Dr. Cristian Carpio Bazán - Médico Neurólogo HNGAI: Tema "Fisiopatología de la Epilepsia" en curso de Fisiopatología Médica Facultad de Medicina UNMSM. San Fernando 23 de Junio del 2015.

1. FISIOPATOLOGÍA DE LA EPILEPSIA
Dr. Cristian Carpio Bazán 2015
FISIOPATOLOGÍA

2. INDICE
I) IMPULSO NERVIOSO
II) EPILEPSIA
III) ESTATUS EPILÉPTICO

3. I) IMPULSO NERVIOSO
• Los potenciales de acción son los
responsables de las señales
eléctricas neuronales, estos se
propagan a lo largo del axón
produciendo transporte de señales
dentro de la neurona y entre
neuronas mediante impulsos
químicos que se convierten en
señales eléctricas.
• El sistema nervioso es un sistema
especializado y permeable donde se
pueden alterar fácilmente las
diferencias de potenciales de acción
entre el interior y el exterior celular,
que en general suele mantener un
potencial de reposo.

4. Impulso nervioso neuronal unidireccional por el cambio
de potencial trasmembrana.

5. CLASIFICACION DE AXONES
ERLANGER Y GASSER (1937)

6. CONDUCCION
EN LOS
NERVIOS

7. Síntesis de precursores de
neurotransmisores en el cuerpo neuronal

9. Composición Iónica de Liquido Extracelular (LEC)
y Liquido Intracelular (LIC)
Liquido
Intracelular (LIC)
Célula
Extracelular
Liquido
Extratracelular (LEC)

12. Permeabilidad
• La permeabilidad depende de los siguientes factores:
• Solubilidad en los lípidos: Las sustancias que se disuelven en los
lípidos (moléculas hidrófobas, no polares) penetran con facilidad en la
membrana dado que esta está compuesta en su mayor parte por
fosfolípidos.
• Tamaño: la mayor parte de las moléculas de gran tamaño no pasan a
través de la membrana. Sólo un pequeño número de moléculas no
polares de pequeño tamaño pueden atravesar la capa de fosfolípidos.
• Carga: Las moléculas cargadas y los iones no pueden pasar, en
condiciones normales, a través de la membrana. Sin embargo, algunas
sustancias cargadas pueden pasar por los canales proteicos o con la
ayuda de una proteína transportadora.

13. Permeabilidad
• También depende de las
proteínas de membrana de
tipo:
• Canales: algunas proteínas
forman canales llenos de
agua por donde pueden
pasar sustancias polares o
cargadas eléctricamente que
no atraviesan la capa de
fosfolípidos.
• Transportadoras: otras
proteínas se unen a la
sustancia de un lado de la
membrana y la llevan del otro
lado donde la liberan.

14. BIOLOGÍA Universidad de Oriente Nucleo de Bolivar http://www.bolivar.udo.edu.ve/
Bomba de
Sodio y de
Protones

15. • En reposo: carga negativa
(polaridad) : - 70mV
- Sodio: Na+ es extracelular
• En excitación:
despolarización : +40mV
- Apertura de canales de
Sodio.
• En repolarización :
- Apertura de canales de
Potasio.
- Bomba de Sodio y
Potasio
• En inhibición:
hiperpolarización: menor
de – 70mV
Potencial eléctrico de membrana
BIOLOGIA. El cuarto blanco. Biblioteca Web. http://www.educa.aragob.es/iescarin/depart/biogeo/

17. • Un potencial de acción es una
serie de cambios repentinos en el
potencial eléctrico a través de la
membrana plasmática del axón
neuronal.
• En el estado de reposo el
potencial de membrana, PM -60
mV, es similar al de la mayoría de
células no neuronales.
• Durante un potencial de acción
este valor llega a alcanzar los 50
mV. Un cambio neto de unos 110
mV.
• Esta despolarización de la
membrana va seguida de una
rápida repolarización para volver
al potencial de reposo.

18. • Los iones de sodio (Na+) y calcio (Ca++) son los responsables
de la despolarización neuronal, a diferencia de los iones de
potasio (K+) y cloro (Cl-) que tienen tendencia hacia la
hiperpolarización.
• Los potenciales de acción viajan a través del axón y en la
terminal presináptica producen entrada de Ca++ en la célula,
desencadenando la liberación de neurotransmisores que se
acoplarán a su receptor de membrana postsináptico produciendo
ya sea potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) o
potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI).
• La suma de estos potenciales da lugar a la actividad eléctrica
que se registra en el electroencefalograma.
GIL-NAGEL A, GARCÍA I. Etiopatogenia y fisiopatología de la epilepsia. Medicine 2007; 9:4806-13.

21. II) EPILEPSIA
Definición de Crisis Epiléptica y Epilepsia ILAE 2005
• Una crisis epiléptica es una ocurrencia transitoria de
signos y / o síntomas debido a la actividad neuronal
anormal excesiva o sincrónica en el cerebro.
• La epilepsia es un trastorno del cerebro caracterizado
por una predisposición duradera a generar crisis
epilépticas y por las consecuencias neurobiológicas,
cognitivas, psicológicas y sociales de esta enfermedad;
la definición de epilepsia requiere la ocurrencia de, al
menos, una crisis epiléptica’
Fisher RS, Van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the
International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 46: 470-2.

22. Clasificación clásica de
las crisis epilépticas 1981
Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and
electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22: 489-501.
Se basaba en la clínica de cada tipo de
crisis relacionadas con las
características electroencefalográfica
y el sustrato anatómico.
Bandera de Kioto - Japón

23. • Las epilepsias se caracterizan por la presencia de
crisis epilépticas convulsivas o no convulsivas
recurrentes originadas por descargas paroxísticas
parciales o generalizadas en el cerebro.

24. • La actividad del sistema nervioso central (SNC) depende en gran
parte de corrientes iónicas a través de canales de sodio, potasio y
calcio que se producen mediante proteínas que atraviesan la
membrana.
• La actividad de estos canales iónicos puede regularse por el voltaje
o por la unión de los neurotransmisores a sus receptores.
• Aunque el mecanismo de acción de gran parte de los antiepilépticos
no se conoce bien, la mayoría actúa sobre estos canales iónicos
dependientes de voltaje o dependientes de neurotransmisores.
Jones SW. Basic cellular neurophysiology. In Wyllie E, ed. The treatment of epilepsy: principles and practice. 3
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 3-23.

25. Principales dianas y mecanismos de acción supuestamente principales de los
antiepilépticos de primera y segunda generación. (+) activación o (–) inhibición en
las dianas localizadas en la terminación presináptica gabérgica, la terminación
presináptica glutamérgica y la membrana postsináptica de la neurona piramidal.
Armijo JA, Shushtarian M,Valdizan EM, Cuadrado A, De las Cuevas I, Adín J. Ion channels and epilepsy. Curr Pharm Des 2005; 11: 1975-
2003.

27. Primera generación Segunda generación Tercera generación
1.Inhibición de canales de
sodio
CBZ (++), ESM (±?), PHT
(++),VPA (+?), BZD (+*), PB
(+*)
FBM (+*), GBP (±?), LTG
(++),OXC (++), TPM (+),
ZNS (+)
Eslicarbacepina (++),
fluorofelbamato
(+),licarbacepina (++),
rufinamida (++),safinamida (++)
2.Inhibición de canales de
calcio L
CBZ (+) FBM (+), TPM (+)
3.Inhibición de canales de
calcio N y P/Q
BZD (+*), PB (+*), PHT (+?) GBP (++), LTG (+), LEV
(±?),OXC (+), PGB (++),
ZNS (+)
AW-131-138 (++),
fluorofelbamato (+),XP-13512
(++)
4.Inhibición de canales de
calcio T talámicos
ESM (++), VPA (±?) ZNS (++)
5.Activación de canales de
potasio
CBZ (±?), ESM (±?) OXC (+), TPM (+) BMS-204352 (++), ICA-27243
(++),retigabina (++)
6.Inhibición de corrientes Ih GBP (+), LTG (+)
7.Facilitación gabérgica
Aumento de la síntesis VPA (+) GBP (+) Retigabina (+)
Aumento de la liberación VPA (+) GBP (+), ZNS (+?)
Inhibición de la recaptación GBP (+), TGB (++), VGB (+) Estiripentol (++)
Inhibición de la GABA-
transaminasa
VPA (+) GBP (+), VGB (++) Retigabina (+)
Agonismo del receptor
GABAA
BZD (++), PB (++), PHT (+?) FBM (+), TPM (+), LEV (±) ELB-139 (++), ganaxolona (++),
retigabina (+)
Agonismo del receptor
GABAB
GBP (+), VGB (+?) Retigabina (+)
Mecanismo de acción de los antiepilépticos.
Perucca E. An introduction to antiepileptic drugs. Epilepsia 2005; 46 (Suppl 4): S31-7.

28. Primera generación Segunda generación Tercera generación
8. Antagonismo del receptor
GABAB
CGP-35348
9. Inhibición glutamérgica
Inhibición de la liberación CBZ (+), PB (+), PHT
(+?),VPA (+)
FBM (+), GBP (+), LTG
(+),
Antagonismo del receptor
NMDA
FBM (+), LEV (±?) CGX-1007 (++), fluorofelbamato
(++),lacosamida (++)
Antagonismo de los receptores
AMPA
PB (+) NS-1209 (++), talampanel (++)
Antagonismo de los receptores
KA
TPM (+)
10. Inhibición de la liberación
de aspártico
VPA (+)
11. Fijación a SV2A LEV (++) Brivaracetam (++), seletracetam
(++)
12. Inhibición de la anhidrasa
carbónica
TPM (±), ZNS (±)
GABA: ácido γ-aminobutírico; GABAA: GABA del tipo A; GABAB: GABA del tipo B; NMDA: ácido N-metil-D-aspártico; AMPA:
ácido α-amino-3hidroxi-5-metil- 4-isoxazolpropiónico; KA: ácido kaínico; BZD: benzodiacepinas; CBZ: carbamacepina; ESM:
etosuximida; FBM: felbamato; GBP: gabapentina; LEV: levetiracetam; LTG: lamotrigina; OXC: oxcarbacepina; PB: fenobarbital;
PGB: pregabalina; PHT: fenitoína; PRM: primidona; TGB: tiagabina; TPM: topiramato; VPA:
valproato; VGB: vigabatrina; ZNS: zonisamida; ++: efecto principal; +: efecto secundario; ±: efecto ligero; ?: efecto dudoso. *En
altas concentraciones.
Perucca E. An introduction to antiepileptic drugs. Epilepsia 2005; 46 (Suppl 4): S31-7.

29. Las epilepsias pueden ser genéticas o
adquiridas.
En las genéticas puede haber:
a) una anomalía en los canales iónicos que intervienen en la excitabilidad
de las neuronas (canalopatías).
b) alteraciones del metabolismo que influyan en la estructura y la función
de las neuronas.
c) alteraciones en la migración neuronal.
En las epilepsias adquiridas hay una lesión originada por traumatismos,
infecciones, alteraciones cerebrovasculares, tumores o enfermedades
degenerativas que por sí sola, o favorecida por un sustrato genético,
provoca cambios en las neuronas del foco que aumentan su excitabilidad,
lo que hace que descarguen de una forma paroxística e hipersíncrona.
Esta transformación de un área de neuronas normales en un foco con
neuronas hiperexcitables se llama epileptogénesis
Beghi E. Aetiology of epilepsy. In Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E, eds. The treatment of epilepsy. 2 ed. Oxford: Blackwell;
2004. p. 50-63.

30. Epilepsias genéticas
• Se deben principalmente a canalopatías.
• Las canalopatías son alteraciones estructurales o funcionales de los
canales iónicos dependientes de voltaje o ligados a receptores de
neurotransmisores que intervienen en la excitabilidad de las
neuronas.
• Los canales iónicos son proteínas o conjuntos de proteínas cuya
síntesis depende de uno o, lo que es más frecuente, de varios
genes.
• Por el momento, se han descrito mutaciones en los genes que
regulan la formación y la actividad de canales de sodio, potasio,
calcio y cloro dependientes de voltaje y en los genes que regulan la
formación y la actividad del canal de cloro asociado al receptor
GABAA (GABA del tipo A) y del canal de sodio asociado al receptor
nicotínico de la acetilcolina.
Cooper EC. Genetics of human epilepsy: epilepsy as a channelopathy. In Rho JM, Sankar R, Cavazos JE. Epilepsy:
scientific foundations of clinical practice. New York: Marcel Dekker; 2004. p. 41-60.

31. Canalopatías asociadas
con epilepsias genéticas
Armijo JA, Shushtarian M,Valdizan EM, Cuadrado A, De las Cuevas I, Adín J. Ion channels and epilepsy. Curr Pharm Des
2005; 11: 1975-2003.

32. Epilepsias Adquiridas
• Pueden tener múltiples causas, pero en todas ellas hay un período
de latencia en el que se produce un proceso de epileptogénesis
que transforma la neurona normal en una neurona hiperexcitable.
• Esta epileptogénesis tiene tres elementos comunes:
– La capacidad de determinadas neuronas de sufrir cambios
paroxísticos de despolarización.
– Una disminución del tono inhibidor gabérgico que provoca una
desinhibición.
– Un aumento del tono excitador glutamérgico y de la actividad de
circuitos amplificadores.
Avanzini G, Franceschetti S. Mechanisms of epileptogenesis. In Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E, eds. The treatment
of epilepsy. 2 ed. Oxford: Blackwell; 2004. p. 74-83.

33. • En la epileptogénesis, una
neurona normal se vuelve
hiperexcitable como
consecuencia de una
pérdida de tono inhibidor
gabérgico (a), un aumento
de tono excitador
glutamérgico (b), una
disminución del calcio
extracelular y un aumento
del potasio extracelular por
fallo de la glía (c).
• Como consecuencia, la
neurona descarga de forma
paroxística (d).

34. Cambios funcionales en las epilepsias
adquiridas.
• Aumento de la concentración de glutámico y disminución de la
concentración de GABA, que se atribuyen a alteraciones de los
transportadores que intervienen en su recaptación.
• Aumento en la sensibilidad de los receptores NMDA (ácido N-metil-
D-aspártico) y disminución de la sensibilidad de los receptores
GABAA, que se atribuyen a cambios en la fosforilación y a cambios
en las subunidades que se expresan en el receptor como
consecuencia de cambios en los genes inmediatos.
• Aumento del calcio intracelular, disminución del calcio extracelular
y aumento del potasio extracelular como consecuencia de la
despolarización sostenida y de un funcionamiento inadecuado de la
glía.

35. Cambios estructurales en las epilepsias
adquiridas.
• Pérdida de neuronas por excitotoxicidad como
consecuencia de una actividad excesiva de los receptores
NMDA, de los receptores glutamérgicos metabotropos tipo
1 y del aumento del calcio intracelular.
• Pérdida de neuronas por apoptosis como consecuencia de
la activación, a través del glutámico y el calcio, de genes
inmediatos y de genes suicidas.
• Proliferación de neuronas y ramificación de fibras musgosas
con neosinaptogénesis por la influencia de neurotrofinas.
• Gliosis y aumento de las uniones intercelulares.

36. Fisiopatología de la crisis epiléptica
• En la mayor parte de las epilepsias, las crisis epilépticas se originan
por una situación de hiperexcitabilidad local o generalizada que
hace que algunas neuronas presenten cambios paroxísticos de
despolarización.
• Estos cambios paroxísticos de despolarización, cuando se
sincronizan con los de otras neuronas del foco, producen las
manifestaciones del electroencefalograma (EEG) interictales.
• En determinadas circunstancias que amplifican estas descargas, ya
sea por disminución del freno que supone la inhibición gabérgica o
por la amplificación que supone la excitación glutamérgica, se
propagan a otras estructuras del SNC y dan lugar a una crisis
epiléptica.

37. Cambios paroxísticos de despolarización (abajo) y puntas
interictales (arriba).
• El potencial se inicia por la apertura de
canales de sodio dependiente de
voltaje (DV) o ligados a receptores
AMPA/KA que dejan entrar sodio y
provocan el potencial de acción.
• La despolarización sostenida
acompañada de la descarga de
potenciales de acción puede generarse
por la activación de receptores
glutamérgicos NMDA (o receptores
AMPA/KA anómalos*) y de corrientes
de calcio DV.
• La repolarización se debe en gran parte
a corrientes de potasio DV.
• La hiperpolarización que sigue al
cambio paroxístico de despolarización
se produce por la activación de canales
de cloro del receptor GABAA, corrientes
de potasio asociadas al receptor GABAB
y corrientes de potasio DV.

38. Foco epiléptico – lesión epileptogénica
• El foco epiléptico se define electrofisiológicamente como el área cerebral
que parece ser la principal fuente de descargas epilépticas.
• Las descargas epilépticas pueden ser de diferentes tipos: focales, indican
un único foco epiléptico; bilateral e independiente, sugieren la presencia de
un foco epiléptico en cada hemisferio cerebral; multifocales, indican tres a
más focos epilépticos; o difusos (i.e. con propagación o generalización), en
cuyo caso no hay un foco epiléptico aparente.
• El foco epiléptico es un concepto electrofisiológico y debe ser claramente
distinguido de la lesión epileptogénica (detectada con técnicas de
imágenes o con microscopía en tejido postmortem), que es un concepto
estructural, así como de la zona epileptogénica (detectada con registros
electrográficos intracraneales y superficiales ictales, y por la desaparición
de las crisis epilépticas después de la resección quirúrgica del tejido), la
cual es un concepto teórico que denota la región cortical que genera las
crisis epilépticas.
Engel JJr. Seizures and Epilepsy. Philadelphia: Davis Company; 1989. P. 3-7, 71-84.

39. • Un foco epiléptico primario puede dar lugar a un foco epiléptico
secundario.
• La zona epileptogénica donde las crisis se generan puede ser
adyacente o está a cierta distancia de la lesión epilpetogénica.
• El foco epiléptico es una región cerebral que se caracteriza por una
actividad neuronal intensa, mientras que el área que lo rodea es
una región identificada por una disminución de la actividad
neuronal.
• Se considera que el área que rodea al foco epiléptico (área de
propagación) es una zona que presenta actividad inhibitoria, la
cual sugiere que evita la propagación de la actividad epiléptica a
otras regiones cerebrales.
Ondarza R y cols. Evaluation of Opioid peptide and muscarinic receptors in human epileptogenic neocortex:
An autoradiographic study. Epilepsia 2002; 43 (Suppl 5): 230-34.

40. • De manera general, los factores que determinan las propiedades
epileptogénicas del tejido neuronal son la excitabilidad y la
sincronización.
• La excitabilidad se refiere a la predisposición de una neurona o un
grupo de neuronas para descargar cuando son estimuladas.
• La sincronización se refiere al disparo neuronal organizado para
dar lugar a una respuesta efectiva funcionalmente.
Engel JJr. Seizures and Epilepsy. Philadelphia: Davis Company; 1989. P. 3-7, 71-84.

41. LOS PERÍODOS DE LA ACTIVIDAD EPILÉPTICA
• La actividad epiléptica se caracteriza por tres períodos:
• 1) El período ictal o ictus.
• Corresponde a la crisis epiléptica per se, es un evento intermitente y breve
que puede durar desde segundos hasta minutos y que presenta un patrón
electroencefalográfico hipersincrónico asociado con cambios
conductuales.
• Las crisis recurrentes inducen mecanismos homeostáticos que actúan para
disminuir la hiperexcitabilidad. Estos mecanismos terminan con el evento
ictal, previenen la propagación de la actividad epiléptica y mantienen el
estado interictal.
• Los factores fisiológicos que influyen en la transición del estado interictal al
ictal son la sincronización y la excitabilidad neuronal.
Engel, JJr. Concepts of epilepsy. Epilepsia 1995; 36 (Suppl) 1: S23-S29.

42. 2) El período postictal
• Es aquel que se presenta inmediatamente después de la crisis epiléptica y
cuya duración varía desde unos minutos hasta días.
.
• El período postictal sigue a la mayoría de las crisis convulsivas parciales y
generalizadas.
• Durante este período se presenta la depresión postictal, que se caracteriza
por la inmovilidad corporal y representa el umbral de una crisis epiléptica
(refractoriedad postictal).
• Además, se observan algunas alteraciones conductuales tales como
paresias (parálisis ligera o incompleta), automatismos, así como amnesia
anterógrada y analgesia, las cuales se asocian a la activación del sistema
de los opioides endógenos.
• Otro sistema involucrado en el período postictal es el GABAérgico.
Caldecott-Hazard S. Interictal changes in behavior and cerebral metabolism in the rat: Opioid involvement. Exp Neurol
1998; 99: 73-83.

43. 3) El período interictal
• Es el transcurrido entre crisis y crisis.
• Se ha propuesto que los cambios asociados con éste son
consecuencia de mecanismos inhibitorios que se desarrollan para
disminuir la hiperexcitabilidad epiléptica e impedir la aparición de
nuevas crisis.
• Algunas veces es difícil identificar el estado interictal, porque ciertas
conductas como depresión y agresividad se presentan durante este
período, en el que además se ha propuesto la participación de los
péptidos opioides.
Engel J Jr, Rocha L. Interictal behavioral disturbances: a search for molecular substrates. Epilepsy Res
Suppl 1992; 9: 341-49.

44. III) ESTATUS EPILÉPTICO
• El estatus epiléptico (EE) es una emergencia
neurológica con una incidencia de 20/100.000
habitantes y una mortalidad que va del 3% al
40% dependiendo de la etiología, el tipo de
estatus y la duración del mismo.
• Tiene una incidencia bimodal siendo más
frecuente en menores de 1 año y mayores de 60
años, sus principales causas son la enfermedad
cerebrovascular (ECV) isquémica o hemorrágica y
los niveles bajos de fármacos antiepilépticos.
MILLIKAN D, RICE B, SILBERGLEIT R. Emergency treatment of Status Epilepticus: Current Thinking. Emerg Med Clin N Am.
2009; 27:101–13.

45. Eventos
fisiopatológicos y
las consecuencias
cerebrales y
sistémicas del
Estatus Epiléptico
Status epilepticus. J. Tejeiro , B. Gómez-Sereno . REV NEUROL 2003; 36: 661-79

46. • Diagnostico del Estatus Epiléptico
*Status Epiléptico
generalizado
tonicoclónico
(SEGTC)
*Status Epiléptico
generalizado
mioclónico (SEGM)
*Status Epiléptico
generalizado de
ausencias (SEGA)
*Status Epiléptico
parcial complejo
(SEPC)
*Status Epiléptico
parcial simple no
convulsivo (SEPS)
Status epilepticus. J. Tejeiro , B. Gómez-Sereno . REV NEUROL 2003; 36: 661-79

47. • El modelo animal más utilizado para estudiar la epilepsia es el modelo de
estado epiléptico (EE). Para provocar el EE, se utilizan diferentes agentes
convulsivos como el ácido kaínico, la pilocarpina y el pentilentetrazol
(PTZ) para inducir una fase aguda de EE caracterizado por crisis
tonicoclónicas que no ceden.
• El problema básico en epileptología experimental consiste en determinar
las condiciones que, en cada caso, alteran el equilibrio entre excitación e
inhibición neuronal.(+)
• Los principales neurotransmisores excitadores del sistema nervioso
central (SNC) son glutamato (Glu) y aspartato (Asp), mientras que el
ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor
inhibitorio, otros neurotransmisores que ejercen acción inhibitoria son
glicina y taurina (/).
(+)Descifrando la fi siopatología de la epilepsia en un modelo animal: el pentilentetrazol induce la activación pero no la muerte
de las neuronas de la amígdala extendida medial. G. Pereno * y C. Beltramino. Neurología. 2010;25(3):148-155.
(/) DUDEK FE. Epileptogenesis: a new twist on the balance of excitation and inhibition. Epilepsy Curr. 2009; 9: 174–6.

48. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS PROPUESTOS DEL ESTATUS
EPILEPTICO
• Alteración de la actividad de la calcio/ calmodulina cinasa II.
• Peroxidación lipídica y formación de nitritos.
• Alteración de los niveles de acetilcolina.
• Estrés oxidativo en el hipocampo.
• Cambios en el sistema histaminérgico.
• Reducción de los neuropéptidos anticonvulsivos endógenos (galanina)
e incremento de los convulsivantes (sutancia P, neurocinina B).
• Pérdida de la inhibición de las sinapsis GABA y aceleración de la
internalización de los receptores GABA A.
Fisiopatología del estatus epiléptico. Martin Torres Zambrano. Acta Neurol Colomb Vol. 27 No. 1 Marzo
Suplemento (1:1) 2011

49. Alteración de la actividad de la calcio/ calmodulina cinasa II
(CaMKII)
• La CaMKII es una proteína multifuncional en el cerebro que se ha
propuesto desempeña un papel importante en diversas funciones
neuronales, como la síntesis, liberación de neurotransmisores y otras
modificaciones que dependen de su actividad.
• Se ha encontrado que la activación de la CAMK II incrementa la
fosforilación del receptor AMPA provocando aumento de su función lo
cual es un paso crítico en la formación de potenciación a largo plazo.
• Además se ha demostrado que la inyección de la subunidad alfa también
modula los canales gabaérgicos aumentado las corrientes inhibitorias.
• Por ello, se considera que modula positivamente tanto la función excitatoria
como la función inhibidora de los receptores sinápticos así la alteración de
CaMKII afectaría la excitabilidad de la membrana neuronal.
HUDMON A, SCHULMAN H. Neuronal Ca2+/ calmodulin-dependent protein kinase II: The role of structure and autoregulation in
cellular function. Annu Rev Biochem. 2002; 71: 473–510.

50. • El mecanismo de la proteína Cinasa C involucra su unión con calcio
intracelular, proceso facilitado por la calmodulina y la posterior
fosforilación de proteínas específicas que producen la respuesta
celular.

51. Peroxidación lipídica y formación de nitritos
• La estructura básica de todas las membranas biológicas
es la bicapa lipídica y funciona como una barrera de
permeabilidad selectiva.
• En condiciones normales, hay un balance entre la
producción y destrucción de especies reactivas de
oxígeno (EROs) por el sistema antioxidante celular.
• La membrana de las células neuronales son ricas en
ácidos grasos poliinsaturados, esto, las vuelve
vulnerables al ataque de radicales libres, las reacciones
mediadas por radicales libres traen como consecuencia
la peroxidación lipídica que es un indicio de daño celular
por lo que se ha sugerido como un posible mecanismo
de estatus epiléptico.
FREITAS RM, SOUSA FC, VASCONCELOS SM, VIANA GS, FONTELES MM. Pilocarpine-induced estatus epilepticus in
rats: lipid peroxidation level, nitrite formation, GABAergic and glutamatergic receptor alterations in the hippocampus, striatum and frontal
cortex. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 78:327–32.

52. Composición de las membranas de diferentes células. (Los valores
representados como % peso seco de la membrana)
Glóbulos Rojos
Humanos
Staphiloccoccus
aureus
Mielina
Lípidos 30 a 40 20 60 a 70
Fosfolípidos 20 a 25 20 25 a 30
Àcido fosfatídico < 1 - 0
Fosfatidiletanolamina 5 - 5
Fosfatidilcolina 7 - 10
Fosfatidilserina 5 - 5
Esfingomielina 6 - 5
Cerebrósidos <1 - 10
Colesterol 12 <1 15
Otros Lípidos 3 - 15
Proteínas 60 a 70 40 20 a 30
Glúcidos (o restos de
glúcidos en
glicoproteínas)
7 40 Observada en
cortes
histológicos
Membrana plasmática. Ingrid Romer , Hernán Sala, Gabriela Gómez y Silvia Márquez GENOMA SUR BIOLOGÍA.
2008. http://genomasur.com/

53. Representación esquemática de daños causados por radicales libres a
diferentes estructuras de la membrana plasmática

54. • Estudios en ratas con Estatus Epiléptico inducido por pilocarpina muestra
un aumento en la formación de nitritos en el hipocampo, núcleo estriado
y corteza frontal después de las convulsiones, lo que sugiere aumento en
los niveles de especies reactivas de oxígeno que estaría involucrado en el
daño neuronal inducido por el Estatus Epiléptico.
• Además, el aumento de los niveles de peroxidación en diferentes áreas
cerebrales se relacionó con una baja regulación de receptores
GABAérgicos y un aumento en la densidad de los receptores de la vía
glutamatérgica en el hipocampo, núcleo estriado y la corteza frontal
después de inducir Estatus Epiléptico , este aumento puede ser necesario
durante el Estatus Epiléptico y se considera que la regulación de los
receptores (NMDA) puede ser responsable de los cambios aberrantes en
la homeostasis cerebral durante Estatus Epiléptico inducido por pilocarpina,
por lo tanto un aumento de la densidad de receptores puede facilitar el
estatus epiléptico.
FREITAS RM, VASCONCELOS SMM, SOUZA FCF, FONTELES MM. Oxidative stress in the hippocampus
after pilocarpine-induced status epilepticus in Wistar rats. FEBS J 2005; 272:1307–12.

55. Alteración de los niveles de acetilcolina
• En los modelos en ratas se ha encontrado que la inducción del
Estatus Epiléptico con pilocarpina conduce a una disminución
significativa de la actividad cerebral de la acetilcolinesterasa
favoreciendo la persistencia del mismo, afectando el hipocampo, el
estriado y la corteza frontal.
• Estos hallazgos podrían sugerir que la reducción en el metabolismo
de la acetilcolina en el hipocampo es esencial para la instalación,
propagación y establecimiento de la Estatus Epiléptico inducida por
pilocarpina.
FREITAS RM, SOUSA FCF, VIANA GS, FONTELES MM. Acetylcholinesterase activities in hippocampus,
frontal cortex and striatum of Wistar rats after pilocarpine-induced estatus epilepticus. Neurosci Lett. 2006;
399:76–8.

56. • Cuando la acetilcolina entra a la
hendidura sináptica se une a sus
receptores en la membrana
postsináptica y ocasiona la
apertura de los canales de Na+.
• La acetilcolina es rápidamente
degradada por la
acetilcolinesterasa presente en la
hendidura sináptica a colina y
ácido acético.
• La colina entra nuevamente al
terminal presináptico para ser
reutilizada en la formación de
acetilcolina y el ácido acético es
captado por otra clase de células.

57. Estrés oxidativo en el hipocampo
• Los radicales libres son sustancias químicas que se caracterizan por
presentar un electrón no apareado con fuerte propensión a reaccionar con
otras moléculas, estos radical libres, se originan en el cerebro por varios
mecanismos como: ineficiencia de los componentes de transporte de
electrones a nivel mitocondrial, degradación de las monoaminooxidasas,
reacción de la xantina oxidasa, y el metabolismo del ácido araquidónico.
• Los más encontrados son superóxido, el radical hidroxilo, el óxido nítrico,
nitrito, nitrato y peróxido de hidrógeno.
• Los superóxidos pueden ser metabolizados por la superóxido dismutasa
localizada en el citosol mitocondrial.
• El peróxido de hidrógeno se convierte en agua por la catalasa y glutatión
peroxidasa, que implica el glutation (GSH) como cofactor uno de los
agentes más importantes en el sistema de defensa antioxidante.
BELLISSIMO MI, AMADO D, ABDALLA DS, FERREIRA EC, CAVALHEIRO EA, NAFFAH-MAZZACORATTI
MG. Superoxide dismutase, glutathione peroxidase activities and the hydroperoxide concentration are modified in the hippocampus of epileptic
rats. Epilepsy Res. 2001; 46: 121–28.

58. • Los radicales libres reaccionan con los lípidos y producen
hidroperóxidos en el sistema nervioso produciendo excitotoxicidad.
• Durante el Estatus Epiléptico inducido por pilocarpina en ratas de
experimentación se ha encontrado al inicio del mismo aumento de
radicales libres (nitrito), actividad de la superóxido dismutasa y
del consumo de glutation, que caracterizan el estrés oxidativo.
• Todo esto sugiere que el glutation y la actividad de la catalasa
juegan un papel antioxidante en el hipocampo durante Estatus
Epiléptico.
BELLISSIMO MI, AMADO D, ABDALLA DS, FERREIRA EC, CAVALHEIRO EA, NAFFAH-MAZZACORATTI
MG. Superoxide dismutase, glutathione peroxidase activities and the hydroperoxide concentration are modified in the hippocampus of epileptic
rats. Epilepsy Res. 2001; 46: 121–28.

59. Cambios en el sistema histaminérgico
• Es posible que el sistema
histaminérgico juegue un papel
importante en la epilepsia y lo respalda
la activación de la vía central del
mismo, que aumenta el umbral de
convulsiones y disminuye la
susceptibilidad a las crisis.
• Este efecto supresor de la histamina
está mediado por los receptores de
histamina H1.
• Además, altas dosis de antagonistas
de los receptores H1 de acción central
utilizados como medicamentos anti-
alérgicos ocasionalmente pueden
inducir convulsiones en niños
pequeños sanos y ratas.
HAAS H, PANULA P. The role of histamine and the tuberomammillary nucleus in the nervous system.
Nat Rev Neurosci. 2003; 4:121– 130.
Localización celular de los receptores a
histamina H1-H4 en el sistema nervioso
central.
HA, histamina; H1, receptor H1; H2, receptor
H2; H3, receptor H3; H4, receptor H4.

60. • Además, la
activación de
receptores H3 en
el área CA1 del
hipocampo
podría, junto con
GluR5 que
contienen
receptores de
kainato llevar a la
propagación de la
crisis a otras
estructuras
límbicas mediante
la inhibición de
receptores GABA.
LINTUNEN M, SALLMEN T, KARLSTEDT K, PANULA P. Transient changes in the limbic histaminergic
system after systemic kainic acid-induced seizures. Neurobiol Dis 2005; 20: 155–69.

61. • Algunos estudios
experimentales
sugieren que la
isoforma del
receptor H3A se
une, estimula y
activa las vías de la
proteína mitógeno
cinasa (MAPK)
relacionada con la
apoptosis y se ha
reportado en el
Estatus Epiléptico
en modelos
animales.
Vías de señalización intracelular del receptor a
histamina H3 (H3R). ↓, Activación; ┴, inhibición; AA,
ácido araquidónico; AC, adenilil ciclasa; AMPc, AMP
cíclico; MAPK, cinasas activadas por mitógenos; PI3K,
3-cinasa de fosfatidil-inositol; PKA, cinasa A de
proteínas; PLA2, fosfolipasa A2; CCAVs, canales de
Ca2+ activados por voltaje

62. Inervación histaminérgica del sistema nervioso
central de los mamíferos.
• Se esquematiza el Sistema Nervioso Central de la rata.
• NTM, núcleo tuberomamilar del hipotálamo.
• NE, núcleo estriado.
• .

63. • La galanina, es un péptido bioactivo que contiene 29 o 30 residuos
de aminoácidos, se encuentra ampliamente distribuida en todo el
sistema nervioso central.
• Estudios fisiológicos sugieren que la acción de galanina en el
hipocampo es predominantemente inhibitoria y se asocia con una
reducción en la liberación de glutamato.
• En los animales sacrificados a las 3 horas después de Estatus
Epiléptico inducido por electroestimulación se encontró una pérdida
de este neuromodulador inhibitorio.
• Su inyección (galanina) antes de la inducción de Estatus Epiléptico
acortó significativamente la duración de las convulsiones
autosostenibles y por esto se le han atribuido efectos
anticonvulsivos.
Reducción de los neuropéptidos anticonvulsivos endógenos (galanina) e
incremento de los convulsivantes (sutancia P, neurocinina B)

64. WASTERLAIN CG, MAZARATI AM, NAYLOR D, NIQUET J, LIU H, SUCHOMELOVA L, BALDWIN R, KATSUMORI H,
SHIRASAKA Y, SHIN D, SANKAR R. Short-term plasticity of hippocampal neuropeptides and neuronal circuitry in
experimental estatus epilepticus. Epilepsia 2002; 43 Suppl 5: 20–9.
.
RESUMEN DE EFECTOS Y ACCIONES BIOLÓGICAS
CONOCIDAS DE LA GALANINA

65. • La sustancia P (SP) aumenta la transmisión excitatoria, en
parte por facilitación presináptica de la liberación de glutamato.
Los agonistas son proconvulsivantes y los antagonistas son los
anticonvulsivantes en varios modelos.
• Sorprendentemente en el Estatus Epiléptico se aumenta la
expresión de este proconvulsivante endógeno en las fibras
musgosas del núcleo dentado. Estos datos sugieren que la SP
puede ser un convulsivo endógeno que promueve la crisis y el
mantenimiento de la misma.
• La neurocinina B, y otras taquicininas estrechamente
relacionado con el Estatus Epiléptico , tienen efectos similares.
También aumenta la liberación de glutamato presináptico y
potencian las acciones del glutamato postsináptico; sus agonistas
específicos aumentan las crisis, y los antagonistas son los
anticonvulsivantes.
WASTERLAIN CG, MAZARATI AM, NAYLOR D, NIQUET J, LIU H, SUCHOMELOVA L, BALDWIN R, KATSUMORI H,
SHIRASAKA Y, SHIN D, SANKAR R. Short-term plasticity of hippocampal neuropeptides and neuronal circuitry in
experimental estatus epilepticus. Epilepsia 2002; 43 Suppl 5: 20–9.

66. Pérdida de la inhibición de las sinapsis GABA y aceleración
de la internalización de los receptores GABA A.
• Un aumento en la tasa de acumulación intracelular de receptores GABA puede
ser uno de los mecanismos por los que la inhibición de GABA A se reduce durante el
Estatus Epiléptico .
• El modelo propuesto sugiere que la base para la pérdida de la inhibición durante las
crisis se debe a un aumento inicial del GABA extracelular que resulta en una
desensibilización/internalización de los receptores GABA A postsinápticos y su
endocitosis, afectando el influjo de cloro en las neuronas durante el Estatus
Epiléptico reduciendo la hiperpolarización que resulta de la apertura de canales de
los receptores GABA A o incluso causando la despolarización, aunque esto último no
se ha demostrado in vivo. (+)
• Cuando se producen convulsiones repetidas, la membrana sináptica de los
receptores GABA forma unas depresiones revestidas de clatrina (cl), favoreciendo
la internalización de tales receptores a manera de vesículas recubiertas, produciendo
su inactivación al no estar al alcance de los neurotransmisores.
• Estas vesículas convertidas en endosomas pueden unirse a lisosomas (L), donde
son destruidas, o ir al aparato de Golgi (G), donde se recicla a la membrana.(/)
(+) NAYLOR DE, WASTERLAIN CG. GABA synapses and the rapid loss of inhibition to dentate gyrus granule cells after
brief perforant-path stimulation. Epilepsia. 2005; 46 Suppl 5: 142–7.
(/) GOODKIN HP, YEH JL, KAPUR J. Status epilepticus increases the intracelular accumulation of GABAA receptors. J
Neurosci. 2005; 25: 5511–5520.

67. Diagrama del mecanismo de acción del
neurotransmisor natural GABA (ácido
gamma-aminobutírico) y de las
benzodiacepinas en las células del
sistema nervioso (neuronas) en el cerebro
• (1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA
sea liberado de los sitios en que está
almacenado en la neurona 1.
• (3) El GABA liberado en el espacio interneuronal.
• (4) El GABA reacciona con los receptores de la
neurona 2; la reacción permite la entrada de los
iones de cloruro (Cl-) en la neurona.
• (5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del
impulso nervioso.
• (6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio
de refuerzo de los receptores GABA.
• (8) Esta acción aumenta los efectos inhibidores
del GABA; el impulso nervioso en curso puede
quedar bloqueado completamente.

68. Representación esquemática del tráfico del receptor GABAA.
• Los receptores son ensamblados en el
retículo endoplasmático (RE) y
transportados a través del aparato de
Golgi.
• La interacción con diversas proteínas
regula la inserción a la membrana
plasmática en el proceso de exocitosis.
• La proteína NSF está involucrada en la
fusión de la vesícula a la membrana.
• Plic-1 interacciona con las subunidades
Ƚ y Ⱦ de receptor aumentando la
estabilidad de los receptores
intracelulares.
• La proteína asociada al receptor
(GABARAP) se asocia a microtúbulos y
a la subunidad ɀ del receptor facilitando
su transporte.
• Los receptores se anclan a la membrana
por medio de gefirina, una proteína de
andamiaje.
• La endocitosis del receptor está mediada
por clatrina.
• La proteína adaptadora de clatrina APʹ
se une a las subunidades Ⱦ y ɀ del
receptor a nternalizarse.
• La vesícula endocitada podrá ingresar a
la vía de reciclado o a la de degradación.

69. cristiancarpioacademia@hotmail.com 9 8881 3695
carpioneurologia@gmail.com 9 9304 8561
Sociedad Peruana de
Neurología 09 Febrero 2011:
Homenaje en vivo del Dr.
Pedro Ortíz Cabanillas
(Celendín, 31 de julio de 1933
– Lima, 21 de marzo de 2011).