1. Eficiencia y metabolismo mitocondrial: ¿un eje etiológico de la obesidad?
REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, Nº 3, 2007, 13-18 1364
Eficiencia y metabolismo mitocondrial:
¿un eje etiológico de la obesidad?
REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, Nº 3, 2007, 13-18ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Resumen
La obesidad, una enfermedad con creciente prevalencia, se genera por
un desequilibrio energético que podría relacionarse, en algunos casos,
con la eficiencia de la maquinaria energética celular en la que partici-
pan las mitocondrias. Estos orgánulos son responsables del proceso de
fosforilación oxidativa, que concluye con la transformación de nutrientes
en energía y ATP, generando radicales libres de alto poder oxidativo.
Durante este proceso, estos agentes prooxidantes pueden ocasionar
daño celular, que en cierta medida puede ser parcialmente neutraliza-
do mediante factores antioxidantes endógenos como el glutatión, o de
agentes antioxidantes aportados a través de la dieta.
El descubrimiento de las proteínas desacoplantes mitocondriales (UCPs)
abrió un nuevo campo de investigación. Así, la UCP1
o termogenina,
encargada de la disipación de energía en forma de calor, disminuye la
cantidad de ATP y ROS formadas y obligando a la célula que expresa
la UCP1
a oxidar más nutrientes para obtener energía. También se han
realizado estudios genéticos sobre variantes de UCP2
y UCP3
que las
relacionan con una cierta implicación en la obesidad.
Palabras clave: Mitocondria, eficiencia energética, obesidad, UCP,
ROS.
Summary
Obesity, an increasing prevalent disease, appears as a consequence of an
energetic umbalance that might be related to the efficiency of the cellular
energetic machinery involving the mitochondria. In this organelle takes
place the oxidative phosphorylation, that ends with the transformation
of the nutrients to energy and the ATP production. During this process,
free radicals of high oxidative power maybe blocked by endogenous
antioxidants like the glutathion, in collaboration with the contribution
of antioxidants supplied by the diet.
The discovery of mitochondrial uncoupling proteins (UCPs) opened a
new field of investigation, emphasizing the role of UCP1
or thermogenin,
which generates an energy dissipation as heat and diminishing the
amount of formed ATP and ROS and forcing the cell that expresses the
UCP1
to oxidize more nutrients to obtain energy. Also, genetic studies
have been carried out about UCP2
and UCP3
polymorphisms that relate
them to obesity.
Key words: Mitochondria, energetic efficiency, obesity, UCP,
ROS.
P. Cordero, A. Solomon, J.A. Martínez
Dpto. de Ciencias de la Alimentación, Fisiología y Toxicología. Universidad de Navarra
Introducción
La obesidad es el resultado de una acumulación excesiva
de grasa corporal, producida por un desequilibrio entre la ingesta
calórica y el gasto energético1
(figura 1). Actualmente, la obesidad
constituye un problema epidemiológico tanto en países desarro-
llados como en transición, relacionándose con el aumento del
riesgo de padecer enfermedades asociadas como la diabetes, la
hipertensión y las enfermedades cardiovasculares y con la calidad
de vida2
. Este fenómeno epidémico asociado a la obesidad se
atribuye en gran medida a cambios ambientales (sedentarismo)
y dietéticos (hábitos de consumo). Así, en la Unión Europea, el
sedentarismo es mayor en los países mediterráneos, siendo mayor
en individuos obesos (bien como causa o como consecuencia) y en
personas de bajo nivel educativo3
. La inactividad asociada a una
alimentación desequilibrada, tanto en la etapa infantil como en la
adulta, concurre en una mayor susceptibilidad de manifestación
futura de síndrome metabólico y diabetes4
.
Del mismo modo, esta asociación se ha hallado en Estados
Unidos, donde la mayor tasa de diabetes tipo 2 y obesidad se
encuentra en la comunidad de indios americanos, en la hispana
y en la afro-americana5
.
Las enfermedades asociadas a la obesidad como la dia-
betes, la hiperlipidemia, etc, suponen una grave amenaza para
la salud pública y coste sanitario, en la que también pueden
influir la herencia y la capacidad de regulación metabólica.
En este contexto, el estudio de la funcionalidad mitocondrial
en el paciente con síndrome metabólico podría ser uno de las
alternativas para comprender el origen y evolución. En efecto,
diversos estudios en animales sometidos a dietas hipercalóricas
e hiperlipídicas, centrados en cambios mitocondriales, aprecian
un descenso de la sensibilidad insulínica y de la leptina, así como
una disminución de la capacidad oxidativa mitocondrial y, por
lo tanto, en la producción de ATP y de ROS6,7
. En humanos,
la oxidación mitocondrial, se ve aumentada tras un período de
restricción calórica8
.
Correspondencia:
J.A. Martínez
Dpto. Ciencias de la Alimentación, Fisiología y Toxicología.
Universidad de Navarra.
(jalfmtz@unav.es)

2. Cordero P, Solomon A, Martínez JA
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mitocondrial puede afectar a los complejos de la fosforilación
oxidativa14
alterando la síntesis de ATP o incluso pueden gene-
rar enfermedades mitocondriales. Así, el proyecto MITOMAP15
estudia el DNA mitocondrial, así como todos los polimorfismos
y mutaciones que pueda sufrir.
La mitocondria está considerada como la central energética
celular, ya que en ella se produce el proceso de fosforilación
oxidativa, que concluye con la transformación de los nutrientes
en energía en forma de ATP a través de la enzima ATP sintasa
mediante un gradiente electroquímico de protones16
. Gracias
a esta capacidad de generar energía mediante la fosforilación
oxidativa, la mitocondria ha establecido una relación de depen-
dencia con las células eucariotas, dando un gran paso evolutivo
celular al poder contar con mayor cantidad de energía a partir
de los mismos recursos17
. Es importante conocer el proteoma
mitocondrial para comprender mejor el papel de este orgánulo
en la homeostasis energética. Algunas de estas proteínas y su
asociación con diversas enfermedades permitiría emplearlas
como moléculas indicadoras del inicio o evolución de dicha
enfermedad18,19
.
Paralelamente a la síntesis de ATP, también se generan es-
pecies reactivas de oxígeno (ROS), que son una causa importante
de envejecimiento celular y enfermedades degenerativas20
. De
esta manera, podría ser interesante estudiar el papel de estos
metabolitos perjudiciales y el de las proteínas mitocondriales
que participan y controlan su producción18,21
, disipando parte
de la energía de la fosforilación oxidativa y así disminuyendo la
eficiencia del proceso. El mantenimiento de la red mitocondrial,
optimiza la oxidación de glucosa, el potencial de membrana, el
flujo de protones y la respiración celular. Además, se ha obser-
vado que en individuos obesos aparece cierta desorganización
estructural caracterizada por la presencia de mitocondrias en
grupos aislados22
.
En este contexto, cada célula contiene un cierto número de
mitocondrias y cada una de ellas puede sufrir una modificación
en su información genética. Si esta alteración no compromete
su integridad, al dividirse la célula ocurre que una de las
descendientes portará parte de las mitocondrias y la otra el
resto. Una de ellas albergará la mitocondria mutada y podrá
Otro gran grupo de factores influyentes en la incidencia de
obesidad son los genéticos. Hasta ahora, la selección natural
en el ser humano ha intentado siempre preservar los genotipos
mejor adaptados a las condiciones de supervivencia de la es-
pecie. A lo largo del último siglo, en los países desarrollados,
han ido desapareciendo las épocas de hambruna, siendo un
proceso demasiado acelerado para la velocidad adaptativa de
la genética, que tras muchos miles de años intentando opti-
mizar y ahorrar toda la energía obtenida de la alimentación se
encuentra ahora con un gran excedente potencialmente acumu-
lable9
. Además, actualmente se empieza a indagar en un nuevo
campo de investigación; la epigenética, ciencia que estudia
los procesos encargados de modular la expresión genética sin
alterar la secuencia de DNA10
. También, podría ser interesante
investigar temas como la nutrigenómica11
para valorar el efecto
de los nutrientes sobre el genoma humano. La existencia de
más de 600 genes implicados en el proceso de regulación del
peso corporal, y cuyo número aumenta de forma continua12
,
proporciona múltiples caminos para abordar un nuevo campo de
investigación y entender los mecanismos y rutas que regulan el
balance energético y composición corporal, analizando la posible
participación de las mitocondrias en estos procesos.
Evolución mitocondrial
La mitocondria es un orgánulo con una doble membrana
bicapa, que en su interior contiene DNA bicatenario muy pare-
cido al bacteriano, en el que la mayor parte de los genes mito-
condriales han sido transferidos desde el núcleo13
. El genoma
mitocondrial consta de una doble hebra circular que contiene
información para codificar diferentes polipéptidos del sistema
de la fosforilación oxidativa: 7 del complejo I, 1 del complejo
III, 3 del complejo IV y 2 del complejo V, entre otros. En este
contexto, la aparición de mutaciones en la información genética
65
Figura 1. Esquema representativo de los factores influyentes en el
desarrollo de la obesidad.
Figura 2. Explicación gráfica de la teoría del cuello de botella mediante
el empleo de oocitos.

3. Eficiencia y metabolismo mitocondrial: ¿un eje etiológico de la obesidad?
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trasmitirla a su descendencia, además de nuevas posibles
mutaciones mitocondriales. La comprensión de este proceso
se facilita con la denominada “teoría del cuello de botella”23
,
centrado en la evolución de células germinales femeninas
de oocitos primarios a oocitos maduros pasando por oocitos
secundarios (figura 2).
Las mitocondrias sufren cambios cronológicos24
. Así, en
la etapa infantil el volumen mitocondrial es muy bajo pero
compensado con una alta densidad, además de presentar una
permeabilidad de membrana a los protones y oxidación lipídica
bajas. A medida que transcurre el tiempo, estas aumentan de
tamaño y disminuyen en número, favoreciendo un estado de
deficiencia energética debido a que se genera menor cantidad
de energía y mayor consumo de oxígeno. Del mismo modo, las
mitocondrias también presentan diferencias según el género25
.
Se ha observado que en ratas hembras existe una mayor den-
sidad de mitocondrias de gran tamaño con multitud de crestas
mitocondriales, además de una mayor expresión de ATP sintasa,
potencial de membrana y optimización energética, lo que se
traduce en una mayor actividad mitocondrial.
Especies reactivas de oxígeno
La fosforilación oxidativa se produce en la membrana
mitocondrial interna (figura 3), donde los complejos generan
especies reactivas de oxígeno (ROS), que engloban aniones su-
peróxido y peróxido de hidrógeno, entre otros. Así, la producción
de superóxidos está relacionada con el potencial de membrana,
estando incrementada en muchas enfermedades degenerativas,
desembocando en un aumento en la producción de metabolitos
nocivos26
, considerados tóxicos celulares.
La producción más importante de especies reactivas se da
en el complejo I, en una relación 2 a 1 con el complejo III, en
el que se generan ROS hacia la matriz mitocondrial, mientras
que el complejo III los produce hacia la cara citoplasmática27
.
Cuando estos radicales están aumentados atacan las estructuras
celulares y pueden producir diferentes enfermedades, debido a
disfunciones en la cadena respiratoria28
. Del mismo modo, esta
situación favorece el envejecimiento celular incrementando la
posibilidad de padecer mutaciones en el DNA nuclear o mitocon-
drial, así como el acortamiento telomérico del DNA nuclear.
La mayor parte de los ROS son neutralizados, tanto por
antioxidantes endógenos como por una situación de deficiencia
en la fosforilación oxidativa, aunque produzca una menor can-
tidad de energía en forma de ATP21
. De esta manera, se logra
una disminución del daño oxidativo y el envejecimiento celular.
Además de los antioxidantes sintetizados por el organismo, se
pueden aportar factores antioxidantes exógenos, que ayudan
en la neutralización de los ROS. En este aspecto destacaría
el beneficio de la dieta mediterránea29
, por su abundancia de
frutas y verduras, relacionada de forma inversa con el riesgo de
enfermedades cardiovasculares30
.
Los tratamientos farmacológicos y dietéticos frente a enfer-
medades relacionadas con el daño mitocondrial han enfocado
su interés en poder actuar especificamente sobre moléculas
selectivas para prevenir el daño generado por los radicales
libres31
. Recientemente, algunos estudios han analizado la
eficacia de antioxidantes como el mitoquinol, la mitoquinona,
la rotenona o la estigmatelina como factores antioxidantes32
, o
incluso existen trabajos que analizan cambios en la composi-
ción lipídica de la dieta que puedan conllevar a cambios en la
composición de la membrana que varíen su permeabilidad y la
generación de ROS33
.
UCPs y nuevo enfoque ante la obesidad
A finales de los años 70 se descubrió la proteína desaco-
plante UCP1
o termogenina, ubicada en la membrana interna
mitocondrial de los adipocitos del tejido adiposo pardo, siendo
más abundante en mamíferos neonatos que en adultos34
. Poste-
riormente, se descubrieron nuevas UCPs fuera de la grasa parda,
que abrían un nuevo campo de investigación en el estudio de
la obesidad, diabetes y otras enfermedades relacionadas con la
producción de radicales libres, la regulación del ratio ADP/ATP,
el metabolismo hidrocarbonado y lipídico o con la exportación
de aniones lipídicos35
.
Hasta ahora se han descrito seis proteínas desacoplantes
diferentes. La UCP4
, específica del sistema nervioso central,
podría ser la predecesora de UCP1
, UCP2
y UCP3
36
. Además,
varias hipótesis sugieren que la diversificación que presentan
las UCPs son resultado de una necesidad de cubrir distintas
funciones relacionadas con el flujo de protones, la defensa an-
tioxidante y la inducción de la apoptosis37
, de tal manera que
pueden modular su acción desacoplante de forma reversible en
estados de mayor necesidad de optimización energética como
en ayuno o ejercicio físico intenso8
. También se agrupan dentro
de las UCPs las proteínas BMCP 1 y KMCP 1, específicas de
cerebro y riñón, respectivamente38
.
Los genes que codifican para UCP2
y UCP3
son adyacen-
tes39
. Ambas proteínas comparten un gran número de regiones
homólogas, por lo que se cree que provienen de un mismo gen
original que mutó duplicándose en el genoma y evolucionando
cada una de las dos copias de forma independiente.
En este contexto, la UCP1
capta protones compitiendo
así con la ATP sintasa conduciéndolos desde el espacio inter-
membrana a la matriz y desprendiendo calor40
, disminuyendo
la eficiencia de la ATP sintasa en el uso del gradiente de proto-
nes. En este proceso intervienen los ácidos grasos, sugiriendo
que incluso actúen como transportadores de protones a través
de la UCP1
, o que sea ésta la que trasporta directamente los
protones cediéndolos a los ácidos grasos. Esta conducción de
protones desprende energía en forma de calor, disminuyendo
la producción de ATP y de ROS41
. La eficiencia mitocondrial
es menor, lo que significaría un menor excedente de energía
potencialmente acumulable como tejido adiposo. Además, una
variación en el gen para la UCP1
produce un empeoramiento
en la disipación de energía41
. Incluso, se ha observado que una
dieta hiperlipídica40
estimula la síntesis de noradrenalina en el
sistema nervioso simpático, ejerciendo un efecto directo sobre los
receptores adrenérgicos, aumentando los niveles de AMP cíclico
y la actividad de la UCP1
en la grasa parda y así disminuyendo
la eficiencia energética.
Por otra parte, la UCP2
es una proteína de la membrana
interna mitocondrial, ampliamente expresada en numerosos
tejidos42
. Esta molécula altera el flujo de protones disminuyendo
la producción de ATP, favoreciendo un estado de hiperglucemia
que estimula las células beta pancreáticas, incrementando la
síntesis de insulina, que a la larga se traduce en una disminución
66

4. Cordero P, Solomon A, Martínez JA
16 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, Nº 3, 2007, 13-18 67
del índice glucémico43
. Un estudio genético sobre alteraciones
del gen para esta proteína ha asociado la mutación –866 G/A en
este gen con un aumento del porcentaje de grasa en niños44
.
La UCP3
se localiza mayoritariamente en el tejido muscular
esquelético y de forma secundaria en el tejido adiposo pardo.
Esta proteína participa en la termogénesis inducida por la dieta
y la baja temperatura45
. La variabilidad de sus genotipos y su
manifestación en personas obesas y en diabéticas, así como su
relación con el nivel de oxidación de las grasas ha sido profu-
samente investigado46
. Así, un estudio genético con individuos
obesos y no obesos sobre variaciones de las UCPs47
ha detectado
una mutación en el gen para UCP3 que disminuye su expresión
y cuyos portadores tienen un IMC 6 puntos mayor que los que
no lo son. Además la repercusión sobre el peso del ejercicio en
estos individuos es menor. Por otra parte, se ha comprobado que
ratones manipulados genéticamente para aumentar la expresión
de UCP3
, en una dieta libre, comen más pero engordan menos
que los individuos normales48
. Se cuantificó un 40% de oxígeno
consumido más en los primeros. Además se midió un menor
nivel de glucosa en los que sobreexpresaban UCP3, así como
de insulina, lo que lleva a la conclusión de que su sensibilidad
a la insulina era mayor.
En otro estudio con ratones knockout para la UCP3
49
, se
aprecia un incremento en el acoplamiento mitocondrial y, por
tanto, en la producción de ROS. Este hallazgo, puede que esté
mediado por algún tipo de mecanismo compensatorio, porque
no es una ausencia trascendental para el control de peso, la
tolerancia al ejercicio físico, la oxidación de ácidos grasos o la
termogénesis inducida por el frío. Además, un polimorfismo de
esta proteína en humanos se ha asociado con la restauración del
índice metabólico normal tras un período de sobrealimentación
duradero50
.
Enfermedades con alteraciones mitocondriales y
tratamiento dietéticos
La tasa de conmorbilidad de enfermedades de origen mi-
tocondrial51
afecta principalmente a la etapa infantil y anciana.
Destaca la cardiomiopatía y encefalopatía infantil fatal52
, cau-
sada por una mutación en el cromosoma 22 que conlleva un
déficit en la síntesis de citocromo c oxidasa en el corazón y en
el músculo esquelético. De todas maneras, la enfermedad más
frecuente suele ser la neuropatía óptica hereditaria de Leber53
,
manifestada como pérdida de visión de origen neurológico más
o menos grave.
En adultos, tanto el Parkinson54
como el Alzheimer55
se
encuentran vinculados al mal funcionamiento mitocondrial y a
alteraciones multigénicas favorecidas por el impacto de altos
niveles de ROS. Respecto al cáncer, se han estudiado distintos
tipos que podrían relacionarse con mutaciones del DNA mito-
condrial. Este orgánulo está relacionado con la apoptosis celular
o muerte programada, alterada en procesos cancerosos56,57
.
Otras enfermedades asociadas son la miopatía mitocondrial,
rabdomiolisis, sordera neurológica, de origen multigénico y
asociada a diabetes58
.
Los pacientes obesos en los que presentan un aumento
de los depósitos grasos corporales, presentan una relación
paralela en la producción de ROS59
. Estas moléculas pueden
actuar provocando daños en el DNA mitocondrial60
y nuclear,
quedando plasmadas en las proteínas, alterando el metabolis-
mo mitocondrial y celular61
. Por lo tanto, puede que un fallo
en la función mitocondrial sea causante de un aumento de la
proliferación descontrolada de las células del tejido adiposo,
relacionando así las complicaciones mitocondriales con procesos
de obesidad62
.
El índice de producción de ATP mitocondrial en el estado
post-absortivo es el mismo en individuos no diabéticos que
en diabéticos tipo 2, con la diferencia de que estos últimos
precisan de niveles insulínicos mayores para alcanzarlo63
. La
carga genética mitocondrial en ambos grupos es la misma,
pero su expresión es menor en diabéticos a excepción de los
genes relacionados con la cadena trasportadora de electrones,
compensando el nivel de producción de ATP. Esta información
genética puede variar con su exposición a la alimentación en
las primeras etapas de la vida cambiando la susceptibilidad a
padecer diabetes tipo 2 en el futuro39
.
El principal regulador de la fosforilación oxidativa en mús-
culo esquelético es la insulina. En humanos sanos, una perfusión
insulínica en este tejido causa un aumento en la síntesis proteica,
tanto a partir del DNA mitocondrial como a partir del nuclear,
cuya finalidad es incrementar la fosforilación oxidativa y, por
tanto, la síntesis de ATP64
. Además, en humanos se emplea
como marcador de resistencia insulínica mitocondrial, la grasa
subcutánea almacenada en la zona abdominal y el aumento
lipídico del tejido muscular65
.
La resistencia insulínica de origen genético puede llevar a
una disfunción mitocondrial, que aumenta los niveles de lípidos
intracelulares amplificando la resistencia insulínica. Se podría
especular, que es como un círculo vicioso, que en el caso de
no ser de origen genético sino alimentario, se iniciaría con una
dieta rica en grasa que aumentará los niveles de lípidos en los
miocitos. Además, una mutación en el DNA mitocondrial puede
alterar la producción de ATP afectando con ello la síntesis y
liberación insulínica.
Las dietas hipocalóricas aplicadas en humanos sanos
mejoran la adaptación mitocondrial, caracterizada por un au-
mento de la oxidación y la eficiencia energética8
. Estos cambios
también se reflejan en la transcripción genética64
, probablemente
Figura 3. Esquema representativo de la fosforilación oxidativa mito-
condrial.

5. Eficiencia y metabolismo mitocondrial: ¿un eje etiológico de la obesidad?
REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, Nº 3, 2007, 13-18 17
producido más por la restricción calórica que a cambios en la
composición de nutrientes de la dieta. Pero resultan más sencil-
los para el futuro estudio de estas alteraciones, nuevas pruebas
como el test del aliento para 2-cetoisocaproato66
, que permiten
mediciones in vivo de la oxidación mitocondrial.
Además de la pérdida del peso, también resulta necesaria
la normalización de parámetros como los propios perfil lipídico
con dietas específicas para ello68
o la normalización del meta-
bolismo hidrocarbonado y la oxidación mitocondrial, alterados
en sujetos obesos69
en los que la activación mitocondrial puede
resultar beneficiosa.
En este sentido, en roedores sometidos a dietas hiper-
calóricas e hiperlipídicas6,7
se aprecia una menor eficiencia
energética manifestada en el descenso de la producción de ATP
y ROS en proporción a los obtenidos con una dieta equilibrada
cualitativa y cuantivamente. También causan un descenso en
la sensibilidad insulínica y la leptina, así como un incremento
de la termogénesis inducida por la dieta, que puede ocasionar
alteraciones mitocondriales.
Conclusión
La mitocondria es la central energética celular. Cuanto ma-
yor sea su optimización de los recursos, producirá más energía
con el mismo sustrato. El excedente se acumulará como reserva
favoreciendo la obesidad.
Las proteínas implicadas en el metabolismo energético son
codificadas por el DNA nuclear y el DNA mitocondrial, que han
evolucionado hasta ahora, buscando la eficiencia energética para
sobrevivir en épocas de escasez. Los ROS, metabolitos tóxicos
producidos paralelamente al ATP pueden generar modificacio-
nes en el material genético que desemboquen enfermedades o
disfunciones mitocondriales.
Como contraposición a la eficiencia energética están las
proteínas desacoplantes o UCPs, cuya función mejor conocida
es la disipación de energía. Esto conlleva menos ATP produci-
do así como menos metabolitos tóxicos. Todos estos factores
pueden llevar al desarrollo de obesidad y de algún otro tipo de
enfermedad asociada, y potenciarse con el desequilibrado estilo
de vida actual.
Agradecimientos
Este trabajo forma parte de la Línea Especial de Nutrición,
Obesidad y Salud de la Universidad de Navarra (LE/97).
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