1. 1
endocrinología de la reproducción.
Pubertad y ciclo estral.
Dr. Juan Guillermo Maldonado E.
Profesor Titular
Coordinador Grupo Centauro
1. Pubertad
1.1 Fisiología
1.1.1 Hormonas de la reproducción y sus receptores
Factor liberador de gonadotropinas. El decapétido Gn-RH (Hormona liberadora de
las gonadotropinas FSH y LH), es la hormona central del proceso reproductivo en
machos y en hembras: está altamente conservado en la escala evolutiva, es producido
en varios de los núcleos hipotalámicos que regulan la comunicación entre los
estímulos externos —luminosidad, olfato, visión, sensibilidad, duración del foto-
período, e internos —desarrollo prepuberal en talla y en peso, señales metabólicas,
péptidos orexigénicos, hormonas, etc…, del animal, de tal manera que los cuerpos
neuronales que lo producen están conectados con terminaciones nerviosas
provenientes de la corteza cerebral, el tálamo y el hipotálamo. Los estímulos que
inducen la producción de Gn-RH poseen terminales que lo liberan a la circulación
portal hipotálamo-hipofisiaria, para unirse al receptor de Gn-RH (GnRH-R) y ejercer
sus efectos en los gonadotropos (células de la adenohipófisis productoras de
gonadotropinas).
El GnRH-R es un receptor de la superfamilia de receptores de siete dominios
transmembranales acoplados a proteínas G (G-protein-coupled seven transmembrane
2. 2
receptors, o GPC7TMR) (véase Figura 1-1). Al igual que la GnRH, sus receptores
están altamente conservados en la escala evolutiva, están presentes en tejidos
reproductivos y no reproductivos, y participan en el funcionamiento de los sistemas
endocrino, inmune, nervioso, y reproductivo.
Figura 1-1. Diagrama de la estructura del receptor de GnRH con sus dominios transmebranales, asas
(loops) extra e intracelulares, extremos amino (Nh2) y carboxi (COOH) terminales. Las convenciones
en la parte inferior izquierda de la figura indican la conservación evolutiva del receptor, los residuos
con substituciones conservativas (no alteran la estructura o función del receptor), los residuos
responsables de la activación de proteínas kinasas A (PKA, activadoras del AMP-cíclico) o C (PKC,
activadoras del calcio intracelular), los sitios de unión a su ligando (flechas rojas), los residuos
acoplados a las proteínas G estimuladoras o inhibidoras, los puentes disulfuro, y los residuos
glicosilados (Millar, 2005).
3. 3
En medicina canina al igual que en otra especies, se ha desarrollado toda una serie de
sustancias análogas al GnRH con efectos agonistas y antagonistas, enfocados al
tratamiento temporal de la fertilidad, para suprimirla, o al estímulo del desarrollo
folicular y la ovulación, o el desarrollo de la espermatocitogénesis y la
espermiogénesis en hembras y machos, respectivamente. Una figura que esquematiza
el decapétido con sus residuos y sus posibles substituciones, con sus sitios de unión al
GnRH-R, se presenta en la figura 1-2.
Figura 1-2. Esquema de la GnRH con sus residuos y las modificaciones que sobre ellos se pueden
realizar para obtener efectos farmacológicos diversos (A), y su interrelación con los residuos de unión
en la interrelación ligando-receptor (B) (Millar, 2005).
4. 4
Gonadotropinas. Tanto la hormona FSH como la LH caninas presentan alta
homología estructural y funcional con las hormonas homólogas estudiadas en detalle
en otras especies animales. Están compuestas de una subunidad alfa, altamente
conservada entre las especies, y una subunidad beta, la más variable entre las especies,
unidas por enlaces no covalentes. Ambas se unen a receptores glicoproteicos en la
membrana celular, y están acopladas a proteínas G, asociadas a su vez con la
activación de proteínas quinasas dependientes de AMPc (PKA). Dicha homología
permite la utilización de los productos farmacológicos disponibles en el mercado para
otras especies, en el manejo terapéutico que requiere la utilización de GnRH y LH; la
FSH tiene una escasa utilización farmacológica en el clínica reproductiva canina.
1.1.2 Inicio de la pubertad en la hembra canina
El rango de edad para el inicio de la pubertad en la perra oscila entre los 6 y los 24
meses. Para estimar la talla aproximada a la que las perras llegan a la pubertad, se
sugiere que el clínico considere un 70% del peso adulto de la perra. Algunos autores
sugieren que hay variaciones de raza en el inicio de la pubertad, mientras que otros
argumentan que no hay tal diferencia. En la práctica clínica es posible observar
variaciones importantes en el inicio de la pubertad, entre las diferentes razas y entre
perras de la misma raza. En principio se define la pubertad como la adquisición de la
capacidad funcional para reproducirse, lo que se manifiesta como el primer ciclo —
proestro-estro-diestro, de la perra. De lo estudiado en otras especies de mamíferos, se
acepta que diversas señales entre ellas productos del metabolismo, péptidos
endógenos, y estímulos exógenos —y en la perra quizás también elementos eto-
afectivos (en analogía con los procesos psico-afectivos), podrían actuar sobre centros
hipotalámicos que controlan la producción de neuropéptidos y, mediante su liberación
a la circulación portal entre el hipotálamo y la hipófisis, estimulan a los gonadotropos
a producir, almacenar y secretar las hormonas FSH y LH, justo en los días previos al
inicio de la pubertad.
5. 5
La secuencia de los cambios endocrinos que conducen a la pubertad, comprenden el
inicio de la secreción pulsátil de la GnRH por el hipotálamo, la producción pulsátil de
la FSH y la LH por la hipófisis, y la maduración progresiva de la respuesta gonadal al
estímulo de las gonadotropinas. Tanto al momento del inicio de la pubertad, en la
transición entre el final de los períodos de anestro en las perras adultas y el proestro,
sistemas dopaminérgicos participan en la estimulación para la producción de la
hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y el aumento progresivo en la
producción pulsátil (amplitud y frecuencia) de la LH. Los principales eventos
endocrinos se describen a continuación:
1. La producción hipotalámica de GnRH y su efecto en la adenohipófisis para la
producción de la hormona FSH, responsable de inducir la maduración de los
folículos preantrales —los que se desarrollan en estadios microscópicos en
ausencia de gonadotropinas, hasta folículos antrales —los que expresan
receptores para la FSH y por lo tanto responden a su estímulo.
2. La secreción de estrógenos como la estrona (E1) y el 17-β estradiol (E2) por los
folículos en crecimiento, responsables de los siguientes efectos: a) estimular el
crecimiento folicular por su acción autocrina —acciones ováricas; b) inducir el
desarrollo de las glándulas endometriales —acciones uterinas; c) estimular la
diferenciación de las células del epitelio endometrial desde basales, hasta
parabasales, intermedias, superficiales y superficiales queratinizadas —
acciones sobre la mucosa del tracto reproductivo; d) estimular en el hipotálamo
la producción del factor liberador de la hormona luteinizante (LH) durante la
transición proestro-estro, y actuar sobre los centros neuronales responsables
del comportamiento sexual para propiciar el apareamiento —acciones
centrales; y e) ejercer sus efectos en los diferentes órganos y en especial sobre
el desarrollo posterior de la glándula mamaria.
3. La producción hipofisiaria de LH, responsable de inducir una maduración de
los folículos hacia el estadio preovulatorio —parcialmente luteinizado, el
6. 6
cambio de la producción de estrógenos a la producción de progesterona, y la
ovulación.
4. La producción de progesterona (P4) en los folículos parcialmente luteinizados
(estadios preovulatorios) y luego por los cuerpos lúteos plenamente formados.
A diferencias de otras especies de animales domésticos, en la perra la
progesterona aumenta en forma progresiva y sus concentraciones séricas
aumentan con una tendencia geométrica; dicha producción es importante para
generar una disminución en la relación entre estradiol y progesterona
(disminuye el estradiol, aumenta la progesterona), necesaria para que ocurra el
pico preovulatorio de la LH. De ahí que, si la perra no presenta la producción
de progesterona típica, no podrá ovular; esta situación se observa en casos de
perras que mantienen un proestro o un estro prolongados, su citología puede
indicar momento propicio para la monta, pero sus concentraciones de
progesterona se mantienen bajas y no se correlacionan con el hallazgo
citológico. Finalmente, terminan en un ciclo infértil, bien sea porque no se
pude coordinar el servicio (en lo sucesivo nos referiremos al servicio como
monta natural o inseminación artificial, salvo cuando sea necesario especificar
cada tipo en particular) con la citología, o porque se realiza el servicio sin
haber hecho seguimiento hormonal o citológico.
Una vez se establece la actividad reproductiva madura de la perra, los eventos
endocrinos de la pubertad son similares a lo largo de cada ciclo estral, durante cada
intervalo inter-estral. El comportamiento sexual para permitir el apareamiento y su
duración, están determinados por la caída y el aumento progresivo en las
concentraciones de estrógenos y progesterona, respectivamente. Como consecuencia
de lo anterior, ocurre la ovulación, con la subsiguiente liberación de los oocitos para la
fertilización por los espermatozoides. El balance entre la concentración sérica de
estrógenos y progesterona es importante para la coordinación de los eventos de la
fertilización, en donde interviene además interrelaciones de inervación parasimpático
7. 7
y simpática, y diversas citoquinas que se producen en el microambiente del oviducto.
Todas las hormonas que participan se producen en un patrón pulsátil, como se
presenta en la figura 1-3.
Los periodos de duración del proestro y el estro son altamente variables entre
individuos, a excepción del intervalo entre el pico de LH y la ovulación, el cual es
sustentado por la mayoría de autores entre 48 y 72 horas. Variaciones de este rango
por lo general se correlacionan con alteraciones de la fertilidad.
1.1.3 Pubertad en machos caninos
Los estudios sobre el inicio de la pubertad en los perros son muy escasos: un estudio
realizado en Zimbawe (en diversas razas) y otro realizado en Francia (en la raza Fox
terrier), sugieren que el inicio de la pubertad ocurre al quinto mes de edad, que en el
machos se presenta un poco más tarde que en las hembras, y puede ser evaluado con
mayor precisión y a menor costo, gracias a la evaluación mediante el Breeding
Soundness Evaluation (BSE) o evaluación reproductiva integral, que incluye al
examen clínico general, la evaluación del espermiograma, y el examen clínico
reproductivo del joven perro. El perfil de producción de testosterona en perros al
inicio del a pubertad, se pude observar en la figura 1-6 (Adaptada de Ball et al, 2006),
en donde se resalta en la línea de color anaranjado que la testosterona aumenta de
manera progresiva desde los dos hasta los seis meses de edad, hasta alcanzar valores
máximos hacia los diez meses, para luego mantenerse estables en la vida adulta del
animal. El pico de testosterona coincide con el establecimiento e inicio de la edad
reproductiva del perro, presenta un descenso significativo a los 14 meses y, de allí en
adelante, permanece estable. El aumento significativo de la testosterona a los 10
meses, marca el establecimiento de la función reproductiva del animal adulto, y se
relaciona clínicamente con el establecimiento de la conducta típica del macho.
8. 8
Figura 1-6. Perfil de testosterona en caninos machos desde el nacimiento hasta el establecimiento de la
madurez reproductiva (Ball et al, 2006).
Las variaciones que se observan en los tratamientos indicados en la figura 1-6,
obedecen al comportamiento ante diversos tratamientos con una cytotoxina, un
decapéptido de la Gn-RH, cuyo residuo glicina (posición 6) ha sido remplazado por un
residuo D-lisina y el análogo resultante ha sido acoplado a una toxina conocida como
fitolaca americana (Pockwed mitogen, o PWM), cuya interpretación no es relevante en
esta sección.
En un estudio realizado en Nigeria, se hizo la evaluación histopatológica de la
pubertad a partir de órganos obtenidos de perros de diferentes razas, se determinó la
edad a la pubertad entre los 7 y 8 meses de edad, mientras que la madurez sexual se
observó entre los 10 y 11 meses de edad, todas las razas incluidas. El tamaño
promedio de los testículos y epidídimos aumentó proporcionalmente con el transcurso
entre la pubertad y la madurez reproductiva.
9. 9
El porcentaje de defectos en los espermatozoides osciló entre 51.8 y 54.5% para razas
locales y exóticas, respectivamente, donde la cola enrollada y las gotas citoplasmáticas
fueron los caso más frecuentes; no obstante, las anormalidades disminuyeron a cerca
del 13% cuando se estableció la edad reproductiva madura. Otros autores han
observado importantes variaciones en las dimensiones testiculares y el espermograma
en perros a lo largo del año, lo cual obedece, al parecer, a las variaciones hormonales
en respuesta a los cambios ambientales y a las modificaciones en el peso y la
condición corporal, la dieta y la incidencia de enfermedades, a lo largo del año. Todas
estas variables podrían afectar los centros hipotalámicos productores de GnRH, alterar
sus patrones de secreción y, consecuentemente, modificar el perfil de secreción de la
LH; de esta manera, el perro se asemeja a otros machos domésticos en la
susceptibilidad de sus procesos de producción espermática a los estímulos
ambientales.
1.1.4 Pubertad en la hembra felina
Las publicaciones sobre pubertad en la gata informan una edad entre 8 y 10 meses,
para dar inicio a un periodo de ciclicidad reproductiva de tipo poliéstrico (estacional
en los países templados). Una vez se establece la pubertad la gata presenta periodos de
ciclicidad de 2 a 3 semanas y, al igual que muchos mamíferos inferiores silvestre, su
ovulación es inducida por el apareamiento (en un rango de 24 a 36 horas después de la
copulación). Las concentraciones de LH y la frecuencia (intensidad) de su pico
preovulatorio, guardan relación con el número de apareamientos fértiles que tenga la
gata (véase Figura 1-6).
10. 10
Figura 1-7. Perfil de producción de LH en gatas después del estímulo con una eyaculación (con o sin
ovulación), cuatro, o entre ocho y doce eyaculaciones.
La progesterona aumenta progresivamente a partir de los 2 ó 3 días después de la
ovulación y, en caso de ocurrir un celo sin fertilización, sus concentraciones séricas
caerán hacia el día 15, para dar inicio a un nuevo estro; por el contrario, en caso de
fertilización, sus concentraciones alcanzarán los máximos valores alrededor del día 30.
1.1.5 Pubertad en el macho felino
En el gato la pubertad se establece alrededor de los 6 a 8 meses de edad, de
conformidad por lo estimado a partir de la producción máxima de testosterona (véase
Figura 1-7). La producción testosterona permite el desarrollo de las espículas del
glande.
11. 11
Figura 1-8. Perfil de testosterona sérica en gatos desde el nacimiento hasta el establecimiento de la
pubertad y la madurez sexual (Observe el comportamiento similar a la curva de progesterona indicada
en la figura 1-6 para caninos).
1.2 Alteraciones de la pubertad
Las alteraciones de la pubertad se clasifican como anatómicas o del desarrollo y
funcionales: las primeras, guardan relación con alteraciones en el desarrollo del eje
hipotálamo-hipófisis-gonadal (eje HHG) que son poco frecuentes y suelen estar
asociadas a otras alteraciones del crecimiento y el desarrollo, dentro de las cuales
clasificamos las anormalidades de tipo cromosómico y las de tipo gonadal; y las
segundas, guardan relación con alteraciones en el funcionamiento o fallas en la
respuesta periférica a las hormonas gonadotrópicas.
1.3 Diagnóstico
12. 12
El diagnóstico de las alteraciones de la pubertad incluye el retraso o presentación
tardía, la no presentación, y la presentación silenciosa. Por favor rematase al
documento de Lyle (2007) sobre las alteraciones del desarrollo puberal en perros.
2. El ciclo estral canino.
El ciclo estral comprende el anestro, el estro-proesrtro, y el diestro; algunos autores en
el Reino Unido mencionan el meatestro, pero este proceso que se define como el
periodo del cuerpo hemorrágico, no se lleva a cabo en la perra, en la que los folículos
hacen luteinización previa a la ovulación, de tal manera que no hay un periodo
propiamente dicho de predominancia del cuerpo hemorrágico. Por lo tanto, no se
recomienda esta terminología para evitar confusiones. Por otra parte, el inicio del
proestro lo podemos diferenciar como fase folicular, en donde predominará el
desarrollo y la maduración folicular desde los estadios antrales microscópicos hasta
los estadios antrales macroscópicos, y el folículo no luteninizado, justo antes del pico
de la LH; y el estro como la fase luteínica, en donde los folículos sufren una
luteinización progresiva que se hace evidente alungas horas después de que inicia el
pico de LH y se hace evidente en el aumento progresivo de la producción de
progesterona. Como consecuencia de lo anterior, resalto el hecho de la luteninización
previa de los folículos antes de la ovulación, lo que hace difícil el seguimiento de la
misma por examen ultrasonográfico, lo que se convierte en una limitación para usar la
ecografía como ayuda diagnóstica para definir el momento de la ovulación y
programar el apareamiento.
Fisiología
El ciclo reproductivo normal de la hembra canina comprende el proestro, el estro,
el diestro y el anestro (véase Figura 2-1).
13. 13
El Proestro, también conocido como la fase folicular, tiene una duración
promedio de 9 días (pero un rango variable entre 3 y 17 días). Clínicamente se observa
la edematización de la vulva y una descarga sanguinolenta leve que marca inicio; en lo
endocrino aumentan los niveles de estradiol producido por los folículos ováricos en
crecimiento, una disminución progresiva de los picos (frecuencia y amplitud) de la
FSH, y un aumento en lospicos tónicos de la LH, que se hace más evidente hacia el
final del proestro; los estrógenos son la hormona responsable de los cambios
característicos observados en las células vaginales, conocidos como el proceso de
cornificación. De tal manera que al inicio del proestro sólo se observaran células
basales (algunos autores mencionan células parabasales), y células intermedias; en la
medida en que avanza el proestro los estrógenos inducen cambios morfológicos en las
células superficiales, cuya proporción en el extendido aumenta en la medida en que
avanza el proestro, así las cosas, algunos autores sugieren que el pico pre-ovulatorio
de la LH ocurre cuando en el extendido se encuentran entre 65 y 75% de células
superficiales, y la ovulación cuando la proporción se encuentra entre el 80 y 85% de
células superficiales —a pesar de que otros no consideran de importancia clínica esta
proporción. En términos estrictos, el día del pico máximo de la LH es considerado
como el final del proestro y el inicio del estro.
El estudiante debe tener presente la diferencia entre células superficiales y células
cornificadas.
El Estro, tiene una duración promedio de 9 días (y un rango entre 3 y 21 días); se
caracteriza por la receptividad al macho, aunque algunas perras pueden aceptar el
macho (apareaminto) aún antes de que ocurra el pico de la LH; en lo endocrino0, el
estro se caracteriza por el final del pico preovulatorio de la LH, el final del pico
preovulatorio de la FSH, y el aumento gradual (recuerden, en proporción geométrica)
de las concentraciones séricas de la progesterona (desde <1 hasta más de 2 ng/ml); en
la citología se observa una aumento significativo en la proporción de células
14. 14
superficiales cornificadas y cursa con el inicio del aumento de los niveles de
progesterona (P4). La ovulación suele ocurrir dos días después del aumento de la
progesterona, con un rango entre 48 y 72 horas después del pico de LH. Las
concentraciones de progesterona serán de aproximadamente 1 ng/ml el día del pico
preovulatorio de la LH, aumentaran a 2 ng/ml al finalizar el pico —aproximadamente
un día después, y podrán oscilar entre 4 y 6 ng/ml al momento de la ovulación. Estos
valores son aproximados porque pueden presentar variaciones importantes en virtud
del comportamiento individual de cada perra. En un estudio realizado en Francia en
donde se evaluó el progreso del ciclo mediante seguimiento ecográfico, se relacionó el
momento de la ovulación con concentraciones de progesterona de 6 ng/ml; en nuestro
grupo de investigación se está llevando a cabo un estudio retrospectivo fundamentado
en el análisis de los datos de progesterona y su relación con los hallazgos citológicos
en perras de la raza bulldog, en donde se ha hallado un valor de progesterona cercano
a los 3.2 ng/ml al momento de la ovulación. La característica más importante del estro
es que en el extendido se hallará en un 100% células superficiales cornificadas; este
aspecto es de vital importancia para: 1) calcular el momento más probable del pico de
LH y de la ovulación, 2) realizar el seguimiento del momento más apropiado para la
monta, 3) estimar la probabilidad de que una perra quede gestante ante un
apareamiento no deseado, y 4) predecir con mayor exactitud el momento del parto.
Desde el punto d vista patológico: 1) permitirá presumir la existencia de alteraciones
ováricas que cursen con condiciones quísticas, las cuales prolongan los periodos del
proestro y del estro, y 2) permitirá optimizar el uso del reproductor con alteraciones
secundarias de la fertilidad.
15. 15
Figura 2-1. Perfil hormonal durante el ciclo estral canino. Las concentraciones hormonales se observan
para el estradiol (línea verde), la LH (línea azul) y la progesterona (línea amarilla), así como los
periodos del anestro (gris) el proestro (amarillo) el estro (rojo) y el diestro (verde).
El Diestro tiene una duración de dos meses y se caracteriza por el cambio abrupto de
la proporción de células superficiales, en cuya citología exfoliativa vaginal se hallarán
células intermedias y parabasales, aproximadamente seis a 8 días días después de la
ovulación. Las concentraciones séricas de P4 pueden alcanzar hasta 30 ng/ml. El
diestro finaliza cuando dichas concentraciones retornan a los valores inferiores de 1
ng/ml, justo antes del nacimiento de los cachorros en la hembra gestante, o cerca de
dos meses después del estro en la hembra no gestante. Hacia la mitad del diestro
ocurrirá el pico máximo de la progesterona, la que caerá de manera progresiva de allí
en adelante, hasta el momento del parto. La prolactina, por el contrario, aumentará de
manera progresiva para tener valores máximos después del pico de progesterona y
permanecer en concentraciones elevadas hasta los días previos al parto, cuando caerá
de manera abrupta, justo antes de la etapa 1 y 2 del parto.
La dependencia de la progesterona en la primer mitad de la gestación, fundamenta el
uso de los agentes prostaglandínicos para la interrupción de la gestación, en caso de
confirmación de la misma. Dado que la gestación se puede diagnosticar en la perra por
16. 16
ecografía desde el día 19 a 21, y por palpación abdominal desde los días 23 a 25, no se
recomienda la administración de prostaglandinas en perras que se sospeche gestantes,
sin haber confirmado la presencia de estructuras fetales viables. De ahí la importancia
de implementar el diagnóstico de la gestación por ultrasonografía. Asimismo, la
dependencia de la prolactina a partir de la segunda mitad de la gestación, sustenta el
uso de los inhibidores de la prolactina o agonistas dopaminérgicos tipo bromocriptina
o cabergolina, como alternativas terapéuticas para la interrupción de la gestación.
El perfil hormonal característico del ciclo estral canino se presenta en forma
esquemática en la en la figura 2-1, en donde se muestra las diferentes fases del ciclo y
los cambios hormonales característicos. Un perfil verdadero, tomado de datos de
cuantificaciones hormonales se puede observar en la endocrinología de Feldman.
El Anestro tiene una duración entre 4 y 4.5 meses, su inicio está marcado por la caída
de los niveles séricos de P4 por debajo de 1 ng/ml, y su final por el inicio de la
secreciónpulsátil de la hormona FSH, que al actuar sobre los folículos preantrales dará
inicio al nuevo ciclo de maduración folicular responsable del nuevo ciclo (proestro-
estro-diestro-anmestro). El conocimiento y el manejo del ciclo estral cobra gran
importancia porque permite definir con un grado confiable de precisión el momento de
la ovulación y con ello se puede programar el número de montas durante el estro de la
hembra.
Reflexiones:
¿Cuáles son los mejores indicadores pera estimar el momento de la ovulación en la
perra?
Estado del oocito canino durante las fases folicular y luteínica
17. 17
Al momento de la ovulación el oocito canino se libera inmaduro (oocito primario)
y, antes de ser fertilizado, debe cumplir dos divisiones meióticas que ocurren entre 48
y 72 horas post-ovulación. Luego de dichas divisiones, el oocito puede seguir vivo
durante 48 a 72 horas adicionales. Si lo anterior se combina con la sobrevivencia de
los espermatozoides en el tracto de la hembra (seis días) se dispondrá de un lapso
comprendido entre dos días antes y cuatro días después de la ovulación para realizar
los apareamientos con una alta probabilidad de fecundación.
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