de anticonceptivos orales (3A4/5). – No reduce el efecto de warfarina. – Usos. • Adultos: monotx. o Tx. adjunto crisis parciales. – No en ausencias o mioclónicas: exacerbación. • Niños 4-16a: Tx. adjunto crisis parciales. *Mono-hidroxi derivado.
  • 177. Succinimidas: ESM. • Tx. ausencias. • Estructura. – MSM. • Sustitutos fenilo. • Eficaz v/s crisis por electrochoque máximo. – ESM. • Sustitutos alquilo. • El más activo v/s crisis clónicas por pentilenetetrazol. – No útil para extensión tónica de extremidades por electrochoque o kindling. • El más selectivo v/s ausencias.
  • 178. Succinimidas: ESM. • Mecanismo. – Disminuye corriente T Ca++ en neuronas talámicas ventrobasales en ratas y cobayos. • Tálamo produce puntas “spike” de gran amplitud de 3Hz en ausencias. • Farmacocinética. – VO: absorción. – [ ] máx. 3hrs. – Unión a PP: pobre. – [ ] LCR similar a plasma. – Vol. distribución: 0.7L/kg. – Metab. hepático: 75%. • Enzs. microsomales. – CYP ? • Metabolito: hidroxietilo: 40%; inactivo; sufre glucoronización. – Excreción urinaria sin cambios: 25 %. – T1/2: 40-50hrs adultos, 30hrs niños.
  • 179. ESM. • Toxicidad. – Gastrointestional. • Náusea, vómito y anorexia. – SNC. • Mareo, letargo, euforia, vértigo, cefalea, singultus. – Tolerancia. • Fotofobia, parkinsonismo. • Agitación, ansiedad, inquietud, agresividad, inhabilidad concentrarse, alt. conductuales. – Mayor si Hx. alt. psiquiátrica. – Alérgicas. • Exantema, Stevens-Johnson, Lupus-like. – Hematológica. • Eosinofilia, leucopenia (gralm. transitoria aunque reportes muerte por aplasia medular), trombocitopenia, A. aplásica, pancitopenia.
  • 180. ESM. • [ ] plasmática. – Dosis 1mg/Kg: 2mg/ml. – Tarda 4-6d en alcanzar sus niveles tx: 40- 100mg/ml). – Mayor a 160 puede tolerarse incluso sin toxic. • Usos. – Tx. ausencias. – Dosis niños 3-6a : 250mg. – Dosis adultos y niños >6a: 500mg. – Aumentar 250mg c/s. – Dosis dividida previene náusea y mareo. – Dosis mantenimiento: 20mg/Kg/d. – Cuidado si dosis >1500 en adultos ó 700-1000 en niños.
  • 181. VPA. • Tx. ausencias, tónico-clónicas, mioclónicas. • Descubierto por serendipia. – Uso como vehículo de otros AE. • Estructura. – Ác. n-dipropilacético ó 2-propilpentanóico. • Ác. carboxílico de cadena ramificada simple. – Antag. Crisis por pentilenetetrazol. – 9 átomos C: somnolencia.
  • 183. VPA. • Mecanismo. – Inhibe disparo repetitivo sostenido por despolarización de neuronas corticales o medular en ratones. • Utilidad en crisis parciales y CCTCG. – Prolonga la recuperación canal Na+ desde la inactivación. – Disminuye levem. corriente T Ca++ en neuronas talámicas. • Utilidad en ausencias. – GABAérgico. • Aumenta actividad enz. que sintetiza GABA. – GABA transaminasa. • Inhibe enz. que degrada GABA. – Succinil semialdehido deshidrogenasa.
  • 184. VPA. • Farmacocinética. – VO: absorción rápida y completa. – [ ] máx: 1-4hrs. • Puede retrasarse x alimentos o presentación LP. – Vol. distribución: 0.2L/kg. – Unión PP: 90%. • No linear. – [ ] LCR igual a plasmática libre. • Transportador dentro y fuera del LCR. – Metab. hepático: 95%. • UGT y b-oxidación. • CYP 2C9, 2C19 en menor proporción. • Metab. activos: ác. 2-propil-2-pentenoido y ác. 2-propil-4-pentenoico. – El primero: acumulación significativa en plasma y cerebro. – Excreción renal sin cambios: 5%. – T ½: 15hrs. • Disminuye con otros AE.
  • 185. VPA. • Toxicidad. – Gastrointestinal. • Náusea, vómito, anorexia: 16%. – SNC. • Sedación, ataxia, temblor. – Raros. – Desaparecen al disminuir dosis. – Exantema, alopecia, aumento apetito y aumento ponderal. • Ocasionales.
  • 186. VPA. • Toxicidad. – Aumento transaminasas hepáticas: hasta el 40%. • Hepatitis fulminante. – Fatal. – 1/10,000. – Esteatosis microvesicular. – Más frec. en niños <2a que reciben otros AE, salicilatos. – Pancreatitis, hiperamonemia. – Teratogenicidad: defectos tubo neural.
  • 187. VPA. • [ ] plasmática Tx: 30-100mg/ml. – A partir de 30-50mg/ml: saturación de albúmina. • Interacciones. – Inhibe drogas metabolizadas por CYP2C9. • DFH, PB. – Aumenta niveles PB: 40% – Inhibe UGT. • Inhibe metab. de LTG y loracepam. – Unión imp. a albúmina. • Desplazamiento de DFH. – CZP + VPA: status epilepticus de ausencia (raro).
  • 188. VPA. • Usos. – Ausencias, parciales, CCTCG, mioclónicas. – Profilaxis migraña*. – Dosis inicial: 15mg/Kg. – Aumentar c/s 5-10mg/Kg/d. – Dosis máx: 60mg/Kg. – Dosis dividida si dosis total >250mg. *También útiles: TPM, GBP, LTG, CBZ.
  • 189. Oxazolidinedionas: Trimetadiona. • Ausencias. • Estructura. – Alquilo posición 5. – Parametadiona: etilo en vez de metilo en posición 5. • Resto igual a trimetadiona. • Mecanismo. – Inhib. corriente T Ca++ en neuronas talámicas. – Metab. activo.
  • 190. Trimetadiona. • Farmacocinética. – VO: absorción rápida. – [ ] máx: 0.5-2hrs. – Unión PP: pobre. – Metab. hepático enzs. microsomales. • Dimetadiona: activo, excreción renal. – T1/2: 6-13d.
  • 191. Trimetadiona. • Toxicidad. – Sedación, hemeralopsia (visión borrosa con la luz brillante, “deslumbrado”), mareo. – Dermatitis exfoliativa, exantema. – Discrasias sanguíneas, neutropenia moderada (20%), A. aplásica, pancitopenia. – LEG, MG, linfadenopatía, hepatitis, nefrosis. • [ ] plasmática. – Dosis 1mg/Kg: 0.6mg/ml. – Dimetadiona 12mg/ml. – Se requieren semanas para alcanzar [ ] plasmática. – [ ] Tx: 700mg/ml trimetadiona. • Usos. – Ausencias que no responden a otros fármacos. • Por su toxic. – Dosis adultos: 900-2400mg. – Dosis niños: 20-40mg/Kg (300-900mg).
  • 192. BZD. • Sedantes, ansiolíticos, AE. • CZP, CLB y CLP: uso Cr. • DZP y LZP: Tx. status epilepticus. • Actividad v/s crisis por pentilenetetrazol. – Menos imp. v/s crisis por electrochoque. • CZP v/s crisis por kindling y crisis por estimulación amigdalina. – CZP actividad para todas las convulsiones excepto tónico-clónicas.
  • 193. BZD. • Mecanismos. – Aumentan acción GABA en receptor GABAA (aumenta conducción Cl-). • Aumenta frecuencia pero no duración de la apertura de canales Cl-. –[ ] alta: disminuye disparo de alta frecuencia sostenido • Dosis usadas en status epilepticus.
  • 195. BZD. • Farmacocinética. – VO: absorción adecuada. – [ ] máx: 1-4hrs. – Liposolubles. • Paso rápido a tejidos. – DZP: redistribución rápida. • T ½: 1 hr. – Unión PP. • DZP: 99%. • CZP: 85%.
  • 196. BZD. • Farmacocinética. – Metab. • DZP: N-demetildiacepam. – Menos activo. – También producido por descarboxilación de CLP. – DZP y N-demetilDZP: hidroxilación a oxacepam. » Metab. activo. • CZP: reducción gpo. N. – Derivados 7-aminos: inactivos. • LZP: conjugación. – T ½. • DemetilDZP: 60hrs. • CZP: 1d. • LZP: 14hrs.
  • 197. BZD. • Toxicidad. – CZP E. colat. más frec: mareo, letargo. • 50%. • Incoordinación, ataxia: menos frec. • Hipotonía, disartria, vértigo. • Alt. conducta (niños): agresión, hiperactividad, irritabilidad, dif. [ ]. • Anorexia o hiperfagia. • Aumento secreción salival y bronquial. • Aumento crisis. • Status epilepticus por suspensión abrupta. – DZP, LZP, CZP: depresión resp. y cardiaca. • [ ] plasmática. – Poco valor. – CZP [ ] Tx. 5-70ng/ml. – N desmetilDZP por metab. del CLP: 0.5-1.9mg/ml.
  • 198. BZD. • Usos. – CZP. • Niños: ausencias, mioclónicas. • Tolerancia 1-6m. • Dosis inicial adulto: <1.5mg/d. • Dosis inicial niño: 0.01-0.03mg/Kg/d. • Dosis divididas: 2-3v/d disminuyen E. colat. • Aumento niños c/3d: 0.25-0.5mg/d. • Aumento adulto c/3d: 0.5-1mg. • Dosis máx. adulto: 20mg/d. • Dosis máx niño: 0.2mg/Kg/d. • 0.05mg/Kg/d aumenta [ ] 25ng/ml.
  • 199. BZD. • Usos. – DZP. • Tx status epilepticus. – T ½ corta: mejor loracepam. • IV no >5mg/min. • Dosis usual: 5-10mg. • Puede repetirse c/10-15’. • Dosis máx: 20mg. – Puede repetirse este régimen c/2-4hrs pero no >100mg/d. – CLP. • Parciales. • Dosis adulto : 22.5mg/d dividido en 3 dosis. • Dosis niño: 15mg/d dividido en 2 dosis. • No aumentar >7.5mg/d. • Dosis máx. adulto: 90mg. • Dosis máx. niño: 60mg. • No en <9a.
  • 200. GBP. • Usos. – Parciales que secundariam. se generalizan o no. • Estructura. – GABA unido a un anillo ciclohexano lipofílico. • Ác. acético aminometilciclohexano. • Pasa BHE.
  • 203. GBP. • Mecanismos. – Inhibe la extensión tónica por electrochoque*. – Inhibe crisis clónicas por pentilenetetrazol*. – Mecanismo AE desconocido. • Aumenta 3v liberación no-vesicular de GABA por mecanismo desconocido**. • Inhibe aminotransferasa AA cadena ramificada. – Enz. que catalizaba el paso de GABA a glutamato. • Unión a prot. de memb. en corteza con secuencia de AA idéntica a la subunidad a2d del canal Ca++ tipo L voltaje- dependiente. – No afecta corrientes de Ca++ L, T, N en céls. del ganglio de raíz dorsal. – No reduce consistentem. el disparo repetitivo y sostenido de los potenciales de acción. *Eficacia similar a VPA. Mejor espectro que PHT y CBZ. **Honmou et al. 1995.
  • 204. GBP. • Farmacocinética. – VO absorción. – Sin metab. • Excreción renal sin cambios. – T1/2 7-8hrs. – No afecta [ ] plasmática de CBZ, PHT, PB o VPA. • Toxicidad. – Somnolencia, mareo, ataxia, fatiga. – Tolerancia en 2s. • Usos. – Parciales: 900-1800mg/d en 3 dosis divididas. • Iniciar con 300mg y aumentar 300mg/d. – Tx. adjunto. • Un estudio doble-ciego: monotx. eficacia similar a CBZ*. – Pacientes con insuf. hepática, alergias cutáneas, SIDA, porfiria, ancianos con fármacos concomitantes. – Tx. profiláctico de migraña, dolor neuropático, trast. bipolar. *Chadwick et al. 1998.
  • 205. LTG. • Usos. – Parciales y generalizadas. • Estructura. – Derivado de feniltriazina. – Antifolato. • Creencia incorrecta que reducción de folatos tiene efecto AE*. * National Hospital, Londres. Dr. Edward H. Reynolds, Lancet 1967;1:1086-88. *Homes OR & Obbens EAMT. Br Med J 1970;2:644-8.
  • 207. LTG. • Mecanismos. – Inhibe extensión tónica por electrochoque. – Inhibe crisis parciales y generalizadas por kindling. – No inhibe fase clónica por pentilenetetrazol. – Bloquea el disparo repetitivo y sostenido en neuronas de médula espinal en ratones. – Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na+ voltaje-dependientes. – Inhibe liberación glutamato a través de canales de Na++.
  • 208. LTG. • Farmacocinética. – VO absorción completa. – Metab. hepático: conjugación. – T 1/2 15-30 hrs. – PHT, CBZ, PB: disminuye a LTG. – VPA: aumenta LTG. • Inhibición de su glucoronidación. – LTG: reduce VPA (25%). – LTG: aumenta 10-11 epoxi-CBZ • Toxicidad por CBZ.
  • 209. LTG. • Toxicidad. –Mareo, ataxia, visión borrosa, diplopía, náusea, vómito, exantema. –Stevens-Johnson, CID. • Raros. – Exantema serio en niños: 0.8%. – Exantema serio en adultos: 0.3%.
  • 211. LTG. • Usos. – Parciales o generalizadas. • CCTCG. • Lennox-Gastaut. – Múltiple tipo de crisis, retraso mental, farmaco-resistente. – Monotx. o adjunto (add-on). • Similar en monotx. que CBZ y PHT*. • Eficacia como adjunto en CCTCG, ataques de caída en niños con Lennox-Gastaut**. • Eficacia en ausencias***. – Uso concomitante con inductores enzs.(CBZ, PHT, PB, PRM). • Iniciar 50mg/d x 2s. • Aumentar a 50mg x2 x2s. • Posteriorm. aumentar 100mg/d c/s hasta 300-500mg/d en 2 dosis divididas. – Uso concomitante con VPA. • Iniciar 25-50mg/d. • Aumentar 25mg/d x 2s. • Posteriorm. aumentar 25-50mg/d c/1-2s hasta 100-150mg/d en 2 dosis divididas. *Brodie et al. 1995; Steiner et al. 1999. **Motte et al. 1997. ***Frank et al. 1999.
  • 212. LEV. • Usos. – Parciales y parciales sec. generalizadas tónico-clónicas. • Estructura. – Pirrolidina. • S-enantiómero de a-etil-2-oxo-1-pirrolidina- acetamida.
  • 214. LEV. • Mecanismo. – Inhibe crisis parciales y parciales sec. generalizadas tónico-clónicas por kindling. • Antiepileptogénico? – Ineficaz v/s crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. – Mecanismo AE desconocido. • Unión a proteína de vesícula sináptica 2A (SV2A)*. – Sólo se encuentra en SNC. • Canales Ca++. • Revierte corrientes por GABA y glicina por moduladores alostéricos negativos. *Lynch et al. 2004.
  • 215. LEV. • Farmacocinética. – VO absorción rápida y completa. – Pico de [ ] plasmática: 1hr. – Sin unión a PP. • <10%. – Metab. por hidrólisis (24%). • Metabolito inactivo: grupo acetamida. • Sin alt. de CYP. – Sin interacciones con AE, anticonceptivos o anticoagulantes. – Farmacocinética. • Lineal: entre 500-5000mg en adultos, 20-60mg/kg/d en niños. • Predecible: no requiere medir niveles plasmáticos. – Estado estable: 2d. – T ½: 7 hrs. – Excreción renal 95%. • 66% sin cambios. • Ajustar si dep. Cr <80ml/min. • Aumentar después de diálisis. – No interacción con anticonceptivos orales, digoxina o warfarina.
  • 216. LEV. • Toxicidad. – No dosis dependiente. – Somnolencia, astenia, mareo, alt. ánimo. – Anemia, leucopenia (3.2%), neutropenia (2.4%). – Exantema: muy raro. • Dosis. – Niños: 10mg/kg x2 hasta 60mg/kg/d. • Incremento c/2s. – Adultos 1-3g/d. • Usos. – Parciales refractarias. • Tx. adjunto. • Monotx.
  • 217. TGB. • Usos. – Parciales y CCTCG. • Estructura. – Derivado de ác. nipecótico.
  • 219. TGB. • Mecanismo. – Inhibe crisis límbicas y sec. generalizadas tónico-clónicas por kindling. – Inhibe crisis por electrochoque. – CA1 hipocampo: aumenta duración de corriente en sinapsis inhibitorias. – Inhibe al transportador de GABA (GAT-1). • Inhibe recaptura neuronal y glial.
  • 220. TGB. • Farmacocinética. – VO absorción rápida. – Unión imp. a PP. – Metab. hepático. • CYP3A. – T ½ 8hrs. • Uso concomitante con inductores enzs (CBZ, PHT, PB, PRM). – Disminuye T ½ a 2-3hrs.
  • 221. TGB. • Toxicidad. – Mareo, somnolencia, temblor. • Leve-moderados. – Aumenta crisis de ausencias. • Usos. – Parciales con o sin generalización, refractarias. • Tx. adjunto. • No como monotx.
  • 222. TPM. • Usos. – Parciales y generalizadas. • Estructura. – Monosacárido sulfamato sustituido.
  • 224. TPM. • Mecanismo. – Inhibe crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. – Inhibe crisis parciales y sec. generalizadas tónico- clínicas por kindling. – Disminuye corrientes Na+ en céls. granulares cerebelosas. – Hiperpolarización por corrientes K+. – Aumenta acción postsináptica de GABA-A. – Antag. AMPA-kainato. – Inhibidor leve de anhidrasa carbónica.
  • 225. TPM. • Farmacocinética. – VO absorción rápida. – Unión PP: 10-20%. – Metab. hidroxilación, hidrólisis, conjugación: 5%. • CYP 450 3A4/5. – Excreción renal sin cambios. – Reduce niveles de estradiol. • Aumentar dosis de anticonceptivos.
  • 226. TPM. • Toxicidad. – Somnolencia, fatiga, pérdida ponderal, nerviosismo. – Urolitiasis. • Inhibición anhidrasa carbónica. – Alt. memoria verbal. – Alt. en el gusto para bebidas carbonatadas.
  • 227. TPM. • Usos. – Parciales y generalizadas. – Eficacia similar a CBZ y VPA*. – Monotx: parciales refractarias**. – Monotx: generalizadas refractaria¨***. – Ataques de caída y CCTCG en Sx. Lennox-Gastaut****. *Privitera et al. 2003. **Sachdeo et al. 1997. ***Biton et al. 1999. ****Sachdeo et al. 1999.
  • 230. FBM. • Mecanismo. – Inhibe crisis por electrochoque y pentilenetetrazol. – Inhibe respuesta NMDA. – Potencia GABA en toda la cél. y en neuronas hipocampo ratas.
  • 231. FBM. • Toxicidad. – A. aplásica: 10 casos. – Hepatotoxicidad: 18 casos. • Usos. – Sx. Lennox-Gastaut*. – Tx. parciales y secundariam. generalizadas**. *The Felbamate Study Group in patients with Lennox-Gastaut Syndrome, 1993. **Sachdeo et al. 1992.
  • 232. ZNS. • Usos. – Parciales y sec. generalizadas tónico- clónicas. • Estructura. – Derivado sulfonamida.
  • 234. ZNS. • Estructura: derivado de sulfonamidas. • Mecanismo. – Inhibe extensión tónica por electrochoque. – Inhibe crisis parciales y sec. generalizadas por kindling. – No inhibe fase clónica por pentilenetetrazol. • No útil v/s mioclónicas. – Enlentecimiento de la tasa de recuperación de la inactivación de canales Na+ voltaje-dependientes. • Inhibe disparo sostenido de neuronas espinales. – Inhibe corriente T Ca++.
  • 235. ZNS. • Farmacocinética. – VO absorción casi completa. – Unión PP: 40%. – Metab. hepático. • CYP3A: glucurónido de sulfamoilacetil fenol. – T ½ 63 hrs. – Excreción renal sin cambios: 85%. – CBZ, PHT, PB: disminuyen a ZNS. – LTG: aumenta a ZNS. – ZNS: poco efecto sobre los otros AE.
  • 236. ZNS. • Toxicidad. – Somnolencia, ataxia, anorexia, nerviosismo, fatiga. – Urolitiasis: 1%. • Inhibición anhidrasa carbónica. – Reacción alérgica cruzada a sulfas. • Usos. – Parciales refractarias. • Tx. adjunto. • No como monotx.
  • 238. VGB. • Mecanismo de acción. – Inhibición irreversible y específica GABAtransaminasa • Enz. de degradación. – Unión covalente con fosfato de piridoxal (co-enz.) – Disminuye actividad GAD (descarboxilasa ác. glutámico). • Enz. de síntesis a partir de ác. glutámico. • Escapes terapéuticos.
  • 239. VGB. • Toxicidad. – Defecto campimétrico. • 30%. • Irreversible. – Depresión, psicosis. – En animales microvacuolización mielina. • Usos. – Parciales y secundariam. generalizadas. – Sx. West.
  • 240. PGB • Mecanismo. – Unión proteína a2d canales Ca++ voltaje dependiente. • Toxicidad. – Exantema papular, xerostomía. – Neutropenia. – Alt. digestivas. – Aumento ponderal, anorexia, hipoglucemia. – Disf. eréctil. – Sedación, mareo, ataxia, visión borrosa, temblor, parestesias, alt. memoria. • Usos. – Epilepsia 3 estudios: 1052 pacientes. – Dolor neuropático. – Trast. generalizado de ansiedad. – Trast. del sueño ?
  • 241. H2N COOH GABA H 2 N COOH H CH 3 CH 3 PGB (CI-1008) • AA • Estructuralmente, mas no funcionalmente, relacionada con GABA. • Cruza con facilidad la barrera hemato-encefálica. – Pese a ser hidrosoluble. PGB: propiedades químicas
  • 242. AE Anexos. • ACZ. – Mecanismo. • Inhibe anhidrasa carbónica. – Toxicidad. • Mínima en dosis moderadas por periodos limitados. – Usos. • Limitados por tolerancia. • Crisis de ausencia.
  • 243. AE Anexos. • Bromuros. – Antiguos. – Combinación de sales de Na+, K+ y amonio. – Reemplazan a iones Cl- intracel. por su menor tamaño. – [ ] Tx: 10-15mEq/L. – T ½: 12d. – Excreción renal exclusiva. – Alta toxicidad. – Usos. • Eficaces en crisis generalizadas. • De los pocos utilizables en porfiria intermitente.
  • 244. AE Anexos. • RTG. – Apertura de canales K+. • REM. – Estructura. • 1,2 difenil-2-propilamina, desglicinilo. – Mecanismo. • Antag. NMDA. • Bloq. canal Ca++.
  • 245. AE Anexos. AE Dosis (mg/d) T ½ (hrs) Flunarizina 10-15 500 LSG* 1500 4-5 RLT 600-900 4-6 REM* 600 4-6 STP** 2000-3000 Variable *Antag. NMDA no competitivo. **Disponible en Francia desde el año 2000.
  • 246. Farmacocinética: absorción. • Vías de admon. – VO preferencial. – Rectal: urgencia de absorción rápida por la mucosa rectal. • Preferible soluciones a supositorios (más lipofílicos y menos rápidos). • BZD. – IV. • PHT, VPA, BZD, PB. – DFH: solución salina (evitar cristalización) – Existen formas no cristalizables: fosfenitoína IM. • BZD, fosfenitoína, PB. • En espera de LEV IV. *Prodilantin en Francia.
  • 247. AE tradicionales: absorción. AE Biodisp. (%) Tmax (h) LP CBZ 75-85 2-24 Si ESM <100 3-7 No PB 80-100 8 adulto 4 niño No PHT 95 10-15 No* PRM <100 3-4 No VPA <100 1-8 Si LP: liberación prolongada. *Si en EUA. Presentaciones IV: PHT, VPA, PB, DZP, LZP (LZP no disponible en México); otros: midazolam y propofol.
  • 248. AE nuevos: absorción. AE Biodisp. (%) Tmax (h) LP FBM 90 2-6 No GBP 60 2-4 No LTG <100 2-5 No LEV <100 0.6-1.3 No OXC <100 4.5 No VGB 5-59 2-3 No TGB 89 1 No TPM <100 3.7 No PGB >90 <1 No
  • 249. AE BZD: absorción. AE Biodisp. (%) Tmax (h) LP CLB 90 2 No CZP ≥80 1-4 No DZP 75-100 1-4 No
  • 250. Farmacocinética: distribución. • [ ] libre. – No unida a pp. • Puede ser distribuida. • Unión a proteínas plasmáticas. – Unida a pp. • Evita su distribución. – Modificada en: insuf. renal y hepática, embarazo, anciano. – Competencia por unión a pp: interacción.
  • 251. AE tradicionales: distribución. AE Vd (L/Kg) Unión pp (%) 37° CBZ 0.8-2 70-80 ESM 0.65 - PB 0.42-0.75 45-60 PHT 0.5-0.8 70-95 PRM 0.6-1 25 45-60 pasa a PB VPA 0.1-0.4 69-96
  • 252. AE nuevos: distribución. AE Vd (L/Kg) Unión pp (%) 37° FBM 0.75 22-25 GBP 0.9 0 LTG 0.9-1.22 55 LEV 0.5-0.7 0 OXC 0.7-0.8 40 (pasa a MHD) VGB 0.8 - TGB 1 96 TPM 0.55-0.8 9-17 ZNS 40-60 PGB 0 MHD: 10-OH-CBZ
  • 253. AE BZD: distribución. AE Vd (L/Kg) Unión pp (%) 37° CLB 0.9-1.4 >85 CZP 3 ≥86 DZP 95
  • 254. Farmacocinética: metabolismo. • Metab. o biotransformación. – La mayoría de los AE: metab. hepático. • Enz. microsomales de hepatocitos. – 2 etapas: • Oxidación: CYP 450. • Conjugación: glucoronización. – Conjugado: inerte, más polar (excreción más fácil). – En gral. metabolitos menos activos. • Excepto prodrogas: OXC, fosfenitoína, PRM, CLB (desmetilclobazam). • Autoinducción enzimática (CBZ) o inhibición competitiva: interacciones.
  • 255. Farmacocinética: metabolismo. • Cinética de metabolismo. – Enz. catalíticas saturables según ley de Michaelis- Menten. • V = Vmax (C / (Km+ C). – Sin embargo en la mayoría V y Vmax son iguales (metabolismo no saturable). • Relación lineal entre dosis y nivel plasmático (cinética lineal de orden 1). • Excepción PHT: metab. saturable, cinética non lineal (no previsible). – Aumento de dosis prudente (aumento leve en dosis puede originar niveles plasmáticos altos). – Verificación niveles plasmáticos.
  • 256. Interacciones. • Con fármacos no AE. – Inductores enzs. • Estrógenos/progestágenos: eficacia disminuida con el uso de inductores enz. • Warfarina, calcio antag, Qt. • Considerar interacciones en cada caso.
  • 257. Interacciones con otros fármacos (no AE). AE Otros fármacos VPA* Mefloquina, Zidovudina, antidepresivos imipramínicos. CBZ Numerosas: Clozapina, dextropopoxifeno, eritromicina, estrógenos/progestágenos, HAIN, litio. OXC** Felodipina, verapamilo (disminuye MHD) PHT** Numerosas PB y PRM** Numerosas: Saquinavir, ifosfamida TPM** Posibles (inductor enz. leve): disminuye etinil-estradiol. FBM* Numerosas Combinaciones prohibidas *inhibidor enz. **inductor enz. MHD: 10-OH-CBZ
  • 258. Interacciones con otros fármacos (no AE). AE Otros fármacos ESM No significativas GBP Ninguna LTG Anticonceptivos disminuyen a LTG LEV Ninguna* VGB Ninguna** TGB Ninguna BZD Ninguna PGB Ninguna *con VPA **con PHT GABAérgicos potencian el efecto depresor del SNC de otros fármacos
  • 259. Interacciones. • Con otros AE. – Inductores enzs. (CBZ, PHT, PB, PRM). • Disminuyen la [ ]. – Inhibidores enzs. (VPA, FBM). • Aumentan la [ ]. – Ej. LTG con VPA. – Interacciones de AE 2a generación: poco estudiados. • En general menos efecto sobre P450: menos interacciones. – Gran variabilidad individual. – Afectados por inductores enzimáticos: CBZ, PHT, VPA, PB, PRM, LTG, OXC, FBM, TGB, TPM, ZNS.
  • 260. AE tradicionales: metabolismo. AE Metab. o eliminación Inhibidor E. Inductor E. CBZ Epox H + C No Si* ESM Ox H + C No No PB Ox H + G e OH + C No Si PHT Ox H + G e OH + C No Si PRM Paso a PB y FEM No Si VPA Ox H + C Si No Epox: epoxidación. Ox H: oxidación hepática. G: glucosidación. OH: hidroxilación. C: conjugación. FEM: feniletilmalondiamida. * Autoinducción (completa en 4-6s). PHT: metab. no-lineal
  • 261. AE nuevos: metabolismo. AE Metab. o eliminación Inhibidor E. Inductor E. FBM Ox H + C (60%) R (40%) Si Moderado GBP R 100% No No LTG G sin fase 1, 90% No +/- LEV OH parcial gpo. acetamida en sangre 34% R 60% No No OXC OH + C, 70% Si +/-* VGB R No No TGB Ox H + C, 98% No No TPM R, 40-70% Si +/- ZNS Hepático 70% No No PGB <2%, R (98%) No No Ox H: oxidación hepática. G: glucoronidación. OH: hidroxilación. C: conjugación. R: renal sin cambios. * Sin autoinducción
  • 262. AE BZD: metabolismo. AE Metab. o eliminación Inhibidor E. Inductor E. CLB Ox H + C No No CZP Reducción H + acetilación No No DZP Modificación posición 1 ó 2 anillo diacepínico + H + C No No Ox H: oxidación hepática. C: conjugación
  • 263. AE y enzs. microsomales. AE Inducción CYP Inducción UGT Inhibición CYP Inhibición UGT Metab. por CYP Metab. por UGT CBZ 2C9;3A SI 1A2,2C8, 2C9,3A4 NO OXC 3A4/5 SI 2C19 Débil NO SI PB 2C/3A SI SI NO 2C9,2C19 NO PRM 2C/3A SI SI NO C9,2C19 NO PHT 2C/3A SI SI NO 2C9,2C19 NO VPA NO NO 2C9 SI 2C9,2C19 SI ESM NO NO NO NO ? ? GBP NO NO NO NO NO NO LTG NO SI NO NO NO SI LEV NO NO NO NO NO NO TGB NO NO NO NO 3A4 NO TPM NO NO 2C19 NO ZNS NO NO NO NO 3A4 SI Anderson, 1998. CYP: citocromo P450. UGT: uridin-difosfato-glucoroniltransferasa
  • 264. Interacciones entre AE a nivel de CYP450. Patsalos et al. Epilepsia 2002;43(4):365-85
  • 265. Efecto de enfermedad co-mórbida. Enfermedad 1a generación 2a generación Trast. metab: riesgo hepatotoxicidad VPA - Riesgo de aumentar hiponatremia CBZ OXC Aumento fracción libre por hipoalbuminemia PHT, VPA - Metab. afectado por alt. renal PB GBP, LEV, TPM Metab. afectado por alt. hepática CBZ, PHT, VPA LTG, ZNS, OXC, TGB.
  • 266. Interacciones entre AE. AE CBZ ETX FB DFH PM D AVP FBM GBP LTG LVT OxC VGB TGB TPM CBZ +/- +/- SR SR ETX SR ? ? SR SR SR SR SR SR SR SR SR FB +/- SR SR SR SR DFH SR SR SR PM D SR +/- SR SR SR SR AVP * SR SR SR FBM * SR SR SR SR SR SR GBP SR SR SR SR SR SR SR LTG * SR SR SR SR SR SR SR LVT +/- SR SR SR SR SR SR SR OxC SR SR SR SR SR SR SR SR SR VGB ? ? SR SR SR SR SR SR SR TGB SR SR SR SR SR SR SR SR SR SR SR SR TPM SR SR SR SR SR SR SR SR :aumento :disminución :sin cambio +/-: variación SR: sin relevancia clínica, pero no estudiado *: epóxido causa el efecto sufre el efecto
  • 267. Farmacocinética: excreción. • T ½. – Tiempo para eliminar el 50% de la [ ] después de la absorción. • 2 T ½: ¾ de la molécula se elimina. • 4 T ½: 15/16.
  • 268. Farmacocinética: niveles plasmáticos. • Medición de niveles plasmáticos. – Existe una relación constante entre las [ ] plasmática y tisular. • Sin embargo [ ] plasmática no refleja la [ ] libre. – Para nuevos AE en laboratorios especializados. – Indicaciones de solicitud: • Inicio del Tx. • Post. a ajuste de dosis. • Falla Tx. • Cinética no lineal. – PHT. • Sospecha de no cumplimiento por el paciente. • Sospecha de E. colat. dosis-dependientes. – No siempre correlaciona con los niveles séricos. • Politx. – Medición de interacciones de acuerdo a niveles plasmáticos. – Clínicam. bien + niveles inadecuados: no requiere ajuste. – E. colat. + niveles adecuados: requiere ajuste.
  • 269. Farmacocinética: niveles plasmáticos. • Medición de niveles plasmáticos. – Momento de medición. • Edo. de equilibrio. • Siempre en el mismo momento del día: por convención antes de la 1a dosis matutina.
  • 270. Farmacocinética: excreción. • Medición de niveles plasmáticos. – Niveles terapéuticos: basados en datos estadísticos de estudios fase III. – Prevalece la clínica. • No modificar dosis si existe eficacia a pesar de niveles plasmáticos infra o supraterapéuticos. • Modificar dosis si existen efectos colat. a pesar de adecuados niveles plasmáticos terapéuticos.
  • 271. Niveles séricos nuevos AE. AE Niveles séricos (mg/ml) FBM 30-100 GBP 4-20 LTG 2-20 TPM 9-12 TGB 1-230 mg/L LEV 10-40 OXC 10-35 ZNS 10-30
  • 272. AE tradicionales: excreción. AE T ½ (h) Dep. (L/kg/h) Nivel Tx. (mg/l) Metabolito activo CBZ 16-24 0.133 5/6-12* 10-11 epóxido ESM 30-60 0.01-0.015 40-80 - PB 40-70 niño 50-140 adulto 0.006-0.009 15-30 - PHT 24-48 0.003-0.02 10-20 niño 5-12 adulto** - PRM 5-18 PMD 75-120 PB 0.006-0.009 5-10 PB y FEM VPA 15-17 0.01-0.115 50-100/150 - Dep: depuración FEM: fenil-etil-malondiamida *Requerido en 1as semanas por autoinducción. **Requerido por farmacocinética no-lineal, aumento de niveles séricos exponencial
  • 273. AE nuevos: excreción. AE T ½ (h) Dep. (L/kg/h) Nivel Tx. (mg/l) Metabolito activo FBM 15-23 0.027-0.032 No rutinario - GBP 4-6 0.12-0.13 No rutinario - LTG 24-35 monotx. 14 politx. 70 si AVP 0.044-0.084 ó 39 ml/min +/- 14 No rutinario - LEV 6-8 0.6 ml/min/kg No rutinario - OXC 4-9 (MHD) - No rutinario MHD VGB 4-7* 0.102-0.114 No rutinario - TGB 4-7 12.8 L/h No rutinario - TPM 15-23 0.022-0.036 No rutinario - ZNS 24-60 No rutinario PGB 6.3 No rutinario - Dep: depuración MHD: 10-OH-CBZ *bloqueo GABA transaminasa por 24 h.
  • 274. BZD: excreción. AE T ½ (h) Dep. (L/kg/h) Nivel Tx. (mg/l) Metabolito activo CLB 20 45 ml/min (IV) 10-30 N-desmetilCLB CZP 20-60 0.03 10-30 - DZP 32-47 30 ml/min (IV) 300-450 - Dep: depuración
  • 275. E. colat. • Inductores enzs. – CBZ, PHT, PB, PRM. – Hipermetabolismo sexo-esteroides y vit. D. • Disf. reproductiva, osteopenia.
  • 276. AE tradicionales: E. colaterales. AE Alérgicos Hematológicos Gastro-int. / hepatotóxicos Neurológicos / psiquiátricos Metabólicos / endocrinológicos Otros CBZ Exantema Sx. Stevens- Johnson Leucopenia Agranulociotosis Trombocitopenia A. aplásica Eosinofilia Linfadenopatía Alt. digestivas Hepatitis Esplenomegalia Sedación Vértigo Diplopía Ataxia Cefalea Irritabilidad Convulsiones Hiponatremia Xerostomía Alt. acomodación Alt. conducción Teratogenicidad OXC* Alergia sistémica Exantema Sx. Stevens- Johnson Leucopenia Trombocitopenia Alt. digestivas Hepatitis Sedación Vértigo Diplopía Visión borrosa Nistagmus Temblor Ataxia Cefalea Amnesia Agitación Depresión Inestabilidad emocional Hiponatremia Fatiga Astenia Apatía Teratogenicidad PHT Exantema Sx. Stevens- Johnson A. megaloblástica Agranulocitosis Trombocitopenia Linfadenopatía Hipoprotrombinemia Alt. digestivas Ictericia colestásica Vértigo Ataxia Diplopía Nistagmus Sx. cerebelo- vestibular Alucinaciones Neuropatía Hiperglucemia Osteomalacia Diabetes insípida Hipocalcemia Hiperplasia gingival*** Hirsutismo Alt. visuales Arritmias Hipotensión A. Lupus-like Teratogenicidad *>en hipersensibilidad a CBZ: 25-30%. ** Más común en ancianos. ***en 20%
  • 277. AE tradicionales: E. colaterales AE Alérgicos Hematológicos Gastro-int. / hepatotóxicos Neurológicos / psiquiátricos Metabólicos / endocrinológicos Otros VPA Exantema Anemia Leucopenia Alt. digestivas Hepatitis ag. Hepatitis cr. Hiperamonemia Pancreatitis (niño) Encefalopatía Temblor (posición) Sedación Ataxia Aumento ponderal Irregularidad menstrual Ovario poliquístico Alopecia Teratogenicidad ESM Exantema Sx. Stevens- Johnson Leucopenia Agranulocitosis Ttrombocitopenia Pancitopenia A. aplásica Eosinofilia Alt. digestivas Sedación Vértigo Cefalea Irritabilidad Euforia Alt. psiquiátricas Singultus Fotofobia Parkinsonismo Fatiga Lupus-like
  • 278. Barbitúricos y BZD: E. colaterales AE Alérgicos Hematológicos Gastro-int. / hepatotóxicos Neurológicos / psiquiátricos Metabólicos / endocrinológicos Otros PB y PRM Exantema maculo- papular A. megaloblástica Agranulociotosis Trombocitopenia Déficit vit. K Linfadenopatía Alt. digestivas Sedación Hiperactividad Irritabilidad Confusión Alt. equilibrio / coordinación Bradipsiquia Vértigo Nistagmus Cefalea Alt. ánimo Osteomalacia Raquitismo Deficiencia vit. D Artralgias Enf. Dupuytren Lupus-like CZP DZP CLB Sedación Incoordinación Disartria Ataxia Hipotonía Amnesia anterógrada Efecto paradójico (agitación, excitación, agresividad) Dependencia Apnea del sueño Convulsiones Anorexia / Hiperfagia Astenia Aumento secreción bronquial
  • 279. AE nuevos: E. colaterales. AE Alérgicos Hematológicos Gastro-int. / hepatotóxicos Neurológicos / psiquiátricos Metabólicos / endocrinológicos Otros GBP Alt. digestivas Sedación Ataxia Vértigo Nistagmus Parestesias Mioclonías Coreoatetosis Aumento ponderal Fatiga Tumorogénesis Edema perif. Incontinencia rectal y urinaria TGB Equimosis espontáneas Alt. digestivas Sedación Temblor Ataxia Mareo Cefalea Alt. pensamiento Confusión Nerviosismo Depresión Psicosis Aumento ausencias Estupor punta-onda VGB Sedación Diplopía Temblor Cefalea Parestesias Agitación Alt. psiquiátricas Aumento ponderal Reducción campimétrica* Fatiga PGB Exantema papular Neutropenia Alt. digestivas Sedación Mareo Ataxia Visión borrosa Temblor Parestesias Alt. memoria Aumento ponderal Anorexia Hipoglucemia Disf. Eréctil Xerostomía Tumorogénesis**
  • 280. AE nuevos: E. colaterales. AE Alérgicos Hematológicos Gastro-int. / hepatotóxicos Neurológicos / psiquiátricos Metabólicos / endocrinológicos Otros FBM Exantema Sx. Steven- Johnson Aplasia medular* Alt. digestivas Hepatitis ag. fulminante* Insomnio Alt. comportamiento Alt. ánimo Pérdida ponderal Fatiga LTG Exantema maculo- papular** Sx. Stevens***- Johnson Sx. Lyell**** Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia CID Alt. digestivas Citolisis hepática Diplopía Vértigo Incoordinación Ataxia Visión borrosa Temblor Cefalea Somnolencia Insomnio Irritabilidad Agresividad Anorexia Astenia Artritis LEV Exantema Anemia Leucopenia Neutropenia Alt. digestivas Sedación Aturdimiento Ataxia Vértigo Diplopía Cefalea Depresión Labilidad emocional Hostilidad Insomnio Psicosis Astenia Infección *Mortalidad 30%. **10%. ***Niños: 0.8%, adultos 0.3%. ****Necrolisis epidérmica tóxica
  • 281. AE nuevos: E. colaterales. AE Alérgicos Hematológicos Gastro-int. / hepatotóxicos Neurológicos / psiquiátricos Metabólicos / endocrinológicos Otros TPM Alt. digestivas Sedación Confusión Ataxia Mareo Alt. equilibrio Diplopía Cefalea Bradipsiquia Bradicinesia Disgeusia Parestesias Alt. lenguaje / elocución Nerviosismo Irritabilidad Labilidad emocional Depresión Ansiedad Psicosis Pérdida ponderal Litiasis renal. Ác. metab. Fatiga Astenia Miopía aguda Glaucoma ángulo abierto Oligohidrosis ZNS Exantema** Sx. Stevens Johnson Sx. Lyell*** Somnolencia Mareo Ataxia Alt. pensamiento Nerviosismo Irritabilidad Fotosensibilidad Paranoia Depresión Anorexia Pérdida ponderal Litiasis renal* Fatiga Oligohidrosis Rinitis *1%.**3%. ***Necrolisis epidérmica tóxica
  • 282. AE: Respuesta e indicaciones. • Control completo de crisis: 50%. • Mejoría significativa: 25%. • Privilegiar monotx. – No respuesta con niveles séricos óptimos: monotx. con otro fármaco. • Politx. – Crisis de 2 ó más tipos. • E. colat. – Alt. SNC. – Anemia aplásica: BH. – Hepatotoxicidad: insuf. hepática: PFHs.
  • 283. Simple CBZ PHT VPA PB GBP LTG TPM OXC TGB ZNS LEV Compleja CBZ VPA PHT PB GBP LTG TPM OXC TGB ZNS LEV Sec. generalizada CBZ VPA PHT PB GBP LTG TPM OXC TGB ZNS LEV Tx. Crisis parciales nuevo Dx. 1a generación 2a generación Otros: PRM, VGB, PGB, FBM. 1a línea de acuerdo a evidencias PB, PRM, FBM: 3a línea x E. colat. PHT eficacia para 1a línea pero limitado por E. colat.
  • 284. Tx. Crisis generalizadas nuevo Dx. 1a generación 2a generación Ausencias ESM VPA CZP LTG ZNS ? LEV Mioclónicas VPA CZP LEV TPM LTG CCTCG VPA CBZ PHT PB GBP LTG TPM OXC TGB ZNS LEV 1a línea de acuerdo a evidencias Otros: PRM.
  • 285. Tx. add-on crisis parciales refractarias. Crisis 2a generación Simple OXC*, TPM*, LTG**, GBP. TGB, ZNS, LEV Compleja OXC*, TPM*, LTG**, GBP. TGB, ZNS, LEV Secundariam. generalizada OXC*, TPM*, LTG**, GBP. TGB, ZNS, LEV Todos considerados nivel A de recomendación. *eficaces como monotx (nivel A). **eficaz como monoterx (nivel B). Evidencia insuficiente: GBP, TGB, ZNS, LEV (nivel U). Niños: probablem. AE 2a generación (GBP, LTG, TPM, OXC) igualm. eficaces en niños que en adultos (nivel A). No hay estudios clase I o II para LEV, TGB o ZNS (nivel U). Estudios clase III y IV: riesgo de exantema con LTG, oligohidrosis con TPM y ZNS.
  • 286. Tx. add-on crisis generalizadas refractarias. Crisis Segunda generación CCTCG LTG, OXC, TPM*, TGB, ZNS, LEV *eficaz en CCTCG (nivel A). GBP ineficaz en CCTCG aunque eficaz en crisis mixtas (CP y CCTCG). Evidencia insuficiente: GBP, LTG, OXC, TGB, LEV o ZNS (nivel U). Niños: probablem. los AE 2a generación (GBP, LTG, TPM, OXC) son igualm. eficaces en niños que en adultos (nivel A). No hay estudios clase I o II para LEV, TGB o ZNS (nivel U). Estudios clase III y IV: riesgo de exantema con LTG, oligohidrosis con TPM y ZNS. LTG y TPM son eficaces en crisis idiopáticas generalizadas en adultos y niños, aunque evidencia limitada.
  • 288. Eficacia en crisis parciales. • Estudio*. • Pacientes con Dx. nuevo de epilepsia. – 470 pacientes. Libre-crisis • 1er AE 47% • 2do AE 13% • “Kitchen Sink” 3-5% • No hay “bala mágica”. • 2 poblaciones**. – Respondedor. – Médicam. intratable. • Si no está libre-crisis post. a 1er AE. Kwan P, Brodie MJ. Epilepsia 2001;42:1255-60. **Brodie MJ, Kwan P. Neurology 2002;58(suppl 5):S2-8.
  • 289. 1 AE 2-3 AE Buen control 70% Control insatisfactorio 30% Control aceptable 15% Control insatisfactorio 15% Refractario a todo 10% Qx. epilepsia 5% AE experimentales pocos Mattson RH. Neurology 1998;51(suppl 4):S15-20.
  • 290. Indicaciones y contraindicaciones. AE Indicaciones Contraindicaciones Monotx v/s add-on VPA P, CCTCG Ausencias Mioclónicas Sx. West Alergia AVP Hepatitis ag. o cr. Porfiria hepática M PHT P, CCTCG Alergia hidantoínas Uso de saquinavir Ausencias, mioclónicas M CBZ y OXC P, CCTCG Alergia CBZ / OXC Hipoplasia medular Porfiria ag. intermitente Bloqueo A-V Ausencias, mioclónicas M ESM Ausencias Mioclónicas Atónicas Alergia suximidas M P: parciales.
  • 291. Indicaciones y contraindicaciones. AE Indicaciones Contraindicaciones Monotx v/s add-on PB y PRM Todas excepto ausencias Alergia barbitúricos /PMD Porfiria Insuf. resp. severa Intolerancia gluten Lactancia M BZD CLB CZP DZP y LZP Toda forma fármaco-resistente Sx. West Ausencias Mioclónicas Status epilepticus* Alergia BZD. Insuf. resp. SAOS Insuf. hepática severa A *Inyectable en Status epilepticus (eficacia alta y transitoria)
  • 292. Indicaciones y contraindicaciones. AE Indicaciones Contraindicaciones Monotx v/s add- on GBP P con / sin gralización CCTCG Alergia GBP M VGB P con / sin gralización resistente a otros AE Sx. West Alergia VGB A M: Sx. West TGB P con / sin gralización Alergia TGB Insuf. hepática severa A P: parciales.
  • 293. Indicaciones y contraindicaciones. AE Indicaciones Contraindicaciones Monotx v/s add-on LTG Todas incluyendo ausencias, mioclónicas, CCTCG y SLG Alergia LTG M: >12a LEV P con / sin gralización Mioclónicas Ausencias Alergia LVT / derivados de pirrolidinas A M ?* TPM P con / sin gralización CCTCG SLG Mioclónicas Alergia TPM M FBM P SLG fármaco- resistente Alergia FBM Alt. hematológicas Alt. hepáticas Uso restringido (inicio en hospital) ZNS P Ausencias ? Alergia ZNS Alergia a sulfas A PGB P Alergia PGB A *No aprobado por la AAN y la Sociedad Americana de Neurología como monotx. P: parciales. SLG: Sx. Lennox-Gastaut
  • 294. Indicación. AE Parcial o 2a gralizada CCTCG Ausencia Mioclónica PHT + + - - CBZ + + - - VPA + + + + PB + + 0 ?+ PRM + + 0 ?+ CLB + + + + CZP + + + + ESM 0 0 + 0 FBM + ?+ ?+ ?+ GBP + ?+ 0 ?- LTG + + + +/- TPM + + ?+ ?+ TGB + ? ? ? ZNS + ?+ ?+ ?+ LEV + ?+ ?+ ?+ OXC + + - - VGB + 0 0 0 PGB + ? ? ?
  • 295. Tx. epilepsias focales*. Benigna infancia paroxismos rolándicos No Tx. BZD dosis bajas. VPA Benigna infancia paroxismos occipitales VPA o LTG (1a) CBZ (2a) Primaria lectura VPA o CBZ Idiopáticas * AE nueva generación son mejor tolerados
  • 296. Tx. epilepsias focales*. Sx. Kojewnikow (parcial continua) Encefalitis Rasmussen Politx. Ig IV, plasmaféresis Lobares** Todos AE excepto ETX. CBZ, OXC, LTG, GBP (1a) Sintomáticas Criptogénicas Similar a sintomáticas lobares * AE nueva generación son mejor tolerados **Uso de AE en función de la localización requiere más estudios
  • 297. Tx. epilepsias generalizadas. Idiopáticas Neonatales familiares benignas BZD temporalm. Neonatales benignas BZD temporalm. Mioclónica benigna infancia VPA Mioclónica juvenil VPA (1a) LTG o VPA + LTG (2a) ETX, BZD (3a) Modalidad específica (reactiva) VPA y/o LTG Gran Mal del despertar VPA y/o LTG Ausencias infancia VPA y/o LTG Ausencia adolescencia VPA y/o LTG Benignas neonatales: BZD; Mioclónicas y ausencias: VPA (LTG); Otras alternativas: TPM, LEV
  • 298. Tx. epilepsias generalizadas. Criptogénicas o sintomáticas* Sx. West VGB**, Esteroides, VPA, BZD ACTH. Sx. Lennox-Gastaut VPA LTG FBM Mioclono-astática (Sx. Doose) VPA Ausencias mioclónicas VPA *La mayoría de los AE Mioclónicas y ausencias: VPA **:1a línea. Otros Sx. West no basados en evidencias: TPM, CZP, ZNS. Otros SLG no basados en evidencias: CLB, CZP y ZNS.
  • 299. Presentación comercial. AE Nombre comercial Presentación Comentarios Valproato semisódico Epival Epival sprinkle Comp 250 y 500 mg Caps. 125 mg Valproato Na+ Depakene Leptilan Caps. 250 mg Jarabe 250mg/5ml, Amp. 100mg/1ml Grag. 150 y 300mg
  • 300. AE Nombre comercial Presentación Comentarios Valproato Mg+ Atemperator Atemperator LP Criam Pimiken Sulcosid Tab. 200 y 500mg Sol. 10 y 20g /100ml Susp.4g/100ml Tab. 400mg Supositorio 200 y 400mg Sobre 200 y 400mg Tab. 600mg Tab. 200, 400, 500mg Tab. 200mg Tab. 200mg. Presentación comercial.
  • 301. Presentación comercial. AE Nombre comercial Presentación Comentarios CBZ Tegretol Tegretol LC Neugeron Neugeron LP Neugeron S Carbazina Carbazep Clostedal Neurolep Comp. 200 y 400mg Grag. 200 y 400mg Susp. 2g/100ml (5ml/100mg) Grag. 200 y 400mg Tab. 200 y 400mg Tab. mast. 100mg Tab. 200 y 400mg Susp. 2g/100ml Tab. 200mg Tab. 200mg Tab. 200 y 400mg Tab. 200mg Incremento lento de dosis
  • 302. Presentación comercial. AE Nombre comercial Presentación Comentarios OXC Trileptal Deprectal Tab. 300 y 600mg Susp. 6g/100ml Grag. 300 y 600mg Incremento lento de dosis PHT Fenidantoin S Fenitron Epamin Epamin SP Fimiken Hidantoina Tab. 100 mg Tab. 30 y 100mg Caps. 100mg Susp. 750mg/100ml (5ml/37.5mg) Amp. 250mg Amp. 250mg Tab. 100mg Susp. 750mg/100ml Amp. 250mg Farmaco-cinética no lineal Efectos estéticos No sedante ESM Zarontin (Francia) Caps. 250mg Tx. ausencias en contraindicación de AVP o LTG
  • 303. Presentación comercial. AE Nombre comercial Presentación Comentarios PB Alepsal Alepsal compuesto Gardenal (Francia) Comp. 100mg Comp. Comp. 10, 50, 100mg Barato. No como 1a línea PRM Mysoline Comp. 250mg Transformación a PB.
  • 304. AE Nombre comercial Presentación Comentarios CLB Frisium Urbanyl (Francia) Comp. 10 y 20mg CZP Rivotril Kriadex Kenoket Comp. 2mg Sol. (gotas) 2.5mg/1ml Tab. 2mg Tab. 2mg Presentación comercial.
  • 305. AE Nombre comercial Presentación Comentarios DZP Valium Valium 10 Ortopsique Alboral Diapanil Comp. 5 y 10mg Amp. 10mg/2ml Tab. 5 y 10mg Tab. 5 y 10mg Tab. 5 y 10mg Presentación comercial. Adepsique: DZP 3mg, amitriptilina 10mg, perfenacina 2mg Esbelcaps: DZP 6mg, fenproporex 22.4mg Qual: DZP 2mg, dextropopoxifeno 50mg, paracetamol 200mg
  • 306. Presentación comercial. AE Nombre comercial Presentación Comentarios GBP Neurontin Neurontin gel (Francia) Caps. 300 y 400mg Tab. 600 y 800mg Gel 100, 300 y 400mg Tolerancia TGB Gabitril (Francia) Comp. 5, 10, 15mg Incremento lento de dosis VGB Sabril Comp. 500mg No sedante Eficaz en E. parciales PGB Lyrica Caps. 75, 150 y 300mg ACZ Diamox Acetadiazol Tab. 250mg Tab. 250mg Tolerancia
  • 307. Presentación comercial. AE Nombre comercial Presentación Comentarios LTG Lamictal Protalgine Tab. Dispersable 5, 25, 50 y 100mg Incremento lento de dosis No sedante Buena relación eficacia/tolerancia Espectro amplio TPM Topamax Topamax sprinkle Epitomax (Francia) Tab. 25 y 100mg Caps. 15 y 25mg Comp. 50, 100, 200mg Gel 5 y 25mg Tolerancia LEV Keppra Tab. 250, 500 y 1000mg Buena relación eficacia/tolerancia Posible aumento en espectro Poca experiencia FBM Taloxa (Francia) Felbatol (EUA) Comp. 400, 600mg Susp. 600mg/5ml Inicio en hospital ZNS Zonegran (EUA)
  • 308. Prescripción AE 1a generación. AE 1a generación Dosis Dosis dividida en # tomas VPA 15-40 mg/kg/d 1-3g/d* 2-3; 1-2 (LP) CBZ 10-15 mg/kg/d, 600-1200mg/d 2 (LP) PHT 2-6 mg/kg/d 200-500mg/d 2-3 ESM 20 mg/kg/d 2 PB 2-3 mg/kg/d 1-2 PRM 10-20 mg/kg/d 2 CLB 40-60 mg/d 2-3 CZP 0.05-0.1 mg/kg/d 1-3 DZP 0.1-0.2 mg/kg/d IV 5-15 mg/d VO 2-3 (VO) *Más alta en CP que en generalizadas idiopáticas.
  • 309. Prescripción AE 2a generación. AE 2a generación Dosis Dosis dividida en # tomas OXC 600/900-2400 mg/d 2 GBP 600-1800/4800 mg/d* 3 TGB 16/32-56/64 mg/d 2-4**** VGB 1-3 g/d 1-2 PGB 150-600mg/d 2 LTG 300-500 mg/d** 1-2 TPM 100/200-600/1000 mg/d*** 2 LEV 1-3 g/d 2 FBM 15mg/kg/d 1200-3600 mg/d 2-3 ZNS 20mg/kg 100-400/600mg/d 1 *hasta 3600mg/d en dolor neuropático, estudios principales basados en evidencias dosis <1800mg/d. **150mg/d con uso concomitante de VPA. ***300-1000mg/d como Tx. adjunto. ****No dif. admón. entre 2 ó 4v/d.
  • 310. Prescripción AE misceláneos. AE 1a generación Dosis Dosis dividida en # tomas ACZ 250-1000mg/d 3
  • 311. Prescripción AE 1a generación. AE 1a generación Dosis inicial Dosificación progresiva semanal Dosis promedio final buscada adultos Dosis promedio final buscada niños # tomas VPA 500mg/d 250-500mg/d 15-40 mg/kg/d 1-3g/d**** 2-3; 1-2 (LP) CBZ 10-15mg/kg/d 400mg/d 5-10mg/kg/d 200mg/d 10-15 mg/kg/d, 600-1200mg/d 2 (LP) PHT 300mg/d 100mg/d* 30-50mg/d** 10mg/d*** 2-6 mg/kg/d 200-500mg/d 2-3 ESM 20 mg/kg/d 2 PB 2-3 mg/kg/d 1-2 PRM 10-20 mg/kg/d 2 CLB 40-60 mg/d 2-3 CZP 0.05-0.1 mg/kg/d 1-3 DZP 0.1-0.2 mg/kg/d IV 5-15 mg/d VO 2-3 (VO) *Si niveles séricos <10mg/L. ** Si niveles terapéuticos. ***En ancianos. ****Más alta en CP que en generalizadas idiopáticas.
  • 312. Prescripción AE 2a generación. AE 2a generación Dosis inicial Dosificación progresiva semanal Dosis promedio final buscada adultos Dosis promedio final buscada niños # tomas OXC 300mg/d 300mg/d 600/900-2400 mg/d 30-46mg/kg/d 2 GBP 600-1800/4800 mg/d* 23-35mg/kg/d 3 TGB 4mg/d 4mg/d 16/32-56/64 mg/d 2-4***** VGB 1-3 g/d 1-2 PGB 150-600mg/d 2 LTG 300-500 mg/d*** 5-15mg/kg/d** 1-2 TPM 25-50mg/d 25-50mg/d 100/200-600/1000 mg/d**** 6mg/kg/d 125-400mg/d 2 LEV 500mg/d 500mg/d 1-3 g/d 40mg/kg/d 2 FBM 15mg/kg/d 1200-3600 mg/d 2-3 ZNS 100mg/d 100mg/d****** 20mg/kg 100-400/600mg/d 1 *hasta 1800mg/d en dolor neuropático, estudios principales basados en evidencias dosis <1800mg/d. **1-3mg/kg/d en uso concomitante con VPA, 1-5mg/kg/d en uso concomitante VPA + inductor enz (CBZ, PHT, PB). ***150mg/d con uso concomitante de VPA. ****300-1000mg/d como Tx. adjunto. *****No dif. entre admón. 2 ó 4v/d. ******c/2s.
  • 313. Prescripción A misceláneos. AE 2a generación Dosis inicial Dosificación progresiva semanal Dosis promedio final buscada adultos Dosis promedio final buscada niños # tomas ACZ 250-1000mg/d 3
  • 314. Decisión: inicio de Tx. • Dx. seguro: clínica, EEG, neuroimagen. – Buscar y corregir etiología. • Estructural o metabólica. • Rara vez es urgente inicio de Tx. – Preferible esperar a estudio Dx. y etiológico. – Incremento de dosis en 1-8S. • 1a crisis: No es igual a epilepsia*. – Repetición de crisis: definición clásica. – Interrogatorio intencionado hacia crisis previas inapercibidas o semiología atípica. *Propuesta de nueva definición.