1. DOSAGGI ORMONALI: CRITICITA'

2. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Variabilità fisiologica:
individuale
età
gravidanza
Variabili patologiche:
patologie non tiroidee (NTI)
effetti iatrogeni
Variabili del campione ematico:
modalità di prelievo e conservazione
presenza di HAMA o HAAA

3. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche
Costante rapporto fra i lievelli sierici di TSH e di fT4:
• asse ipotalamo - ipofisario “intatto”
• stato tiroideo “stabile”
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Maggiore sensibilità del TSH per svelare ipo o ipertiroidismo subclinico

4. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche
Variabilità fisiologica:
individuale
età
gravidanza

5. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche
Variabilità fisiologica:
individuale
età
gravidanza

6. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche
Variabilità fisiologica:
individuale
età
gravidanza
Fisher DA, Nelson JC, Carlton Ei and Wilcox RB. Maturation of human hypothalamic-pituitarythyroid
function and control. Thyroid 2000;10:229-34

7. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche
Variabilità fisiologica:
individuale
età
gravidanza

8. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche
Variabilità fisiologica:
individuale
età
gravidanza
Espansione del volume plasmatico
Diminuzione albumina
Incremento clearance renale dello iodio
Variazione metabolismo periferico ormoni

9. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche
Variabilità fisiologica:
individuale
età
gravidanza

10. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Variabili patologiche:
patologie non tiroidee (NTI)
effetti iatrogeni
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11. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Variabili patologiche:
patologie non tiroidee (NTI)
effetti iatrogeni
1) Il dosaggio del TSH (in assenza di terapia con dopamina o glucocorticoidi) è il test
più affidabile per lo studio dello stato funzionale della tiroide, in corso di NTI.
2) In generale, quando possibile, è meglio evitare lo studio routinario della tiroide nei
pazienti ospedalizzati.

12. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Variabili patologiche:
patologie non tiroidee (NTI)
effetti iatrogeni

13. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Variabili patologiche:
patologie non tiroidee (NTI)
effetti iatrogeni
Porfiria acuta intermittente, infezione da HIV, epatite acuta e cronica, cirrosi biliare,
incremento congenito (aumentata concentrazione sierica delle proteine di trasporto
degli ormoni tiroidei).
Sindrome nefrosica, malnutrizione, grave insufficienza epatica, acromegalia, deficit
congenito (ridotta concentrazione sierica delle proteine di trasporto degli ormoni
tiroidei).

14. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Variabili patologiche:
patologie non tiroidee (NTI)
effetti iatrogeni
Farmaci che riducono la secrezione del TSH:
TSH
Dopamina
Glicocorticoidi
Octreotide
Metformina (?)

15. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Variabili patologiche:
patologie non tiroidee (NTI)
effetti iatrogeni
Farmaci che alterano la quantità di ormoni tiroidei circolanti
- riducendone la secrezione:
Litio
Ioduri
Amiodarone
Aminoglutatimide
- aumentandone la secrezione:
Ioduri
Amiodarone

16. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Variabili patologiche:
patologie non tiroidee (NTI)
effetti iatrogeni
Farmaci che alterano il trasporto sierico di T3 e T4:
T4
- aumentando la concentrazione di TBG:
Estrogeni
Tamoxifene
Eroina aumento TT3 TT4
Metadone
Mitotane riduzione FT4 FT3
5 fluorouracile
Carbamazepina
Fenotiazide
Clofibrato

17. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Variabili patologiche:
patologie non tiroidee (NTI)
effetti iatrogeni
Farmaci che alterano il trasporto sierico di T3 e T4:
T4
- riducendo la concentrazione di TBG:
Androgeni
Steroidi anabolizzanti
Glicocorticoidi riduzione TT3 TT4
Ormoni tiroidei
Asparagina aumento FT4 FT3
Propranololo
Fenitoina

18. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Variabili patologiche:
patologie non tiroidee (NTI)
effetti iatrogeni
Farmaci che alterano il trasporto sierico di T3 e T4:
T4
- spiazzandoli dai siti di legame con la TBG:
Furosemide
Difenilidantoina
Carbamazepina
Fenclofenac aumento FT4 FT3
Acido mefenamico
Salicilati e FANS
Penicillina

19. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Variabili patologiche:
patologie non tiroidee (NTI)
effetti iatrogeni
Farmaci che alterano il metabolismo di T3 e T4:
T4
- aumentandone il metabolismo epatico:
Fenobarbital
Rifampicina
Difenilidantoina
Carbamazepina
- riducendo l'attività 5'desiodasica sulla T4:
Propiltiouracile
Amiodarone
Beta bloccanti
Glicocorticoidi

20. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Ridotta conversione di T4 in T3
Condizioni fisiologiche (età avanzata, digiuno)
Condizioni patologiche (malattie sistemiche,
insufficienza renale,
malnutrizione,
epatopatie,
traumatismi)
Cause iatrogene (glucocorticoidi,
amiodarone,
propanololo,
propiltiouracile,
mezzi di contrasto iodati)

21. Ormoni tiroidei: considerazioni cliniche pre-analitiche
Variabili del campione ematico:
modalità di prelievo e conservazione
presenza di HAMA o HAAA
In corso di terapia sostituva con Levotiroxina:
TSH non è influenzato dall'orario di assunzione della
terapia
FT4 sierico risulterà aumentato fino al 13% nelle
prime 9 ore dopo l'assunzione della terapia

22. Ormoni tiroidei: considerazioni analitiche
Tiroxina - Triiodotironina
Tutta la Tiroxina circolante è prodotta dalla tiroide,
mentre solo il 20% della Triiodotironina è di origine
tiroidea, essendo la rimanente quota prodotta per
via enzimatica nei tessuti periferici (5'-desiodasi).
T3 presenta maggiore attività biologica, mentre T4
assolve maggiormente la funzione di pro-ormone.
Circa il 99,8% di T3 ed il 99,98% di T4 circolanti
sono legate alle proteine di trasporto (TBG; TBPA
ed Albumina).

23. Ormoni tiroidei: considerazioni analitiche
Tiroxina - Triiodotironina
Le frazioni libere degli ormoni tiroidei costituiscono, per la tiroxina, circa
lo 0,02% del totale e per la triiodotironina circa lo 0,2% del totale
Le tecniche utilizzabili per separare queste minime quote di ormoni liberi
dalla predominante componente legata alle proteine di trasporto (dialisi
attraverso membrane semipermeabili, ultrafiltrazione, gel filtrazione)
sono laboriose e costose, tanto da renderne improponibile il loro utilizzo
routinario nella pratica clinica di laboratorio.
Le metodiche utilizzate routinariamente stimano la quota di ormoni liberi
in presenza di ormoni legati alle proteine di trasporto, effettuando una
sorta di “immunoestrazione” dell'analita da dosare.

24. Ormoni tiroidei: considerazioni analitiche
Tiroxina – Triiodotironina: dosaggio delle frazioni libere
In generale diversi studi indicano che, nonostante le rassicurazioni
dei produttori, la maggior parte dei test routinariamente
utilizzati
fornisce solamente una stima delle frazioni libere circolanti, che è
comunque influenzata dalle proteine di trasporto.
La dipendenza dalle proteine di trasporto influisce negativamente
sull'accuratezza diagnostica delle metodiche per il dosaggio delle
frazioni libere.
Come regola generale, elevate concentrazioni di proteine causano
una sovrastima delle frazioni libere (soprattutto dell'FT4), mentre a
basse concentrazioni le stesse vengono sottostimate.
La temperatura influenza l'accuratezza di queste metodiche:
basse temperature, soprattutto in presenza di bassi livelli di TBG,
causano sovrastima delle frazioni libere.

25. Ormoni tiroidei
La frequenza di “artefatti” derivanti da tutte le precedenti considerazioni cliniche ed
analitiche suggerisce che il dosaggio del solo TSH o del TSH rapportato a quello della FT4,
siano i parametri più affidabili nella valutazione dello stato funzionale della tiroide
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26. Patologia autoimmune della tiroide.
TPOAb; TgAb; TRAb.
Sono autoanticorpi diretti rispettivamente verso:
una Perossidasi presente nella membrana cellulare dei tireociti
verso la Tireoglobulina
verso I recettori cellulari del TSH.
I test diagnostici disponibili per la loro rilevazione sierica sono
alquanto eterogenei: la loro utilità clinica è talvolta limitata da una
scarsa standardizzazione, che ne riduce la sensibilità e la specificità.

27. Patologia autoimmune della tiroide.
TPOAb e TgAb
Sono frequentemente (ma non sempre) presenti nel siero di individui
affetti da patologie autoimmuni della tiroide.
La loro prevalenza è maggiore nei soggetti affetti da altre patologie
autoimmuni.
La frequenza del loro riscontro aumenta con l'età.
Non è chiaro il significato della loro positività a basso titolo in
assenza di patologia tiroidea.

28. Patologia autoimmune della tiroide.
TPOAb
E' il test più sensibile per la diagnosi di patologia tiroidea autoimmune: la sua
comparsa è il primo segno di evoluzione verso l'ipotiroidismo secondario a tiroidite
di Hashimoto.
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29. Patologia autoimmune della tiroide.
TgAb
Nel siero di circa il 3% della popolazione con normale apporto di
iodio sono presenti TgAb, in assenza di TPOAb e con valori di TSH
normali: il dosaggio dei TgAb non sembra pertanto essere un
affidabile test diagnostico di patologia tiroidea autoimmune.
Nei carcinomi differenziati della tiroide, il dosaggio dei TgAb è invece
cruciale, rivestendo un duplice ruolo nel follow-up di questa
patologia:
1) la presenza di TgAb, anche in piccole concentrazioni, può
interfe-
rire col dosaggio della Tg;
2) la sua valutazione attraverso dosaggi seriati funge da marcatore di
neoplasia nei pazienti con positività dei TgAb (nei quali il dosag-
gio di Tg è inaffidabile): con la guarigione si osserva la negativiz-
zazione dei TgAb in 1-4 anni, mentre con la persistenza o la ripre-
sa di malattia i valori di TgAb non si riducono o si incrementano.

30. Patologia autoimmune della tiroide.
TRAb
Gli anticorpi anti recettore del TSH possono avere sia una funzione
di blocco che di stimolo sul target.
I kit diagnostici disponibili si avvalgono di metodiche radioimmuno-
metriche, che ne quantizzano la concentrazione sierica attraverso
l'inibizione del legame di 125I-TSH al suo recettore specifico, porcino
o, più recentemente, al recettore umano ricombinante.
L'utilizzo clinico del dosaggio dei TRAb rimane controverso nella
diagnosi e nel follow-up della malattia di Graves.
C'è invece generale consenso sull'utilità del suo dosaggio durante la
gravidanza (in caso di anamnesi positiva per morbo di Graves), per
predire disfunzioni tiroidee del feto e del neonato.

31. Patologia neoplastica della tiroide.
Tireoglobulina
I livelli sierici di Tireoglobulina dipendono essenzialmente da 3 fattori:
- la massa di tessuto tiroideo differenziato presente;
- eventuali traumi o condizioni infiammatorie della tiroide;
- l'entità della stimolazione dei recettori del TSH (TSH, hCG, TRAb)
Valori sierici elevati di Tg sono nella maggior parte dei casi dovuti a
condizioni e patologie benigne, nelle quali l'utilità del suo dosaggio è
limitato a poche situazioni (sospetto di tireotossicosi factitia; etiologia
di tireotossicosi neonatale; valutazione dell'attività della patologia
infiammatoria tiroidea, carenza di iodio alimentare).

32. Patologia neoplastica della tiroide.
Tireoglobulina
Nella patologia neoplastica della tiroide i livelli sierici di
Tireoglobulina forniscono numerose informazioni sullo stato della
malattia, essendo correlati a:
- la massa di tessuto differenziato (neoplasia o residuo) presente;
- FNA o chirurgia recente;
- l'entità della stimolazione dei TSH-r (endogeno o rhTSH).

33. Patologia neoplastica della tiroide.
Tireoglobulina
Il dosaggio preoperatorio riflette la capacità di produrre Tg da parte
della neoplasia e, valutato insieme alle dimensioni della neoplasia,
fornisce informazioni circa l'affidabilità del dosaggio postoperatorio
della Tg nel follow-up.
Nel postoperatorio ci si attende una rapida caduta della Tg sierica,
con un'emivita di circa 2-4 giorni: se la terapia sostitutiva viene
iniziata subito dopo tiroidectomia subtotale (circa 2 grammi di
residuo), in assenza di localizzazioni secondarie, entro I primi due
mesi ci si attende una concentrazione sierica di Tg < 2,0 ng/ml.
Dopo radicalizzazione con radioiodio, ci si aspetta che il paziente
atireotico non abbia livelli dosabili di Tg sierica, anche in presenza di
TSH elevato.

34. Patologia neoplastica della tiroide.
Calcitonina
E' prodotta dalle cellule C parafollicolari della tiroide a partire da un
precursore polipeptidico (preprocalcitonina) costituito da 141 aminoacidi.
E' un utile marcatore tumorale nei carcinomi midollari della tiroide, 25% dei
quali sono ereditari e rientrano nel gruppo delle MEN di tipo 2A e 2B
(mutazione genetica del Proto-oncogene RET)
Nonostante le metodiche più recenti (doppio anticorpo) riconoscano solo la
forma matura di calcitonina costituita da 32 aminoacidi, permane una certa
variabilità fra diversi kits, soprattutto in termini di sensibilità.
Test provocativi con Pentagastrina, Calcio ed Omeprazolo:
conferma diagnosi di ca midollare in presenza di valori basali moderata-
mente elevati (<100 pg/ml);
diagnosi di iperplasia – neoplasia delle cellule C in mutazioni RET;
monitoraggio prechirurgico in adolescenti RET positivi;
follow-up postoperatorio.