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2. Biosíntesis de los triacilgliceroles I Biosíntesis de ácido fosfatídico. Los acil-CoA, junto con el glicerol-3-fosfato, son los principales precursores de los triacilgliceroles. El glicerol-3-fosfato procede de la reducción del intermediario glucolítico dihidroxiacetona fosfato, catalizada por la glicerol fosfato deshidrogenasa, o de la fosforilación del glicerol, dependiente de ATP, por la glicerol quinasa. El glicerol-3-fosfato sufre dos esterificaciones sucesivas con acil-CoA, para producir diacilglicerol-3-fosfato o ácido fosfatídico. (Fig.20.18L)

3. Biosíntesis de los triacilgliceroles II El ácido fosfatídico se encuentra en cantidades minúsculas en las células pero es un intermediario importante en la síntesis de lípidos, se puede convertir en triacilglicerol o en glicerofosfolípido. En la ruta de a tracilglieroles, el ácido fosfatídico es desfosforilado por la fosfatidato fosfatasa dando lugar a un 1,2-diacilglicerol. Los DAG se convierten en triacilgliceroles por transesterificación con un tercer acil-CoA. (Fig.20.19L)

4. Biosíntesis de los triacilgliceroles III La velocidad de síntesis de los triacilgliceroles se altera por la acción de varias hormonas. La insulina, por ejemplo, promueve la conversión de glúcidos en triacilgliceroles. Por eso las personas con diabetes mellitus severa, que no secretan insulina, o esta no funciona correctamente, no solo no pueden usar adecuadamente la glucosa sino que no pueden sintetizar ácidos grasos a partir de glúcidos o aminoácidos. Presentan un aumento en la velocidad de oxidación de los ácidos grasos y formación de cuerpos cetónicos. (Fig.20.20L)

5. El ácido fosfatídico constituye un punto de ramificación entre la síntesis de los triacilgliceroles y la de los fosfolípidos. El cofactor energético para la biosíntesis de los fosfolípidos es la citidina trifosfato (CTP) . El ácido fosfatídico a continuación se activa metabolicamente mediante la reacción con CTP. Esta reacción produce CDP-diacilglicerol, que contiene un enlace anhídrido que une los fosfatos de los ácidos citidílico y fosfatídico. El CDP-diacilglicerol está ya activado para la síntesis de los grupos de cabeza polares. Los principales fosfolipidos que se encuentran en la membrana se indican en naranja. Las rutas que se encuentran tanto en procariotas y eucariotas se resaltan en púrpura. Las demas reacciones solo se dan en eucariotas. DAG: diacilglicerol, AdoMet: S-adenosilmetionina. (Fig.19.2) Metabolismo de los glicerofosfolípidos

6. En la síntesis del ácido fosfatídico en bacterias intervienen dos aciltransferasas distintas. Se muestra la síntesis del CDP-diacilglicerol comenzando con el glicerol-3-fosfato. Elácido fosfatídico, precursor del CDP-diacilglicerol , por lo general contiene dos grupos acilos diferentes. (Fig.19.3) Síntesis del ácido fosfatídico y del CDP-DAG en bacterias

7. Biosíntesis de los grupos de cabeza polares El CDP-diacilglicerol está ya activado para la síntesis de los grupos de cabeza polares. En una secuencia de reacción (lado izquierdo), el CMP se intercambia por serina, dando fosfatidilserina, que sufre inmediatamente una descarboxilación a fosfatidiletanolamina. Consecuentemente, la fosfatidil­serina no se acumula en las bacterias. La otra ruta (lado derecho) transfiere el glicerol-3-fosfato al ácido fosfatídico, seguido de una reacción fosfatasa para producir fosfatidilglicerol. La reacción con otro mol de fosfatidil­glicerol da difosfatidilglicerol o cardiolipina. (Fig.19.4)

8. El ácido fosfatídico constituye un punto de ramificación entre la síntesis de los triacilgliceroles y la de los fosfolípidos. El cofactor energético para la biosíntesis de los fosfolípidos es la citidina trifosfato (CTP) . El ácido fosfatídico a continuación se activa metabolicamente mediante la reacción con CTP. Esta reacción produce CDP-diacilglicerol, que contiene un enlace anhídrido que une los fosfatos de los ácidos citidílico y fosfatídico. El CDP-diacilglicerol está ya activado para la síntesis de los grupos de cabeza polares. Los principales fosfolipidos que se encuentran en la membrana se indican en naranja. Las rutas que se encuentran tanto en procariotas y eucariotas se resaltan en púrpura. Las demas reacciones solo se dan en eucariotas. DAG: diacilglicerol, AdoMet: S-adenosilmetionina. (Fig.19.2) Metabolismo de los glicerofosfolípidos

9. Formación de ácido fosfatídico en eucariotas

10. Síntesis de PC a partir de colina La colina se fosforila y la fosfocolina resultante reacciona con CTP, para dar CDP-colina. La porción fosfocolina de este intermediario se transfiere al diacilglicerol, dando fosfatidilcolina. La primera enzima de la ruta, la colina quinasa (E1 en la figura) es citosólica, mientras que la segunda enzima, la CTP:fosfocolina citidililtransferasa (E2) se encuentra tanto en la fracción citosólica como en la microsomal. La última enzima, la CDP-colina:1,2-diacilglicerol colina fosfotransferasa (E3), está unida a la membrana en el retículo endoplásmico. La misma serie de reacciones convierte la etanolamina en fosfatidiletanolamina. (Fig.19.5) Colina quinasa CTP-fosfocolina citidiltransferasa CDP-colina:1,2 DAG colina fosfotransferasa

11. Ruta alternativa para PE y PC La ruta alternativa para PE y PC empieza con la conversión de la fosfatidil­serina (PS) en PE, catalizada por una de dos enzimas diferentes. La fosfatidil­serina descarboxilasa descarboxila la fosfatidilserina a fosfatidiletanolamina. La otra enzima es una transferasa activada por el calcio, la fosfatidiletanolamina serinatransferasa, que intercambia la etanolamina libre por la porción serina de la fosfatidilserina, produciendo fosfatidiletanolamina y serina. Puede catalizar también fácilmente esta reacción reversible en la otra dirección, para sintetizar fosfatidilserina a partir de PE.La fosfatidiletanolamina sufre tres metilaciones sucesivas, catalizadas probablemente todas ellas por la misma enzima, para dar fosfatidilcolina. El donador del grupo metilo de estas reacciones es un derivado activado de la metionina, la S-adenosilmetionina (AdoMet). (Fig.19)

12. Especificidades de las PLA 1 , A 2 , C y D

13. Biosíntesis de otros glicerofosfolípidos acilados En la biosíntesis del fosfatidilinositol, catalizada por la fosfatidilinositol sintasa, interviene el CDP-diacilglicerol y el L.-mio-inositol (Fig.19.8). El fosfatidilinositol sufre dos fosforilaciones sucesivas para dar fosfatidilinositol-4-fosfato y fosfatidilinositol-4,5­bisfosfato. Estos tres lípidos, a los que se denomina colectivamente fosfoinosítidos, están enriquecidos en ácido araquidónico en la posición 2. (Fig.19.8)

14. Síntesis del plasmalógeno La desaturación de la 1-alquil-2-acilglicerofosfoetanolamina produce el correspondiente éter de vinilo o plasmalógeno.

15. Síntesis de los esfingolípidos I Se muestrala forma en que se produce la sintesis delos esfingolipidos ceramida, cerebrósidos y esfingomielina. En los animales, la ruta de la ceramida se inicia con la síntesis de un deriva­do de la esfingosina, la esfinganina, a partir de palmitoil-CoA y serina. Tras la reducción del grupo ceto resultante, el grupo amino de la esfinganina se acila para dar una ceramida. (Fig.19.13)

16. Síntesis de los esfingolípidos II La unidad esfinganina de este compuesto se desatura a continuación para dar una ceramida con una base esfingosina. La transferencia de una unidad fosfocolina procedente de la fosfatidilcolina da esfingomielina y diacilglicerol. (Fig.19.13)

17. Enfermedades hereditarias en el catabolismo de los esfingolípidos

18. Eicosanoides Las dos primeras prostaglandinas que se aislaron se denominaron prostaglan­dinas E y F, respectivamente, debido a su solubilidad preferente en éter (E) o en amortiguador fosfato (F). Todas las demás prostaglandinas se designan con una letra, por ejemplo PGA y PGH. Cada prosta­glandina posee un anillo de ciclopentano y dos cadenas laterales, con un grupo carboxilo en una cadena lateral. Un subíndice indica el número de dobles enlaces en las dos cadenas. (Fig.19.29)

19. Síntesis y catabolismo que conducen a la formación de prostaglandinas Las rutas de biosíntesis tienen lugar en el retículo endoplásmico y se producen en tres fases diferentes: (1) liberación del ácido araqui­dónico a partir de los fosfolípidos de la membrana, (2) oxigenación del araqui­donato para producir PGH2, un endoperóxido de prostaglandina que actúa como precursor de otras prostaglandinas, y (3) en función de las enzimas existentes en una células, la conversión de la PGH en otras prostaglandinas o en TxA2 (Fig. 19.30).

20. Síntesis de prostaglandinas El araquidonato libre sufre la acción de la PGH sintasa, una enzima bifuncional con dos actividades. La primera, una ciclooxigenasa, introduce dos moléculas de O 2 , una para formar el anillo y otra para formar un grupo hidroperoxido en C-15. La segunda actividad implica una reducción de dos electrones del peróxido, para dar PGH 2 , con un grupo hidroxilo en C-15 (Fig. 19.31)

21. Síntesis de leucotrienos Los leucotrienos se forman a partir del ataque inicial sobre el araquidonato de una lipooxigenasa, que añade O 2 a C-5, dando ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE). Una deshidratación para dar el epóxido acoplada con la isomerización de los dobles enlaces da el leucotrieno A 4 . La hidrólisis del anillo epóxido produce el leucotrieno B 4 . La transferencia del grupo tiol del glutatión produce el leucotrieno C 4 . (Fig. 19.32)