asdfasd

1. Tema 17: Metabolismo lipídico:
Catabolismo, biosíntesis y
control metabólico

2. CATABOLISMO DE LÍPIDOS

3. Digestión, movilización y transporte de grasas de la dieta

8. Movilización de triacilglicéridos almacenados
Los TGA se movilizan por medio de una lipasa sensible a
hormonas (adrenalina y glucagon): La adrenalina y el
glucagón son secretadas en respuesta a niveles bajos de
glucosa en sangre.

9. Entrada del glicerol en la vía glucolítica

10. Activación de los ácidos
grasos:
Acil-CoA sintetasa

11. Entrada de ácidos grasos en la mitocondria
Transportador acil-carnitina/carnitina
Isoenzima de la cara
interna de la membrana
mitocondrial interna
El proceso de entrada es el paso limitante de
la velocidad de oxidación de ácidos grasos

12. Etapas de la oxidación de ácidos grasos
1. β-oxidación: eliminación
oxidativa de unidades de 2
átomos de C en forma de acetil-
CoA desde el extremo carboxilo.
2. Los grupos acetilo del acetil-CoA
se oxidan a CO2 a través del
CAT.
3. En 1 y 2 se producen los
coenzimas reducidos NADH y
FADH2 que donaran sus e- a la
cadena de transporte electrónico
mitocondrial.

13. β-oxidación
Palmitil-CoA + CoA + FAD + NAD+ + H2O Miristil-CoA + acetil-CoA + FADH2 + NADH + H+

14. Etapas 2,3 y 4 catalizadas por uno de dos conjuntos de enzimas en función de la
longitud del ácido graso :
>12C: complejo multienzimático asociado a membrana (proteína trifuncional,
TFP)
<12C: conjunto de enzimas solubles en la matriz.
Palmitil-CoA + CoA + FAD + NAD+ + H2O → Miristil-CoA + acetil-CoA + FADH2 + NADH + H+
(16C) (14C)
Tras un total de 7 etapas:
Palmitil-CoA + 7 CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O → 8 acetil-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+
Por cada FADH2 → 1,5 ATPs
Por cada NADH → 2,5 ATPs
Por cada unidad de 2 C: 4 ATPs
En la reducción del O2 se produce H20. Una molécula de H20 cada dos e-
(NADH + H+ + ½ O2 → NAD+ + H2O)
Palmitil-CoA + 7 CoA + 7 O2 + 28 Pi + 28 ADP → 8 acetil-CoA + 28 ATP+ 7 H20

15. El acetil-CoA puede seguir oxidándose por el CAT.
8 Acetil-CoA + 16 O2 + 80 Pi + 80 ADP → 8CoA + 80 ATP + 16 CO2 + 16 H20
La oxidación completa del palmitoil-CoA a CO2 y H20:
Palmitil-CoA + 23 O2 + 108 Pi + 108 ADP → CoA + 108 ATP + 16 CO2 + 23 H20

16. Oxidación de ácidos
grasos insaturados
Enoil-CoA hidratasa solo
actúa sobre los enlaces
dobles en trans
Ácido graso monoinsaturado:
oxidación del oleato

19. Ácidos grasos de número impar de
carbonos
La β−oxidación produce propionil-CoA
Los ácidos grasos de número impar de
carbonos se metabolizan normalmente,
hasta que se llega al último fragmento
de tres carbonos - propionil-CoA.
Tres reacciones convierten propionil-
CoA a succinil-CoA
Participa biotina y coenzima B12

20. ω−oxidación de AG
Se produce en el retículo endoplasmático de
hígado y riñón y se inicia con la oxidación del
carbono más distante del carbono α, el
carbono ω.
El sustrato es generalmente un ácido graso
de cadena media (10-12C)
Las oxidasas de función mixta utilizan O2
molecular, y catalizan una reacción en la que
participa el citocromo P450 y el NADPH.

22. ANABOLISMO DE LÍPIDOS

23. Cuerpos cetónicos

24. En la matriz mitocondrial.
La primera reacción es la inversa del
último paso de la β-oxidación.
Las dos reacciones siguientes son
análogas a las de la biosíntesis de
colesterol

25. Diabetes no tratada, dieta muy
estricta, ayuno:
 Aumento de gluconeogénesis
 Ralentización del CAT (por drenaje de
oxalacetato)
 Aumento de la conversión de acetil-
CoA en acetoacetato
Coenzima A liberado permite que
continúe la β-oxidación.
Aumento de los niveles sanguíneos de
acetoacetato y β-hidroxibutirato:
acidosis.

27. Biosíntesis de ácidos grasos
La biosíntesis y la degradación de AG transcurren por vías diferentes
En la biosíntesis participa un intermediario de 3C el malonil-CoA

28. Biosíntesis de lípidos: síntesis de malonil-CoA
Acetil-CoA carboxilasa

29. Acetil-CoA carboxilasa
Sintesis de malonil-CoA
Acetil-CoA carboxilasa
Células animales: 1 polipéptido
multifuncional
Grupo prostético: Biotina unida a
ε-amino de Lys

30. El acetato sale de la mitocondria en forma de citrato
Se consumen 2 ATPs
por cada acetil-CoA
suministrado para la
síntesis de ácidos
grasos.

31. Síntesis de AG
Secuencia repetida de 4
reacciones: Ácido graso sintasa

32. Síntesis de ácidos grasos (AG)
Grupo malonilo y grupo acetilo (o
acilo) activados por unión tioester a la
ácido graso sintasa
1. Condensación del grupo acilo
activado y dos carbonos del
malonil-CoA, con la eliminación de
CO2. La reacción esta catalizada por
una β-cetoacil-ACP sintasa

33. Síntesis de ácidos grasos
2. Reducción del cetoacilo formado a β-
hidroxioacil-ACP por la acción de una β-
cetoacil-ACP reductasa dependiente de
NADPH
El producto β-ceto se reduce a alcohol

34. Síntesis de ácidos grasos
3. Deshidratación catalizada por una
β-hidroxiacilo-ACP deshidratasa que
produce un doble enlace trans.
La eliminación de H20 crea un doble
enlace

35. Síntesis de ácidos grasos
4. Finalmente el doble enlace se reduce a
enlace saturado mediante una enoil-ACP
reductasa dependiente de NADPH.
El doble enlace se reduce para crear el acilo
graso saturado
Etapas 2, 3 y 4: Secuencia inversa de β-
oxidación

36. Síntesis de ácidos grasos

37. Síntesis de ácidos grasos

38. FAS I
A lo largo de todo el proceso los
intermedios permanecen unidos
covalentemente en forma de
tioesteres a uno de dos grupos tiol:
 SH de Cys de β-cetoacil-ACP
sintasa; KS
 SH de la proteína portadora de
acilos; ACP
ACP de E. coli

39. Siete ciclos de condensación/reducción producen el grupo saturado
palmitato de 16C
Se libera palmitato por acción de una tioesterasa (TE) de la proteína
multifuncional
Formación de siete moléculas de malonil-CoA:
7 acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi
Siete ciclos de condensación y reducción:
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ → palmitato + 7 CO2 + 8 CoA +
14 NADP+ + 6 H2O
(una molécula de H20 se utiliza para hidrolizar el enlace tioester del palmitato)
El proceso global es:
8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+ → palmitato + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP
+ 7 Pi + 14 NADP+

40. Elongación de ácidos grasos

41. Elongación de ácidos grasos
Tiene lugar por acción de los sistemas de alargamiento de ácidos grasos
presentes en:
 El retículo endoplasmático: el sistema funciona de forma similar a la secuencia de
reacciones de la ácido graso sintasa, con la excepción de que las enzimas están
individualizadas y los intermedios no están unidos a la ACP. Coenzima A es el
transportador de acilos. Utiliza malonil-CoA, ácidos grasos C10-C16 saturados y C18
insaturados como sustratos.
 La mitocondria: El sistema emplea la inversión de la secuencia de las reacciones de
la β-oxidación, a excepción de la sustitución de FADH2 por NADPH. Elonga ácidos grasos
de cadena corta.

42. Síntesis de ácidos grasos insaturados
Las células de mamífero contienen desaturasas que catalizan la formación de
dobles enlaces en el C9 de un ácido graso, pero no en posiciones más alejadas
del grupo carboxilo.
Se realiza en el retículo endoplasmático de los tejidos animales.
Las acil-coA desaturasas son enzimas denominadas oxidasas de función mixta:
El NADPH transfiere sus electrones al sustrato acil-coA por medio de una
cadena transportadora de electrones que incluye un citocromo, una
flavoproteína y la propia desaturasa.

43. Síntesis de triacilgliceroles y glicerofosfolípidos
Los ácidos grasos sintetizados o ingeridos por los organismos
tienen dos destinos:
 Incorporarse como triacilgliceroles (TAG) para
almacenamiento de energía metabólica (obesidad, formación
de semillas).
 Incorporarse a los fosfolípidos de membrana.
La biosíntesis de TAG y de los glicerofosfolípidos comparten
dos precursores y un intermedio: glicerol-3-P, acil-CoA y
fosfatidato .

45. Los grupos acil graso son primeramente
activados mediante la formación de
moléculas de acil graso-CoA, que son
transferidas a un enlace éster con el L-
glicerol-3-P
El diacilglicerol 3-fosfato (ácido fosfatídico o
fosfatidato) puede convertirse tanto en triacilglicerol
como en glicerofosfolípido
Biosíntesis de ácido fosfatídico

47. El grupo de cabeza del
fosfolípido se une al
diacilglicerol mediante un
enlace fosfodiester

48. Dos estrategias para unir los grupos de cabeza de los fosfolípidos. Uno de los
hidroxilos es activado mediante la unión de citidina difosfato (CDP)
En procariotas y eucariotas Solo en eucariotas

49. Primera estrategia.
Fosfolipidos
Procariotas

50. Eucariotas
Primera estrategia:
fosfatidilglicerol,
cardiolipina y
fosfatidilinositoles.

51. Eucariotas:
Síntesis de fosfatidiletanolamina y
fosfatidilcolina a partir de fosfatidilserina.

53. Mamíferos.
Estrategia 2 para la síntesis de
fosfatidilcolina.
Igual para la síntesis de
fosfatidiletanolamina

55. Síntesis de colesterol
El colesterol es un importante componente de las membranas celulares y un
precursor de esteroides biológicamente importantes y de ácidos biliares.
Se sintetiza en el citosol a partir de acetil-CoA a través de “isopreno activo”,
el pirofosfato de isopentinilo.
Biosíntesis de colesterol y derivados

56. Origen de los átomos de Carbono del colesterol

57. La síntesis consiste en las siguientes etapas:
1. Síntesis del mevalonato a partir de
acetato: condensación de tres moléculas
de acetil-CoA para formar mevalonato (6C)
2. Conversión de mevalonato en unidades
activadas de isopreno: isopentenil
pirofosfato (5C)
3. Condensación de seis unidades de
isopreno activadas para formar escualeno
(30C)
4. Ciclación del escualeno y transformación
en colesterol.

58. 1. Condensación de tres moléculas de
acetil-CoA para formar mevalonato
Proteína integral de
membrana del RE liso.
Etapa limitante de la
velocidad

60. 2. Conversión de mevalonato en unidades
activadas de isopreno: isopentenil
pirofosfato (5C)
Se transfieren 3 fosfatos del ATP al
mevalonato

61. 3. Condensación de seis unidades
de isopreno activadas para
formar escualeno (30C)

62. 4. Ciclación del escualeno y formación de
colesterol.
En la membrana del retículo endoplasmático

63. Destinos del colesterol
La mayor parte del colesterol se sintetiza en el hígado.
 Los ácidos biliares y sus sales son derivados del colesterol que se
sintetizan en el hígado y se almacenan en la vesícula biliar. Es la principal
vía de degradación del colesterol.
 Los esteres de colesterol se forman en el hígado y se transportan en
lipoproteínas a otros tejidos o se almacenan en el hígado
 En todos los tejidos en crecimiento se precisa colesterol para la síntesis
de membranas
 Algunos órganos (p. ej. glandula suprerrenal y gonadas necesitan
colesterol para la producción de hormonas esteroideas
 El colesterol es también precursor de la vitamina D

67. Síntesis de hormonas esteroideas

69. Síntesis de icosanoides
Enzimas del RE liso convierten el
araquidonato en prostaglandinas
Ciclooxigenasa, COX
(prostanglandina H2 sintasa)
PGH2 percusor de otras
prostaglandinas y de tromboxanos
Biosíntesis de Prostaglandinas

70. The cyclic pathway of arachidonic acid metabolism.
Page
962

71. Some nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
Page
965

72. Figure 25-71 Inactivation of PGH synthase by aspirin.
Voet
Biochemistry
3e
©
2004
John
Wiley
&
Sons,
Inc.
Page
965

73. REGULACIÓN DEL
METABOLISMO DE LÍPIDOS

74. Regulación Oxidación Ácidos grasos

75. En plantas la ACC es activada por
aumento de la [Mg2+] y por aumento
de pH
Acetil CoA carboxilasa
Palmitil-CoA: retroinhibidor
Citrato: activador alostérico
Regulación covalente (insulina y
glucagón/adrenalina)
(b) Forma activa de la enzima
desfosforilada: polimeriza formando
filamentos
Aumento de [Acetil-CoA]y [ATP] mitocondrial: citrato
se transporta fuera de la mitocondria.
Citrato también inhibe PFK1 (inhibición glucolisis)

76. Acetil-CoA Carboxilasa
Acetil CoA carboxilasa

78. La oxidación de AG es un proceso estrechamente
regulado con la biosíntesis.
El malonil-CoA es el compuesto que relaciona ambos
procesos.
• La ingesta de grandes cantidades de glúcidos, altos
niveles de insulina estimulan la formación de malonil-
CoA, que inhibe alostéricamente a la carnitina
aciltransferasa I, y suprime la oxidación de los ácidos
grasos y favorece su síntesis.
• Un aumento de glucagón inactiva la síntesis de
malonil-CoA en el hígado.
• La suficiencia de energía también regula la beta-
oxidación: Una relación [NADH]/[NAD+] alta, inhibe a la
β- hidroxiacil-CoA deshidrogenasa.
[acetil-CoA] elevada inhibe a la tiolasa.

79. La oxidación de AG es un proceso estrechamente regulado con la biosíntesis.
ACC: acetil-CoA carboxilasa, primer enzima de la síntesis de ácidos grasos

80. Regulación de la síntesis de Acidos grasos
Modificadores alostéricos, fosforilación y hormonas
• El malonil-CoA bloquea la carnitina acil-transferasa y por
tanto inhibe la beta-oxidation
• Citrato activa a la acetil-CoA carboxilasa
• Los acil graso-CoAs inhiben a la acetil-CoA carboxilasa
• Las hormonas regulan a la acetil-CoA carboxilasa
• Glucagon activa lipasas/inhibe acetil-CoA carboxilasa
• Insulina inhibe lipasas/activa acetil-CoA carboxilasa

81. Sitios de regulación
del metabolismo de
ácidos grasos

82. Síntesis de Triacilgliceroles

83. Aproximadamente el 75% de todos los ácidos grasos liberados por lipolisis se
reesterifican para formar triacilgliceroles, incluso en condiciones de inanición

84. Gliceroneogénesis
Produce en el adipocito
el glicerol 3-P necesario
para la síntesis de TAG
en condiciones de
inanición

85. Regulación de la HMG-CoA Reductasa
Regulación de la síntesis de colesterol
Etapa limitante de la velocidad, es el principal sitio de regulación en la
síntesis del colesterol
Fosforilación por quinasas dependientes de AMPc inactivan a la reductasa
Degradación de la HMG-CoA reductasa – su vida media es de 3 horas y
dependen del nivel de colesterol
Expresión génica esta controlada por los niveles de colesterol

86. Regulación de la síntesis de colesterol
Promueve la fosforilación
(inactivación)
Promueve la
desfosforilación
(activación)
ACAT: Acil-CoA-colesterol acil transferasa
Un nivel de colesterol elevado
disminuye la transcripción del
gen del receptor de LDL

87. Regulación de la síntesis de colesterol

88. Voet Biochemistry 3e
© 2004 John Wiley &
Sons, Inc.
Figure 25-58 Model for the cholesterol-mediated proteolytic activation of SREBP.
Page
955

89. Voet Biochemistry 3e
© 2004 John Wiley &
Sons, Inc.
Figure 25-57 LDL receptor-mediated endocytosis in mammalian cells.
Page
953

90. Voet Biochemistry 3e
© 2004 John Wiley &
Sons, Inc.
Figure 25-59a Control of plasma LDL production and uptake by liver LDL receptors. (a)
Normal human subjects.
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91. Voet
Biochemistry
3e
©
2004
John
Wiley
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Sons,
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Figure 25-59b Control of plasma LDL production and uptake by liver LDL receptors. (b)
Familial hypercholesterolemia (FH).
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956

92. Voet
Biochemistry
3e
©
2004
John
Wiley
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Sons,
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Figure 25-59c Control of plasma LDL production and uptake by liver LDL receptors. (c) Long-
term high-cholesterol diet.
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956

93. Voet
Biochemistry
3e
©
2004
John
Wiley
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Figure 25-60 Competitive inhibitors of HMG-CoA reductase used for the treatment of
hypercholesterolemia.
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957