Clase 1 Introducción a la hormonología 2013

1.854 visualizaciones

Publicado el

0 comentarios
0 recomendaciones
Estadísticas
Notas
  • Sé el primero en comentar

  • Sé el primero en recomendar esto

Sin descargas
Visualizaciones
Visualizaciones totales
1.854
En SlideShare
0
De insertados
0
Número de insertados
3
Acciones
Compartido
0
Descargas
49
Comentarios
0
Recomendaciones
0
Insertados 0
No insertados

No hay notas en la diapositiva.

Clase 1 Introducción a la hormonología 2013

  1. 1. UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI” CÁTEDRA DE FISIOLOGIASISTEMA ENDOCRINO Y METABOLISMO TEMA 10 Emilia Díaz 15 de Febrero 2013
  2. 2. INTRODUCCIÒN SISTEMA ENDOCRINO HORMONOLOGÍAContenido Programático:Introducción a la hormonologia. Evolución histórica.Nuevos conceptos: endocrinología nuclear; epigenética,metabolómica. Definición de hormona. Comunicacióncelular. Feromonas. Clasificación. Generalidades sobremecanismos de síntesis, secreción y. transporte de lashormonas en la circulación.Mecanismos de acción hormonal: receptores demembrana, citoplasmáticos y nucleares.Mecanismos de señalización intracelular.
  3. 3. Ernest Starling (1866–1927) In Introduction to Starlings lecture, given on June 20 19056, and published in "The Lancet".gr. hormôn ὁρμῶν que impulsa, de ὁρμάω impulsar. + -ona quím. ‘Acuñada en ingl. por E.H. Starling, W.B. Hardy y W.T. Vesey en 1905 derivado‘http://www.dicciomed.es
  4. 4. COMUNICACIÓN CELULARcélula secretora Zouboulis y col. 2009 aire célula efectora Feromonal: • Acción de una sustancia volátil sobre otros individuos de la misma especie Efecto dormitorio: sincronía en el ciclo menstrual de todas las mujeres que conviven en el mismo grupo.
  5. 5. Hitos de los inicios de la endocrinología Kato ,2010
  6. 6. EPIGENÉTICA HORMONA GENÉTICA Zhang X , Ho S J Mol Endocrinol 2011;46:R11-R32© 2011 Society for Endocrinology
  7. 7. La metilación del DNA y la modificación de las histonas son los dos mecanismos epigenèticos màs importantes que corroboran la regulaciòn de la expresiòn de genes relacionada con laexpression.Zhang X , Ho S J Mol Endocrinol 2011;46:R11-R32
  8. 8. La interacción multidimensional reforma el epigenoma en el organismo: una posible explicación de la etiología de los trastornos endocrinos © 2011 Society for EndocrinologyZhang X , Ho S J Mol Endocrinol 2011;46:R11-R32
  9. 9. Metabolómica Nuevo campo de investigación “ómicas”. Útil para determinar los efectos del medio ambiente o la transformación de genes en el metabolismo Determinación sistemática completa y simultánea de los niveles de metabolitos en el metaboloma y sus cambios con el tiempo como consecuencia de estímulos• El conjunto completo de los metabolitos (5000 +) que se encuentra en cada célula se conoce como el metaboloma• Dinámica• Metabolitos Los metabolitos pueden ser intermediarios o productos del metabolismo – Ejemplos: antibioticos, pigmentos, carbohidratos, acidos grasos and amino acidos – Metabolitos primarios y secundarios.
  10. 10. Recopilación de datos• Técnicas de separación – Cromatografía de gases (CG). – Electorofresis capilar. – Cromatografía Líquida de Alta Resolución(HPLC)• Detection Techniques – Resonancia magnética nuclear (RMN) – Espectrometría de masas (EM)• Técnicas combinadas – CG- EM – HPLC- EM• Radioinmunoanálisis (RIA)
  11. 11. Databases
  12. 12. PROTEINAS Y PEPTIDOSHORMONAS ESTEROIDEASCATECOLAMINAS (AMINAS) YODOTIRONINAS BIOSÍNTESIS
  13. 13. ESTRUCTURA DE LOS PRECURSORES DE HORMONAS POLIPEPTICAS
  14. 14. MECANISMOS DE SECRECIÓN Esteroides no se almacenan simplemente difunden Liquido intersticial Sangre
  15. 15. Equilibrio dinámicoTRANSPORTE Proteína del plasma Hormona unida Hormona no unida Vaso Tejido sanguíneo Blanco
  16. 16. TRANSPORTE• Moléculas pequeñas hidrosolubles p. e. catecolaminas -libres en plasma• Proteinas o polipeptidos requieren transportadores- IGF y GH• Liposolublesesteroides y hormonas tiroideas requierenglicoproteinas transportadoras 50 a 60 Kd TBG, SHBG y CBG
  17. 17. tasa de aclaramiento metabólico (TAM)• Desaparición irreversible en la mayoría de los casos de una hormona del torrente circulatorio• Solo un pequeña fracción es removida del tejido-organo blanco – proteinas y aminas se unen a su receptor y son internalizadas y degradadas – Esteroides y hormona tiroideas son degradas despues de su uniòn al complejo-hormona-receptor nuclear• El metabolismo de casi todas las hormonas se lleva a cabo en el hígado• 99% de lashormonas excretadas son degradas o conjugadas por el sistema de enzimas de Fase I y Fase II
  18. 18. REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN HORMONAL Retroalimentación negativa Retroalimentación positiva Regulación por producto
  19. 19. MODELO DE TRES NIVELES DE CONTROL Asa cortaAsa larga Asa ultra corta Asa corta LA REGULACIÓN DE LAS SECRECIÓN DE LAS HORMONAS DE LA PITUITARIA ANTERIOR
  20. 20. BIORRITMOS Control Controlcronotropico retroalimentaciòn Control neural
  21. 21. Hipotálamo: Producción de Hormonas: •GHRH, CRH, TRH, GnRH •Somatostatina glandulas”Clasicas” •ADH Pineal:Pituitaria: •Melatonin •GH •Prolactina Tiroides : •ACTH •T3, T4 •TSH •FSH & LH Paratiroides •Oxytocina • hormona paratiroidea •ADH (PTH).Páncreas: Corteza suprarrenañ: •Insulina •Cortisol •Glucagon •Aldosterona •AndrogenosOvarios: •Estrogens Médula suprarrenal: •Progesterone •Catecholamines
  22. 22. Producción de Hormonas : Fuentes menos tradicionalesEndotelio: •Endotelinas •NO Cardiocitos: •Prostanoides,... •ANPSistema Inmune: •CitoquinasPlaquetas, mesénquima: •Growth factors Riñón: •Erithropoyetina •SRAPlacenta: TGI:Todas las hormones •Gastrina •Cholecystoquinina •Secretina,...Adipocitos: Gonadas: •Leptin •Inhibinas •Activinas
  23. 23. FUNCION DE LAS HORMONAS• CRECIMIENTO Y DESARROLLO• REPRODUCCIÓN• PRODUCCIÓN, UTILIZACIÓN Y ALMACENAMIENTO DE ENERGÍA• MANTENIMIENTO DEL MEDIO INTERNO
  24. 24. MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONAL CONCENTRACIÓN DEL LIGANDO 10-6- 10-12 M CONSTANTE DE AFINIDAD DE LOS RECEPTORES Ka 108 M RECEPTORES SEGUNDOS MENSAJEROS http://www.iuphar-db.org.
  25. 25. CÉLULAS BLANCO PARTICIPANTES ACTIVOSWilliams Textbook of Endocrinology, 12th ed.Copyright © 2011, An Imprint of Elsevier
  26. 26. ESTRUCTURA FAMILIA DE RECEPTORES LIGANDOS SEGUNDOS MENSAJEROSMECANISMO DE SEÑALIZACIÒN CELULAR
  27. 27. 1. Canales iónicos activados por ligando (receptores colinérgicos nicotinicos)2. Receptores acoplados a proteinas G (GPCR) ( adrenérgicos, colinérgicos muscarinicos, hormonas glicoproteicas, glucagon y hormona paratiroidea)3. Receptor con actividad tirosina quinasas (receptores de insulina y insulin-like growth factor I [IGF-I])4. Receptor con actividad serina/treonina quinasas (receptores para activinas e inhibinas)5. Receptores que activan la guanilil ciclasa (receptor del peptido natriuretico auricular)6. Receptores de citoquinas (receptores para la hormona del crecimiento, prolactina y leptina) Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed. Copyright © 2011, An Imprint of Elsevier
  28. 28. GPCRs = 7TMR CARACTERÌSTICAS  De los tipos de receptores expresados en la membrana plasmática, son los más diversos  En vertebrados, esta familia está constituída por 1000 – 2000 miembros (>1% del genoma).  GPCRs éxito evolutivo, capaces de traducir mensajes diferentes fotones, moléculas organicas, nucleótidos, peptidos, lipidos y proteinas.  GPCRs tienen en común la presencia de siete dominios tranmembrana  Son regulados por mecanismos de corte y empalme de RNA (splicing) y por mecanismos de fosforilación The EMBO Journal Vol.18 No.7 pp.1723–1729, 1999
  29. 29. Bockaert y Pin, 1999
  30. 30. Audet y Bouvier, 2012
  31. 31. Kamal y Jockers, 2012
  32. 32. EJEMPLOS• Heteromerizatción entre diferentes subtipos de receptores de adenosina. Heterómero A1/A2A (Ciruela et al. 2006).• Heteromerización de los receptores de GABA. Heterómero GABAB1/GABAB2 (Chang et al 2007)• Heteromerización de receptores de Serotonina Heterómeros 5-HT2A/D2. Heterómeros5-HT2A/mGlu2• Heterómeros GPCR en receptores de gusto Heteromeros T1R1/T1R3 y T1R2/T1R3 (Nelson et al., 2001, 2002). Kamal y Jockers, 2012
  33. 33. VIAS DE SEÑALIZACIÒN QUECONECTAN LOS GPCR CON EL NÚCLEO cAMP-PKA MAPK-Ras
  34. 34. Ras/Raf MAPKPROLIFERACION
  35. 35. DESENSIBILIZACIÓN DE LOS GPCR
  36. 36. GPCR serina/treonina quinasa)
  37. 37. Luttrell, L. M. et al. J Cell Sci 2002;115:455-465http://jcs.biologists.org/cgi/content/full/115/3/455
  38. 38.  Lagunos receptores tienen actividad quinasa intrínseca receptors, estos inluyen los receptores de factores de crecimiento, insulina, etc. Los receptores de los factores de crecimiento usualmente tienen actividad intrinsica tirosina kinasa Other tyrosine-kinase associated receptor, such as those for Growth Hormone, Prolactin and the cytokines, do not have intrinsic kinase activity, but activate soluble, intracellular kinases such as the Jak kinases. In addition, a newly described class of receptors have intrinsic serine/threonine kinase activity—this class includes receptors for inhibin, activin, TGF , and Mullerian Inhibitory Factor (MIF).
  39. 39. Receptores con Proliferación actividad Diferenciaciónde tirosina quinasa Migración Factor de Factor de crecimiento IGF-1 crecimiento epidérmico derivado de plaquetas Insulin-like growth factor-1
  40. 40. platelet-derived growth factor GH
  41. 41. RECEPTORES CON ACTIVIDAD SERINA/TREONINA QUINASA LigandosTGF (transformin growth factor beta)BMP ( bone morphogenic proteins)Activinas (activan la función ovárica)Inhibinas (inhiben sintesis y secrecion de la FSH hipofisiaria)
  42. 42. control by the TGF-/Smad signaling systemUbiquitinación y SARAdegradación del Co-SMAD SMAD proteasoma Modificado de Massagué y Wotton , 2000.
  43. 43. PROLACTINA LEPTINA
  44. 44. signal transducers andactivators of transcription
  45. 45. RECEPTORES NUCLEARES (RNs)Son miembros de una gran superfamilia de factores de transcripción que se unen al ADN Los cuales se relacionan evolutivamente y envuelven un amplio espectro de fenómenos fisiológicos La secuenciaciòn del genoma humano ha conducido a la identificaciòn de 48 RNs. Germain y col., 2006
  46. 46. LIGANDOS DE LOS RECEPTORES NUCLEARESClassic hormonesThyroid Hormone: Thyroid hormone receptor (TR), subtypes α, βEstrogen: Estrogen receptor (ER), subtypes α, βTestosterone: Androgen receptor (AR)Progesterone: Progesterone receptor (PR)Aldosterone: Mineralocorticoid receptor (MR)Cortisol: Glucocorticoid receptor (GR)Vitamins1, 25-(OH)2-Vitamin D3: Vitamin D receptor (VDR)All-trans-retinoic acid: Retinoic acid receptor, subtypes α, β, γ)9-cis-retinoic acid: Retinoid X receptor (RXR), subtypes α, β, γ)Metabolic Intermediates and ProductsFatty acids: Peroxisome proliferator activated receptor (PPAR), subtypes α, δ, γ)Oxysterols: Liver X receptor (LXR), subtypes α, β)Bile acids: Bile acid receptor (BAR)Heme: Rev-Erb subtypes α, βXenobioticos ?? : Pregnane X receptor (PXR), Constitutive androstane receptor (CAR) Williams texbook of Endocrinology 2011, 12th Edition
  47. 47. ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES NUCLEARES
  48. 48. Structure/function organization of nuclear receptors.©2001 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology Olefsky J M J. Biol. Chem. 2001;276:36863-36864
  49. 49. http://nrresource.org/general_information/general_information.html
  50. 50. Structural basis of nuclear receptor (NR) DNA-binding specificity. All steroid hormone receptors, except for the estrogen receptor (ER), bind to the double-stranded DNA sequence AGAACA
  51. 51. http://nrresource.org/general_information/general_information.html
  52. 52. Xiang y Shuk-Mei, 2011
  53. 53. COACTIVATORS1. Chromatin Remodeling Swi/Snf complex2. Histone Acetyl Transferase p160 family (SRC-1, GRIP-1, pCIP) p300/CBP pCAF (p300/CBP-associated factor)3. Activation TRAP/DRIP (thyroid receptor associated proteins/D-receptor interacting proteins) COREPRESSORS N-CoR (Nuclear receptor corepressor) SMRT (Silencing mediator for retinoid and thyroid hormone receptors)
  54. 54. COACTIVADORES Y COREPRESORES EN LAREGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN POR LOS NR
  55. 55. Concentración del receptorConcentración del ligandoFunción del ligando (agonista, agonista parcial , antagonista)Concentraciones y tipos de coactivadores y corepresoresEstado de fosforilación del receptor nuclear
  56. 56. http://www.nursa.org/flash/gene/nuclearreceptor/start.html
  57. 57. COREGULADORES IN VIVO
  58. 58. Figure 2 DNA methylation and histone modification are two major epigenetic mechanisms that corroborate in regulating endocrine-related gene expression. Zhang X , Ho S J Mol Endocrinol 2011;46:R11-R32© 2011 Society for Endocrinology
  59. 59. TNF
  60. 60. http://ectropicinteractive.com/view.php?video=gPyo7k9E_-w&feature=youtube_gdata_player&title=Robert+Lefkowitz+(Duke+University)+Part+1+Seven+Transmembrane+Receptors
  61. 61. • La regulación negativa de los receptores inducida por hormonas se refiere a la desensibilización-homóloga.• Este mecanismo homeostático proteje de los efectos tóxicos del exceso de hormonas• La desensibilizaciòn heteróloga ocurre cuando la célula está expuesta a un agonista que reduce la respuesta de la célula a otro agonista que actúa a través de un receptor diferente.• Esto ocurre comunmente en receptores que actúan a través del sistema de la adenilil ciclasa.• La desensibilizaciòn heteróloga da como resultado un amplio modelo de “refractariedad” con un inicio más lento que la desensilización homologa.
  62. 62. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS GPCRs
  63. 63. Proteínas de transporte: uniportes, antiportes ysimporteGLUT (transporte pasivo), ATPasa de Na+/K+; ATPasaCa++ (transporte activo)Transportador de iodo en la célula tiroidea (simportedependiente de sodio Proteínas receptoras asociadas a canalesiónicos(Na+, K+, Ca++ , Cl- )Ligandos neurotransmisores

×