Enzimas encargados de la fosforilacion de proteinas , basicamente existen dos tipos dependiendo de su actividad fosfotransferasa que se manifiesta fosforilando proteinas en aminoacidos serinas/treonina.
1. CINASAS
Tipo de enzima, proteína que acelera las reacciones químicas en el cuerpo que añade
sustancias químicas llamadas fosfatos a otras moléculas. Esto puede hacer que otras
moléculas de la célula se vuelvan activas o inactivas. Las cinasas participan en varios de
los procesos celulares. Algunos tratamientos para el cáncer se dirigen a varias cinasas
relacionadas con diferentes tipos de cáncer (la guia, 2015).
Se denominan cinasas o quinasas a un conjunto de enzimas presenten en todos los
organismos vivos cuya función principal es la de fosforilar otras proteínas o material
genético. Las quinasas suelen tener como sustrato un nucleótido trifosfato, como el ATP
o el GTP, que son las principales moléculas de reserva y transmisión de energía. (NIH)
Para poner a funcionar estas proteínas van a necesitar de un ión magnesio (Mg2+) o
manganeso (Mn2+). Las quinasas convencionales, denominadas del inglés protein
kinases (PKs) tiene un domino funcional similar, que es el encargado de reconocer al
ATP y en él también se encuentra el centro activo de su actividad. En diferentes
proteínas encontramos diferentes dominios dependiendo de cuál sea la proteína que esté
destinada a fosforilar.
Podemos decir también que las cinasas sonEl activador específico capaz de transformar
el enzimo inactivo en enzimo operante. La cinasa es una enzima que cataliza la
transferencia de un grupo fosfato procedente de ATP a un aceptor (fosfofructocinasa).
(Del gr. κινἔω)
CLASIFICACION
Las proteínas cinasas las clasificaremos en cinco grupos se ha realizado con base en la
homología entre dominios catalíticos independientemente de que el sitio de unión para
el ATP se encuentra altamente conservado.
A) Grupo AGC: Este grupo considera a las cinasas dependientes de nucleótidos cíclicos
proteína cinasa A (PKA), proteína cinasa G (PKG), además de las cinasas dependientes
de Ca2+ y fosfolípidos (PKC). Una característica importante de este grupo es la
regulación de su actividad por segundos mensajeros como el diacilglicerol, el Ca2+, el
AMPc o el GMPc.
B) Grupo CaMK: Este es representado mayoritariamente por dos sub-grupos
principales, el subgrupo de las cinasas dependientes de Ca2+ (CDPK) y las
dependientes de Ca2+/ calmodulina (CaMK y CCaMK) y aquéllas con cierto parecido
estructural a las no fermentadoras de sacarosa de la levadura SNF1, denominadas
SnNRK.
C) Grupo CMGC: Incluye a los subgrupos cinasas dependientes de ciclina (CDK), las
proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), las cinasas de la glucógeno
2. sintetasa (GSK3) y la caseína cinasa II (CKII). Estos cuatro subgrupos actúan en un
proceso posterior a la activación por segundos mensajeros.
D) Grupo PTK: Este grupo se ha encontrado hasta ahora en animales, hongos y algunas
bacterias, tiene como característica que fosforila específicamente residuos de tirosina.
E) Únicas: Incluye una amplia gama de proteínas cinasas clonadas a partir de plantas
que no se han podido clasificar en alguno de los cuatro grupos anteriores. (Rodrigo
Flores-Vieyra, 2005)
FAMILIA DE CINASAS DE TIROSINA SRC
A partir del descubrimiento de su actividad bioquímica6 , las cascadas de señalización
que involucran a la familia Src de proteínas tirosina cinasas han sido ampliamente
estudiadas durante casi tres décadas4,7,8. La familia consiste de ocho miembros que son
Lyn, Hck, Lck, Blk, Src, Fyn, Yes y Fgr, las cuales muestran mecanismos de regulación
similares y después de varios años de estudio se han implicado en el control de arreglos
de redes de señalización que regulan el metabolismo, viabilidad celular, proliferación,
diferenciación y migración en gran variedad de linajes celulares4,7,8. Estas cinasas
pueden agruparse en dos subfamilias, por un lado las que están relacionadas con Lyn
(Lyn, Hck, Lck, Blk), y por el otro, las relacionadas con Src (Src, Yes, Fyn, Fgr),
además, existen tres cinasas realacionas con las de la familia Src, que son Brk, Frk y
Srm. Todos los miembros de la familia comparten un arreglo de dominios semejante
(fig 1)9 , poseen una región N-terminal única (50-70 residuos) de alta variabilidad entre
los miembros de la familia, pero siempre presentan sitios de miristoilación10, y a veces
de palmitoilación11, seguido por aproximadamente 50 aminoácidos que representan el
dominio de homología con Src 3 (SH3) el cual dirige la asociación específica con
motivos ricos en prolina relacionados con el consenso PXXP12. En seguida, se
encuentra una región de 100 aminoácidos que representa el dominio de homología Src 2
(SH2) que permite la interacción con motivos de fosfotirosina, los miembros de esta
familia muestran una mayor afinidad por la secuencia consenso PYEEI12. El último
dominio corresponde al de cinasa (aproximadamente 300 residuos), o de homología Src
1 (SH1), responsable de la actividad enzimática. También están agrupadas en esta
familia las tres cinasas Brk, Frk y Srm, sin embargo, ninguna de ellas es miristoilada, y
solo dos (Brk y Frk) tienen residuos de tirosina C-terminales potencialmente
reguladores, aunque no muestran homología significativa con las secuencias
correspondientes en Src o Lyn2. La actividad y unión al sustrato de estas cinasas está
regulada mediante interacciones intra-moleculares de los dominios SH2 y SH3, y por la
asociación con otras moléculas auxiliares, que incluyen activadores, inhibidores y
sustratos. (CRUZ, 2008)
La cinasa de proteínas dependiente del AMP cíclico (PKA) está presente en todos los
eucariontes, protozoarios, animales, algas y hongos a excepción de las plantas terrestres
y su estudio ha revelado mecanismos importantes para la señalización celular. Aquí se
describen los componentes de la cascada de señalización de la PKA en Saccharomyces
cerevisiae, la compartamentalización de las subunidades regulatorias, así como los
3. mecanismos de regulación de la respuesta al estrés, la estimulación del crecimiento
filamentoso y la retro-regulación de la actividad de la PKA. El análisis genético de los
componentes de la vía PKA en S. cerevisiae ha arrojado información muy detallada
acerca de su evolución, de sus relaciones estructura-función y de su operación mediante
el desarrollo de modelos matemáticos y computacionales. (Nieto-Sotelo, 2003)
RUTA DE SEÑALIZACIÓN DE LA CINASA DE PROTEÍNAS TIPO A
DEPENDIENTE DEL AMPC EN SACCHAROMYCES CEREVISIAE
La fosforilación reversible de las proteínas regula una infinidad de procesos celulares.
La cinasa de proteínas dependiente del AMP cíclico (PKA) está presente en todos los
eucariontes (protozoarios, animales, algas y hongos) a excepción de las plantas
terrestres y su estudio ha revelado mecanismos importantes para la señalización celular.
Aquí se describen los componentes de la cascada de señalización de la PKA
en Saccharomyces cerevisiae, la compartamentalización de las subunidades
regulatorias, así como los mecanismos de regulación de la respuesta al estrés, la
estimulación del crecimiento filamentoso y la retro-regulación de la actividad de la
PKA. El análisis genético de los componentes de la vía PKA en S. cerevisiae ha
arrojado información muy detallada acerca de su evolución, de sus relaciones
estructura-función y de su operación mediante el desarrollo de modelos matemáticos y
computacionales. (Pérez-Landero, 2013)
LA CINASA FOCAL DE COMPRENSIÓN DE LA ADHERENCIA (FAK)
La enzima, cinasa focal de la adherencia (FAK), se sabe para ascender el movimiento y
la supervivencia celulares. Su sobreactividad asciende incremento y la metástasis de la
célula cancerosa. El nuevo estudio demuestra por primera vez que un segmento de FAK
llamó los juegos del dominio de FERM un papel crucial en activar FAK.
Los cambios Sutiles al dominio de FERM hacen actividad de FAK deficiente, el estudio
mostrado. Este descubrimiento menciona la posibilidad que las drogas diseñadas para
imitar esta modificación podrían permitir que los doctores apaguen FAK en enfermos
de cáncer. (news medical life science, 2004).
LOS INHIBIDORES DE LAS PROTEÍNAS-CINASAS EN ENFERMEDADES
AUTOINMUNES E INFLAMATORIAS: PRESENTE Y FUTURO DE NUEVAS
DIANAS TERAPÉUTICAS
Pese a los avances terapéuticos en las enfermedades autoinmunes e inflamatorias,
muchos pacientes no logran un control adecuado de la enfermedad. De ahí la necesidad
de optimizar el uso de las terapias biológicas y de explorar nuevas opciones
terapéuticas. La disponibilidad de fármacos que inhiben proteínas-cinasas ya es una
4. realidad en especialidades como oncología y hematología, donde los resultados
asociados a la evolución clínica de la enfermedad han sido prometedores. La principal
ventaja de estos fármacos es la administración oral, que podría favorecer la adherencia
del paciente y reducir los costes asociados al tratamiento. Tofacitinib, inhibidor de
tirosinas-cinasas, actualmente es el único fármaco de esta categoría aprobado para el
tratamiento de la artritis reumatoide por la FDA. Estas dianas terapéuticas son evaluadas
actualmente en diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Sin embargo, el
conocimiento y la comprensión de las vías de señalización intracelular siguen siendo
limitados, persistiendo dudas en cuanto al mecanismo de acción, la eficacia y los
posibles efectos secundarios asociados al uso de estos nuevos fármacos. (Diana
Hernández-Flórez, 2015)
TRANSACTIVACIÓN DE RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE CINASA DE
TIROSINA (RTK’S) POR RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G
Los efectos de los factores de crecimiento y de ciertas hormonas se deben a la
activación de receptores con actividad intrínseca de cinasa de tirosina o RTK’s, cuya
estimulación inicia cascadas de señalización intracelular que regulan eventos
transcripcionales esenciales para la proliferación y la diferenciación celulares. Entre los
efectos debidos a la estimulación de los RTK’s, destaca la activación de la familia de
cinasas de proteína activadas por mitógeno o MAPK’s. Existen evidencias que indican
que la estimulación de algunos receptores acoplados a proteínas G o GPCR’s, por G
resulta en la activación de RTK’s en ausencia de un ligando para estos últimos. Este
proceso ha sido denominado transactivación, y depende de señales intracelulares
inducidas por la estimulación de GPCR’s en las que participan tanto las subunidades
acomo los complejos bg de las proteínas G, así como fenómenos de fosforilación
mediados por diferentes cinasas. (Enrique Sánchez-Lemus, 2004).
PROTEÍNAS QUINASAS-DEPENDIENTES DEL GAMP Y LIPOUSIS
Los triglicéridos (TG), esteres de los ácidos grasos y del glicerol, constituyen sustancias
de reserva en los organismos animales que se almacenan principalmente en las células
del tejido adiposo (adipocitos). En una situación de escasez energética se rompen
(lipolisis) en sus dos constituyentes, liberando a los ácidos grasos libres (FFA), los
cuales en el proceso de la |3-oxidación dan lugar a la energía biológicamente utilizable
en forma.de ATP (adenosin trifosfato). Tanto la síntesis de los TG como su degradación
5. son procesos que están íntimamente interrelacionados con otras vías metabólicas, tales
como la glucosis, el ciclo de Krebs o el transporte de la glucosa a través de las
membranas. Existe una modelación de todos estos procesos por factores de tipo
hormonal (insulina, glucosa, adrenalina, etc.), los cuales actúan sobre los enzimas
implicados en ellos. (sobrino, 1979)
RELACION FARMACOS Y CINASAS
Los inhibidores de las cinasas son moléculas de pequeño tamaño que van a permitir un
tratamiento vía oral o tópico. El futuro papel de estos fármacos dentro del arsenal
terapéutico de la psoriasis está todavía por determinar, ya que la mayoría de moléculas
están en fases precoces de investigación. Su hipotético coste inferior al de los
tratamientos biológicos pudiera favorecer su aprobación en los próximos años.
Tofacitinib es un inhibidor de las cinasas Janus, es el fármaco con investigación más
avanzada y resultados prometedores. (K. Ortiz-Ibáñez, 2012)
LA TIROSINA-CINASA-BCR-ABL:
1 Es responsable de la alteración del ciclo normal de la célula (mitosis), haciendo que
ésta se divida más rápidamente.
2. Evita que se produzca la apoptosis (muerte celular programada) lo que favorece la
proliferación celular (formación de tumores).
3. La brc-abl, además, impide que se fabriquen correctamente las proteínas de la médula
encargadas de controlar el paso de las células sanguíneas a la sangre, facilitando así la
salida de las células malignas (o blastos) de la médula ósea al torrente sanguíneo. Esta
proteína puede estar activa o inactiva y es susceptible de sufrir mutaciones que pueden
hacer a los pacientes resistentes al tratamiento. (brystol-myers, 2017)
CD4: ASOCIACIONES MOLECULARES Y PAPEL EN LA RESPUESTA A
ANTÍGENO
las interacciones de CD4 con distintas moléculas externas a la célula T (MHC, IL-16,
gp120 de HIV), en la misma membrana (CD81, CD82), o en la región citoplásmica
(Lck, LAT) y las consecuencias que estas asociaciones tienen en cuanto a los
mecanismos de activación de linfocitos, con particular énfasis en los datos acerca de la a
6. p o rtación de CD4 a la actividad cinasa y las vías de activación de los linfocitos T
CD4+ n o rmales y de líneas CD4+ de fenotipo Th2. En conjunto, los datos indican que,
al menos en ciertas células, la interacción entre el TCR y las cadenas de CD3 es
estabilizada por CD4 independientemente de la asociación entre CD4 y la cinasa lck.
Esto permite una activación más eficiente de las cinasas asociadas a CD3 y una
modificación de la cinética de la señalización intracelular, manteniendo durante más
tiempo la fosforilación en tirosinas y la activación de rutas como la de la MAP cinasa
Erk. La asociación de lck a la región intracelular de CD4 acelera esta cinética y permite
que se completen los pasos de activación antes de que cese la interacción del TCR con
su ligando. En el caso de que la interacción TCR-ligando sea débil, la aportación de la
lck asociada a CD4 puede ser limitante, mientras que si la interacción es f u e rte la
secuencia de activación se puede completar sin la intervención de la lck aportada por
CD4. (G. CRIADO, 2000)
CÁNCER DE PULMÓN (CPCNP), REORDENAMIENTO DE ROS1 (6Q22), FISH
El Cáncer de Pulmón es la causa principal de muerte relacionada con Cáncer en Estados
Unidos, y el CPCNP representa más de 85% de todos los casos. Algunos pacientes con
CPCNP pueden beneficiarse del tratamiento con medicamentos dirigidos con base en
alteraciones genéticas específicas en sus tumores. Una de esas alteraciones es el
reordenamiento del gen que codifica la Cinasa de Linfoma Anaplásico (ALK), un
receptor tirosina cinasa que activa las vías de señalización que participan en la
proliferación y supervivencia celular. Los reordenamientos en el gen ALK se han
relacionado con formación de tumores y CPCNP.2 El tratamiento con Crizotinib
(XALKORI®, Pfizer), un inhibidor de los receptores de tirosina cinasa, lleva al
encogimiento del tumor o a enfermedad estable en la mayoría de los pacientes con
CPCNP que alberga reordenamientos DE ALK .3 (clinicos, 2013)
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