Instituto Nacional de Psiquiatría (México) Sesión Bibliográfica 12 de junio del 2009 Volkow ND, Wang GJ, et al: Sleep deprivation decreases binding of [11C] raclopride to dopamine D2/D3 receptors in the human brain. The Journal of Neuroscience 28:8454-8461, 2008. PRESENTA: Dra. Sol Durand RII COORDINA: Dr. Alejandro Jiménez Genchi

1. SESIÓN
BIBLIOGRÁFICA
12 DE JUNIO 2009
PRESENTA: DRA. SOL DURAND R2
COORDINA: DR. ALEJANDRO NENCLARES MA
DR. ALEJANDRO JIMENEZ-GENCHI MA
Instituto Nacional de Psiquiatría

2. La privación de sueño disminuye la unión de
[11C]raclopride en los receptores D2/D3 del cerebro
humano
TheJournal of Neuroscience. Agosto 2008.

3. Contenido
 Control de sueño
 Vigilia
 Sueño
 Privación de sueño
 Dopamina
 Dopamina y cognición
 Imagen funcional
 PET
 Artículo

4. Control de sueño
 Dos mecanismos:
 Homeostáticos – >vigilia = >somnolencia.
Tononi, G., and Cirelli, C. Staying awake puts pressure on brain arousal systems. J Clin Invest (2007)

5. Control de sueño
 Circadianos – cambio en la propensión de sueño
dependiendo de la hora del día  ventajas
adaptativas.
Tononi, G., and Cirelli, C. Staying awake puts pressure on brain arousal systems. J Clin Invest (2007)

6. Vigilia
 Mecanismos neuroquímicos para mantener la
vigilia:
 Noradrenalina.
 Acetilcolina.
 Histamina.
 Glutamato.
 Dopamina.
 Hipocretinas.
Salín,P; Valencia M, Pérez R. Trastornos del dormir. McGraw-Hill Interamericana. 2000.

7. Sueño
 Estado natural de descanso de todos los
seres vivos.
 “La disminución natural, periódica y reversible
de la percepción del medio externo, con la
conservación de cierto grado de reactividad al
medio y de las funciones autónomas”.
- Michel Jouvet.
 Respuesta adaptativa.
 Proporciona periodo de restauración.
Salín,P; Valencia M, Pérez R. Trastornos del dormir. McGraw-Hill Interamericana. 2000.

8. Definición conductual del sueño
 Reducción de la actividad motora.
 Respuesta disminuida a estímulos.
 Posturas estereotipadas (humanos  estar
acostado y con los ojos cerrados).
 Reversibilidad relativamente fácil (coma o
hibernación).
 Rebote por privación.
M.H. Kryger, T. Roth, and W.C. Dement. Phylogeny of sleep regulation. In Principles and practice of sleep medicine., 2005, 4th edition. W.B.Saunders.

9. Privación de sueño
 Efectos sobre el desempeño y funcionamiento
neuronal en diferentes niveles:
 Macroscópico – cognición, procesos
emocionales, actividad muscular, cinemática y
movimiento.
 Mesoscópico – unidades funcionales en
estructura (corteza visual) y función
(sincronización neuronal).
 Microscópico – molecular y celular  formación
física y química de la función cerebral.
Boonstra, T. W., Stins, J. F., Daffertshofer, A., et al. Effects of sleep deprivation on neural functioning: an integrative review. Cell Mol Life Sci (2007) 64(7

10. Privación de sueño
 Deterioro cognoscitivo-conductual:
– disminución gradual de la capacidad
 Kjellberg
de los mecanismos de alerta.
 Meddis– desinterés o falta de motivación
progresiva para emprender cualquier acción.
Salín,P; Valencia M, Pérez R. Trastornos del dormir. McGraw-Hill Interamericana. 2000.

11. Privación de sueño
 Afecta:
 Consolidación de aprendizaje.
 Atención.
 Fluidez de lenguaje.
 Creatividad.
 Habilidad de planeación.
 Desempeño al manejar.
 Ánimo  irritabilidad.
Salín,P; Valencia M, Pérez R. Trastornos del dormir. McGraw-Hill Interamericana. 2000.

12. Privación de sueño
 National Sleep Foundation:
 Alteraciónen tiempo de reacción, juicio y visión.
 Problemática con el proceso de información y
memoria a cortoplazo.
 Disminución en el desempeño, vigilancia y
motivación.
 Aumenta la irritabilidad y
comportamientoagresivo.
 20% de los accidentesautomovilísticos
somnolencia del conductor.
Coltan HR; et al. Sleep Disorders and Sleep Deprivation: An Unmet Public Health Problem are available from the NationalAcademiesPress, 2006.

14.  20% de los accidentesautomovilísticos
alcohol.
 Similitudcualitativa en el deteriorocognitivo
 Horasde vigilia
 Concentración de alcohol en sangre (BAC)
 17hrs de vigilia = 0.05%.
 24hrs de vigilia = 0.10%.
Falleti, M. G., Maruff, P., Collie, A., et al. Qualitative similarities in cognitive impairment associated with 24 h of sustained wakefulness and a blood alcohol
concentration of 0.05%. J Sleep Res (2003) 12(4):265-74.

15. Efectos progresivos del alcohol
BAC (%) Comportamiento Disfunción
•Efectossubjetivosdetectados con
0.01–0.029 •Normal
estudiosespeciales
•Euforialeve
•Alerta
•Sensación de bienestar
•Juicio
0.03–0.059 •Relajación
•Coordinación
•Verborrea
•Concentración
•Desinhibición
•Reflejos
•Razonamiento
•Desinhibicióin
0.06–0.10 •Percepción
•Extroversión
•Control de distancia
•Visiónperiférica
•Sobre-expresión •Tiempo de reacción
0.11–0.20 •Cambiosemocionales •Control motor grueso
•Ira o tristeza •Hablafarfullante
•Estupor •Alteraciónmotorasevera
0.21–0.29 •Falta de comprensión •Pérdida delestado de alerta
•Sensacionesalteradas •Bloqueo de la memoria
•Depresiónsevera
•Respiración
0.30–0.39 •Inconciencia
•Frecuenciacardiaca
•Posiblemuerte
•Inconciencia •Respiración
>0.40
•Muerte •Frecuenciacardiaca

16. Privación de sueño
 50-70 millones de norteamericanospadecen
un trastornocrónico del sueño.
 Problema de Salud Pública no reconocido:
 Hipertensión.
 Diabetes.
 Obesidad.
 Alteraciones inmunológicas.
 Depresión.
Coltan HR; et al. Sleep Disorders and Sleep Deprivation: An Unmet Public Health Problem are available from the NationalAcademiesPress, 2006.

17. Privación de sueño y dopamina
 El rol de la dopamina en el ciclosueño-vigiliaes
controversial  no se modifica la
actividadeléctrica.
 Existeevidencia de la importancia de la
dopamina medicamentos utilizados para
mantener vigilia aumentan la actividad
dopaminérgica del cerebro.
Volkow, N. D., Wang, G. J., Telang, F., et al. Sleep deprivation decreases binding of [11C]raclopride to dopamine D2/D3 receptors in the human brain. J Neu
(2008) 28(34):8454-61.

18. Privación de sueño y dopamina
 La dopamina (DA) aumenta con la SD 
modelo sueño/vigilia  proceso dual:
 Impulso de dormir (acumulación de adenosina).
 Proceso promotor de vigilia (componente
circadiano mediado por el núcleo
supraquiasmático).
Volkow, N. D., Wang, G. J., Telang, F., et al. Sleep deprivation decreases binding of [11C]raclopride to dopamine D2/D3 receptors in the human brain. J Neu
(2008) 28(34):8454-61.

19. Dopamina
 El sistema ascendente de la dopamina se ha
asociado a numerosas funciones:
 Regulación motora.
 Sistema de recompensa / Motivación.
 Memoria a corto plazo.
 Funciones ejecutivas.
Mehta, M. A., and Riedel, W. J. Dopaminergic enhancement of cognitive function. CurrPharm Des (2006)

20. Dopamina
 Disregulación de la actividaddopaminérgica
patogénesis:
 Esquizofrenia.
 Enfermedad de Parkinson.
 Cambios cognitivos y del comportamiento
asociados al envejecimiento.
Volkow, N. D., Ding, Y. S., Fowler, J. S., et al. A new PET ligand for the dopamine transporter: studies in the human brain. J Nucl Med (1995)

21. Blumenfeld H. NeuroanatomythroughClinical Cases. Sinauer. 2002. p
590.

22. Dopamina
 Proyecciones dopaminérgicas
 Nigroestriatal
 Mesolímbica
 Mesocortical
 La distribución de receptores muestra un
patrón similar al de las neuronas
 Mayor densidad en cerebro medial, regiones
estratiales, amígdala y cíngulo anterior.
Mehta, M. A., and Riedel, W. J. Dopaminergic enhancement of cognitive function. CurrPharm Des (2006)

23. Blumenfeld H. NeuroanatomythroughClinical Cases. Sinauer. 2002. p

24. Dopamina
 Receptores
 1978 – Kebabian y Calne
D1 – D1-like Estimula Proteína Gs
adenilatociclasa
D2 – D2-like Inhibe adenilato ciclasa Proteína Gi
Mehta, M. A., and Riedel, W. J. Dopaminergic enhancement of cognitive function. CurrPharm Des (2006)

26. Dopamina y cognición
 Estudios en animales han resaltado la
importancia de la neurotransmisión
dopaminérgica para el desempeño de tareas
mediadas por el lóbulo frontal y ganglios
basales.
  Objeto de investigación en humanos.
Mehta, M. A., and Riedel, W. J. Dopaminergic enhancement of cognitive function. CurrPharm Des (2006)

27. Dopamina y cognición
 Proyecciones a la corteza prefrontal y estriado
 memoria de trabajo espacial.
 Proyecciones a amígdala  aprendizaje.
Mehta, M. A., and Riedel, W. J. Dopaminergic enhancement of cognitive function. CurrPharm Des (2006)

28. Imagen funcional
 Técnicas de imagen cerebral funcional
 La anatomíafuncional de los procesoscognitivos.
 La correlación entre tiempo con la actividad
cerebral y comportamiento.
 Examina los cambiosregionales de los
procesosbioquímicos y fisiológicos.
RMN
SPECT PET
funcional
Weng, X., Ding, Y. S., and Volkow, N. D. Imaging the functioning human brain. Proc NatlAcadSci U S A (1999)

29. Tomografía por emisión de
positrones
 PET radiomarcadores con isótopos
emisores de positrones para rastrear
transformaciones químicas  actividad y
comunicación neuronal.
 Selectividad bioquímica  enzimas,
transportadores o receptores involucrados en
la síntesis o metabolismo de los
neurotransmisores.
Weng, X., Ding, Y. S., and Volkow, N. D. Imaging the functioning human brain. Proc NatlAcadSci U S A (1999)

30. Tomografía por emisión de
positrones
 PET sistemadopaminérgico
 Presináptico – metabolismo, sitios de transporte y
vesículastransportadoras.
 Postsináptico – receptores D1 y D2.
 Rolfarmacológico.
Volkow, N. D., Ding, Y. S., Fowler, J. S., et al. A new PET ligand for the dopamine transporter: studies in the human brain. J Nucl Med (1995)

31. Tomografía por emisión de
positrones
 Escaneo con [11C]cocaína - monitorizar
cambios en el transportador de
dopamina(DAT).
 Escaneo con [11C]raclopride- observar
cambios en la dopaminaendógenaposterior a
la SD – receptor D2.

32. Tomografía por emisión de
positrones
 Radioligandos de PET que se unen al
transportador de dopamina:
 [11C] nomifensina.
 [11C] cocaína.
 [18F] GBR 13119.
 [18F] GBR 12909.
 [11C] WIN 35428.
 [11C] metilfenidato.
 [11C] NNC12-0722.
Volkow, N. D., Ding, Y. S., Fowler, J. S., et al. A new PET ligand for the dopamine transporter: studies in the human brain. J Nucl Med (1995)

33. Tomografía por emisión de
positrones
 Cocaínamarcada con carbón 11 distribución
y farmacocinética en el cerebro y
cuerpohumano.
 Sensible a la disponibilidad del transportador
de dopamina en los gangliosbasales
medicióncomparativa del grado de ocupación
del DAT porcocaína u otrosestimulantes
(metilfenidato).
Fowler, J. S., Volkow, N. D., Wang, G. J., et al. [(11)]Cocaine: PET studies of cocainepharmacokinetics, dopaminetransporteravailability and
dopaminetransporteroccupancy. NuclMedBiol (2001) 28(5):561-72.

34. Tomografía por emisión de
positrones
 [11C] cocaína - tiempo de unión en
gangliosbasales
 5min– picomáximo.
 20min – vida media de eliminación.
 Similar a la sensación “high” de abusadores de
cocaína.
 Estudiosrecientes de PET en
babuinosdosisfarmacológicasocupación del
70% de los receptores.
Gatley, S. J., Volkow, N. D., Gifford, A. N., et al. Modelforestimatingdopaminetransporteroccupancy and subsequentincreases in
synapticdopamineusingpositronemissiontomography and carbon-11-labeled cocaine. BiochemPharmacol (1997) 53(1):43-52.

35. Tomografía por emisión de
positrones
 Metilfenidato (MP) = cocaína
 Aumenta la dopamina sináptica al inhibir la
recaptura de dopamina.
 Efecto de recompensa similar.
 Administración IV  estado “high”.
Gatley, S. J., Volkow, N. D., Gifford, A. N., et al. Modelforestimatingdopaminetransporteroccupancy and subsequentincreases in
synapticdopamineusingpositronemissiontomography and carbon-11-labeled cocaine. BiochemPharmacol (1997) 53(1):43-52.

36. Tomografía por emisión de
positrones
 [11C] raclopride
 Ocupación de los receptores de dopamina D2 con
diferentesdosis de antipsicóticostípicos y atípicos.
 Evaluar la relación entre nivel de ocupación,
efectividadterapéutica y efectossecundarios.
Wang, G. J., Volkow, N. D., Fowler, J. S., et al. Reproducibility of repeated measures of endogenous dopamine competition with [11C]raclopride in the
human brain in response to methylphenidate. J Nucl Med (1999) 40(8):1285-91.

37. Tomografía por emisión de
positrones
 PET y raclopride en la medición del receptor
D2:
 Esquizofrenia.
 Enfermedad de Parkinson.
 Enfermedad de Huntington.
 Enfermedad de Wilson.
 Intoxicaciónpormanganeso.
 Abuso de cocaína.
 Dependencia a etanol y opiáceos.
 Envejecimiento.
Wang, G. J., Volkow, N. D., Fowler, J. S., et al. Reproducibility of repeated measures of endogenous dopamine competition with [11C]raclopride in the
human brain in response to methylphenidate. J Nucl Med (1999) 40(8):1285-91.

38. Mehta, M. A., and Riedel, W. J. Dopaminergic enhancement of cognitive function. CurrPharm Des (2006)

39. Volkow, N. D., Rosen, B., and Farde, L. Imaging the living human brain: magnetic resonance imaging and positron emission tomography. Proc
NatlAcadSci U S A (1997) 94(7):2787-8.

41. La privación de sueño disminuye la unión de
[11C]raclopride en los receptores D2/D3 del cerebro
humano
TheJournal of Neuroscience. Agosto 2008.

42. Diseño de estudio
 Estudio
 Experimental.
 Prospectivo.

43. Objetivo
 Determinar los efectos de la privación de
sueño en la neurotransmisión de dopamina en
el cerebro humano y su relación con el
desempeño cognitivo.

44. Hipótesis
 SD  aumento de dopamina = disminución de
disponibilidad del receptor D2.
 Aumento de dopamina – correlación con
reportes de fatiga y desempeño cognitivo.
 SD  regulación a la baja de DAT para
promover la transmisión de dopamina.

45. Criterios
 Inclusión
 Exclusión
 Orina + psicotrópicos
 Dependencia presente/pasada a alcohol o drogas
 Trastorno neurológico/psiquiátrico
presente/pasado
 Uso de psicoactivos/antihistamínicos en el último
mes
 Condición médica que altere la función cerebral
 Antecedente de trastornos del sueño
 Trabajo que requiera cambio de turno

46. Sanos
No
fumadores
15 sujetos Diestros
Edad
32+8 años
Educación
16+2 años

47. Medidas cognitivas y
comportamiento
 Diario
# de horas dormidas por noche/2 semanas.
 Promedio de 7+1 hora/noche (rango 5-8hrs).
 Autoreporte
 “Deseo de dormir”
Nada
 “Cansado”
Muy
 “Descansado”
intenso
Muy bajo Muy alto
 “Animo” 1 10

48. Estudio con PET
Brookhaven National Laboratory
No bebidas
con cafeína
24hr antes •Noche de descanso
•Asistente verificó sueño
•Media 6.7 0.9hrs
•Rango 5 – 8hrs Despertar
00:00hrs 7 AM 10 – 11 AM 12 – 13 PM
SIN PRIVACIÓN DE
SUEÑO TAREAS:
Inyección IV Inyección IV
No comida Autoreportes •Atención
cocaína 4- raclopride 4-
visual
8mCi 60min 10mCi 60min
•Memoria de
Asistente trabajo
verificó que no “n black”
durmieran
CON PRIVACIÓN DE
(27 – 31 hrs) (29 – 33 hrs)
SUEÑO

49. Tarea de atención visual
2 pelotas
3 pelotas
4 pelotas

53. Análisis de imagen
 Regiones de interés:
 Caudado.
 Putamen.
 Proyectadas a escaneos dinámicos 
concentraciones del radioisótopo vs tiempo 
volumen de distribución.
 Tasa de volumen de distribución (DVR)
 Bmax/Kd
 Estimado de disponibilidad del DAT y del receptor
D2/D3.

54. Efectos cognitivos/comportamiento
en SD

57. Cambios en la unión de
[11C]raclopride y
comportamiento
Caudado Putamen Tálamo
Deseo de dormir r=0.72 NS NS
p<0.003
Cansado r=0.83 r=0.59 p<0.02 NS
p<0.001
Descansado r=0.7 p<0.002 NS r=0.55
p<0.04

59. Cambios en la unión de
[11C]raclopride y medidas
cognitivas

60. Cambios en la unión de
[11C]raclopride y medidas
cognitivas

61. Discusión
 La disminución de la unión de
[11C]raclopride cambios en la
neurotransmisión de dopamina en el tálamo
en SD  alteración cognitiva
 Modelo “curva de U invertida”  relación entre
la estimulación de dopamina y el desempeño
cognitivo
 Insuficiencia
 Exceso
Mattay, V. S., Callicott, J. H., Bertolino, A., et al. Effects of dextroamphetamine on cognitive performance and cortical activation. Neuroimage (2000)

62. U invertida
Óptimo
Desempeño cognitivo
Subóptimo Excesivo
Estimulación dopaminérgica

63. Conclusiones
 Disminución en la unión específica de
[11C]raclopride incremento en la liberación
de dopamina tras la SD
 Medidas subjetivas de fatiga
 Deterioro en el desempeño cognitivo.
 No se observó cambios en DAT  aumento
en la liberación de dopamina con SD.

64. Conclusiones
 Medicamentos utilizados para promover vigilia
 aumenta la dopamina extracelular en el
estriado.
 El aumento de dopamina después de la SD 
respuesta compensatoria para mantener la
vigilia y contrarrestar el impulso de dormir.

65. Limitaciones
 La sensibilidad limitada del [11C]raclopride
restringió la medida de regiones donde hay
bajas concentraciones de dopamina (corteza
prefrontal).
 [11C]raclopride no permite comprobar los
cambios en la unión  cambios en la
dopamina, niveles del receptor D2 o a su
afinidad.