Breve analisis de la funcion del calcio en la celula y en el proceso de señalizacoin celular.

2. •
NIVELES BASALES DE CALCIO
BAJA CONCENTRACIÓN EN EL LIQUIDO INTRACELULAR, ALTA EN EL LEC Y EN EL RETÍCULO
ENDOPLASMICO. EXISTE UN ENORME GRADIENTE QUE LLEVA CALCIO AL CITOSOL, YA SEA POR LA
MEMBRANA PLASMÁTICA O POR LA MEMBRANA DEL ER. CUANDO EL CALCIO FLUYE HACIA EL
CITOSOL, ACTIVA MECANISMOS CELULARES SENSIBLES AL CALCIO. PARA QUE FUNCIONE ESTE
MECANISMO, LA CONCENTRACIÓN DE CALCIO EN EL CITOSOL DEBE SER BAJA, ESTO SE LOGRA POR
LAS BOMBAS ATPASA QUE LO LLEVAN FUERA DEL CITOSOL. LAS CÉLULAS MUSCULARES Y
NERVIOSAS TIENEN EN SU MEMBRANA OTRA BOMBA DE CALCIO ADICIONAL, QUE ACOPLA EL
EFLUJO DE CALCIO CON EL INFLUJO DE SODIO. ESTE INTERCAMBIADOR CA/NA TIENE POCA
AFINIDAD POR EL CALCIO, ÚNICAMENTE ACTÚA SI SE INCREMENTAN LOS NIVELES DE CALCIO EN EL
CITOSOL UNAS 10 VECES, COMO CUANDO SON ESTIMULADAS REPETIDAMENTE. EN LA MEMBRANA
DEL ER HAY OTRA BOMBA QUE ATRAE CALCIO A SU INTERIOR DESDE EL CITOSOL, EN CONTRA DEL
GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN. CUANDO LA CÉLULA ESTA DAÑADA Y NO PUEDE EXTRAER CALCIO
DEL CITOSOL, SU CONCENTRACIÓN AUMENTA, EN ESTA SITUACIÓN ACTÚA OTRA BOMBA MUY
POTENTE, SITUADA EN LA MEMBRANA INTERNA DE LA MITOCONDRIA Y UTILIZA EL GRADIENTE
ELECTROQUÍMICO GENERADO EN LA CADENA DE TRANSFERENCIA DE ELECTRONES, PARA EXTRAE
CALCIO DEL CITOSOL A LA MITOCONDRIA.

4. EL CALCIO COMO MENSAJERO INTRACELULAR
• LA PRIMERA EVIDENCIA DE QUE EL CALCIO FUNCIONA COMO MENSAJERO FUE POR UN
EXPERIMENTO EN 1947, QUE DEMOSTRÓ QUE AL INYECTAR CALCIO A LA CÉLULA,
PROVOCABA LA CONTRACCIÓN DE LAS FIBRAS MUSCULARES ESQUELÉTICAS.
RECIENTEMENTE SE DESCUBRIÓ QUE ES UN MENSAJERO INTRACELULAR, IMPORTANTE EN
LA SECRECIÓN Y PROLIFERACIÓN CELULAR. SE HAN DESCRITO DOS PROCESOS, UNO
USADO POR LAS CÉLULAS CON ACTIVIDAD ELÉCTRICA Y EL OTRO POR CASI TODAS LAS
CÉLULAS EUCARIOTAS. EN EL PRIMERO, BIEN ESTUDIADO EN CÉLULAS NERVIOSAS, LA
DESPOLARIZACIÓN DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA PROVOCA UN INFLUJO DE CALCIO
AL INTERIOR DEL TERMINAL NERVIOSO. INICIÁNDOSE LA SECRECIÓN DE UN
NEUROTRANSMISOR, EL CALCIO ENTRA POR CANALES REGULADOS POR VOLTAJE QUE
SE ABREN POR LA DESPOLARIZACIÓN A CAUSA DE UN POTENCIAL DE ACCIÓN. EN EL
SEGUNDO PROCESO, LA UNIÓN DE MOLÉCULAS SEÑAL EXTRACELULARES A RECEPTORES
DE SUPERFICIE CELULAR PROVOCA LIBERACIÓN DE CALCIO DEL ER, LOS CANALES SE
ABREN POR OTRA MOLÉCULA MENSAJERA INTRACELULAR, EL INOSITOL TRIFOSFATO.

6. EL INOSITOL TRIFOSFATO EN EL PROCESO
• PRODUCIDO POR LA HIDROLISIS DEL FOSFATIDILINOSITOL BIFOSFATO (PIP2) , ES
UNA PEQUEÑA MOLÉCULA HIDROSOLUBLE LIBERADA DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA Y SE
DIFUNDE RÁPIDAMENTE POR TODO EL CITOSOL. ALLÍ LIBERAN CALCIO UNIÉNDOSE A
CANALES LIBERADORES DE CALCIO SENSIBLES A IP3 DE LA MEMBRANA DEL ER.
ESTOS CANALES SON SIMILARES A LOS CANALES LIBERADORES DE CALCIO DEL SR DE LAS
CÉLULAS MUSCULARES, LOS CUALES LIBERAN CALCIO PARA DESENCADENAR LA
CONTRACCIÓN MUSCULAR. ACTÚAN POR UN SISTEMA DE RETROALIMENTACIÓN POSITIVA.
LA LIBERACIÓN DE CALCIO OCURRE DE MANERA REPENTINA, TIPO “TODO O NADA”. EN
CÉLULAS MUSCULARES SE ENCUENTRAN AMBOS TIPOS DE CANALES. PARA ACABAR LA
RESPUESTA INICIAL DE CALCIO ACTÚAN DOS MECANISMOS: 1) EL IP3 ES
DESFOSFORILADO Y ASÍ DESACTIVADO POR FOSFATASAS ESPECIFICAS Y 2) EL CALCIO
QUE ENTRA EN EL CITOSOL ES RÁPIDAMENTE BOMBEADO HACIA EL EXTERIOR DE LA
CÉLULA. EN OCASIONES LAS FOSFORILACIONES DAN DE PRODUCTO 1,3,4,5TETRAQUISFOSFATO, QUE MEDIA RESPUESTAS LENTAS PERO PROLONGADAS EN LAS
CÉLULAS O FACILITAR LA RECUPERACIÓN DE LAS RESERVAS INTRACELULARES DE CALCIO
A PARTIR DEL FLUIDO EXTRACELULAR.

8. OSCILACIONES DE CALCIO
•
CUANDO SE UTILIZAN INDICADORES FLUORESCENTES SENSIBLES A CALCIO, COMO LA AECUORINA
O FURA-2, A MENUDO SE OBSERVA QUE LA SEÑAL INICIAL DE CALCIO SE PROPAGA COMO UNA OLA
A TRAVÉS DEL CITOSOL DESDE UNA ZONA LOCALIZADA DE LA CÉLULA. EL INCREMENTO
TRANSITORIO INICIAL DE LA CONCENTRACIÓN DE CALCIO BIEN ACOMPAÑADO POR SERIES DE
ESPIGAS DE CONCENTRACIÓN, CADA UNA DE LAS CUALES TARDA EN PRODUCIRSE DEL ORDEN DE
SEGUNDOS A MINUTOS, ESTAS OSCILACIONES PUEDEN PERSISTIR MIENTRAS LOS RECEPTORES SE
MANTENGAN ACTIVADOS EN LA SUPERFICIE CELULAR. EL MECANISMO GENERADOR DE ESTAS OLAS
ES DESCONOCIDO AUN, A PESAR DE LA GRAN CANTIDAD DE MODELOS QUE INTENTAN EXPLICARLO.
EN ESTOS MODELOS ACTÚA UN SISTEMA DE RETROALIMENTACIÓN POSITIVA. EL CALCIO
ACTIVA SU PROPIA LIBERACIÓN PRODUCIENDO UNA ESPIGA DE CALCIO DEL “TODO O NADA”. NO
SE SABE SI EL CALCIO ACTÚA DIRECTAMENTE, O INDIRECTAMENTE INCREMENTANDO LA ACTIVIDAD
DE LA FOSFOLIPASA C, GENERANDO OLEADAS DE IP3, QUE INDUCEN OLEADAS DE LIBERACIÓN DE
CALCIO. SU SIGNIFICADO BIOLÓGICO ES INCIERTO. SU FRECUENCIA DEPENDE DE LA
CONCENTRACIÓN DEL LIGANDO SEÑAL EXTRACELULAR Y PUEDE TRADUCIRSE A RESPUESTA
CELULAR DEPENDIENTE DE LA FRECUENCIA. EN CÉLULAS DE LA HIPÓFISIS, LA ESTIMULACIÓN
POR UNA MOLÉCULA SEÑAL EXTRACELULAR INDUCE ESPIGAS REPETIDAS DE CALCIO, CADA UNA
DE LAS CUALES ESTA ASOCIADA CON UN PULSO DE SECRECIÓN DE HORMONA.

10. •
LA CALMODULINA COMO RECEPTOR
INTRACELULAR
LA PRIMER PROTEÍNA CELULAR DESCUBIERTA QUE UNE CALCIO FUE LA TROPONINA C DE LAS
CÉLULAS DEL MUSCULO ESQUELÉTICO. EN TODAS LAS CÉLULAS ANIMALES Y VEGETALES, HAY OTRA
PROTEÍNA QUE UNE CALCIO, DENOMINADA CALMODULINA, QUE REPRESENTA EL 1% DE LA MASA
TOTAL DE PROTEÍNA DE LA CÉLULA. ES UN RECEPTOR INTRACELULAR POLIVALENTE DE CALCIO,
QUE MEDIA LA MAYORÍA DE LOS PROCESOS REGULADOS POR CALCIO. ES UNA CADENA
POLIPEPTIDICA ALTAMENTE CONSERVADA, 150 RESIDUOS DE AMINOÁCIDOS, CON CUATRO
LUGARES DE UNIÓN CON ALTA AFINIDAD POR EL CALCIO. CUANDO SE UNE CALCIO, SUFRE UN
CAMBIO CONFORMACIONAL. SU ACTIVACIÓN ALOSTERICA ES ANÁLOGA A LA ACTIVACIÓN DE LA
QUINASA A POR EL AMP CÍCLICO, CON LA DIFERENCIA DE QUE ESTE COMPLEJO CA-C NO TIENE
ACTIVIDAD ENZIMÁTICA SINO QUE ACTÚA UNIÉNDOSE A OTRAS PROTEÍNAS. . ACTÚA COMO UNA
SUBUNIDAD REGULADORA PERMANENTE DE UN COMPLEJO ENZIMÁTICO, PERO LA UNIÓN DEL
CALCIO INDUCE A LA CALMODULINA A UNIRSE A VARIAS PROTEÍNAS DIANA DE LA CÉLULA,
ALTERANDO SU ACTIVIDAD. DE ENTRE LAS PROTEÍNAS DIANA REGULADAS POR ESTE COMPLEJO
VARIAS SON ENZIMAS O PROTEÍNAS DE TRANSPORTE DE LA MEMBRANA, COMO POR EJEMPLO EN
LA CALCIO ATPASA DE LA MP. SUS EFECTOS ESTÁN MEDIADOS POR PROTEÍNAS QUINASAS
DEPENDIENTES DE CA-CALMODULINA.

12. EN CÉLULAS ANIMALES LA MAYORÍA DE ACCIONES DEL
CALCIO SE PRODUCEN POR QUINASAS CAM
• LOS EFECTOS DEL CALCIO ESTÁN REGULADOS POR FOSFORILACIONES DE
PROTEÍNAS CATALIZADAS POR UNA FAMILIA DE PROTEÍNA QUINASAS
DEPENDIENTES DE CA-CALMODULINA (QUINASAS CAM). ESTAS FOSFORILAN
RESIDUOS DE SERINA Y TREONINA DE DETERMINADAS PROTEÍNAS, Y LA
RESPUESTA DE LA CÉLULA DIANA DEPENDE DEL TIPO DE QUINASAS CAM REGULADAS
DE QUE DISPONGA LA CÉLULA. LAS PRIMERAS DOS QUINASAS CAM DESCUBIERTAS
FUERON LA QUINASA DE LA CADENA LIGERA DE LA MIOSINA, QUE ACTIVA LA
CONTRACCIÓN DEL MUSCULO LISO Y LA FOSFORILASA QUINASA, QUE ACTIVA LA
DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO. EL EJEMPLO MEJOR ESTUDIADO ES LA QUINASA
CAM-II, QUE SE HALLA EN TODAS LAS CÉLULAS ANIMALES, PERO PRINCIPALMENTE
EN EL SISTEMA NERVIOSO. CONSTITUYE HASTA EL 2% DE LA MASA TOTAL DE
PROTEÍNA EN ALGUNAS REGIONES DEL CEREBRO, MUY CONCENTRADAS EN SINAPSIS.

13. EJEMPLO DE LAS CELULAS NERVIOSAS
CUANDO LAS NEURONAS QUE UTILIZAN CATECOLAMINAS
(DOPAMINA, NORADRENALINA O ADRENALINA) SON ACTIVADAS, EL INFLUJO DE
CALCIO A TRAVÉS DE CANALES DE CALCIO REGULADOS EN SUS MEMBRANAS
PLASMÁTICAS INDUCEN A LA CÉLULA A SEGREGAR UN NEUROTRANSMISOR. ESTE
INFLUJO HACE QUE LA QUINASA CAM-II SE FOSFORILE, ACTIVÁNDOSE, Y ACTIVANDO
A LA TIROSINA HIDROXILASA, LA CUAL ES LA ENZIMA REGULADORA DE FLUJO DE LA
SÍNTESIS DE CATECOLAMINAS. CUANDO LA CÉLULA SE ACTIVA SE ESTIMULA TANTO LA
SECRECIÓN COMO LA SÍNTESIS DEL NEUROTRANSMISOR.

14. EN CÉLULAS ANIMALES LA MAYORÍA DE ACCIONES DEL
CALCIO SE PRODUCEN POR QUINASAS CAM
• LA QUINASA CAM II PUEDE ACTUAR COMO UN DISPOSITIVO DE MEMORIA
MOLECULAR, COLOCÁNDOSE EN UN ESTADO ACTIVO CUANDO ES EXPUESTA A CACALMODULINA Y PERMANECIENDO ACTIVA INCLUSO DESPUÉS DE QUE LA
CONCENTRACIÓN DE CALCIO HAYA BAJADO. ESTO SE DEBE A QUE LA QUINASA SE
FOSFORILA A SI MISMA (AUTOFOSFORILACION), TAL COMO FOSFORILA A OTRAS
PROTEÍNAS CELULARES CUANDO ES ACTIVADA POR CA-CALMODULINA, SE PROLONGA
LA DURACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA QUINASA DESPUÉS DE QUE ACABE LA SEÑAL
INICIAL ACTIVADORA DE CALCIO, LA ACTIVIDAD SE MANTIENE HASTA QUE LAS
FOSFATASAS ABATEN LA ACTIVIDAD AUTOFOSFORILATIVA DE LA ENZIMA INHIBIÉNDOLA.
LA ACTIVACIÓN DE ESTA QUINASA PUEDE SER UTILIZADA COMO UNA MEMORIA TRAZA
DE UN PULSO DE CALCIO ANTERIOR, Y JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN ALGUNOS TIPOS
DE MEMORIA Y DE APRENDIZAJE DEL SISTEMA NERVIOSO DE LOS
VERTEBRADOS, RATONES SIN LA SUBUNIDAD ESPECIFICA DE CEREBRO TIENEN
DEFECTOS EN EL APRENDIZAJE ESPACIAL.

16. INTERACCION DE PROCESOS
• ALGUNAS FORMAS DE LAS ENZIMAS PUEDEN SINTETIZAR Y DEGRADAR
AMP CICLICO (ADENIL CICLASA Y LA FOSFODIESTERASA), ESTÁN
REGULADAS POR COMPLEJOS CA-CALMODULINA. LA QUINASA A
PUEDE FOSFORILAR ALGUNOS CANALES Y BOMBAS DE CALCIO
MODIFICANDO SU ACTIVIDAD. LAS ENZIMAS REGULADAS
DIRECTAMENTE POR CALCIO Y POR AMP CICLICO PUEDEN INFLUIRSE
MUTUAMENTE, ALGUNAS QUINASAS CAM SON FOSFORILADAS POR LA
QUINASA A. ESTAS ENZIMAS PUEDEN TENER EFECTOS INTERACTIVOS
SOBRE LAS MISMAS MOLÉCULAS DIANA DEL METABOLISMO, POR
EJEMPLO LA PROTEÍNA REGULADORA DEL GEN CREB.

17. EJEMPLO
• EL PAPEL DE LA FOSFORILASA QUINASA DEL MUSCULO ESQUELÉTICO
ES LA DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO . ESTA QUINASA FOSFORILA LA
GLUCÓGENO FOSFORILASA, QUE CATALIZA LA REACCIÓN. ES UNA
ENZIMA FORMADA POR 4 SUBUNIDADES, SOLO UNA CATALIZA LA
FOSFORILACION, LAS OTRAS 3 SON REGULADORAS Y PERMITEN QUE
EL COMPLEJO ENZIMÁTICO SEA ACTIVADO POR AMP CÍCLICO Y POR
CALCIO. LA SUBUNIDAD GAMMA ES LA QUE PRESENTA LA ACTIVIDAD
CATALÍTICA, LA DELTA ES LA CALMODULINA (DEPENDENCIA DE LA
ENZIMA POR EL CALCIO), Y LAS ALFA Y BETA SON LAS DIANAS DE LA
REGULACIÓN POR EL AMP CÍCLICO (FOSFORILADAS POR QUINASA A)

19. INTERACCION DE PROCESOS
• LA MISMA SEÑAL DE CALCIO QUE INICIA LA CONTRACCIÓN, VA SER LA
ENCARGADA DE SUPERVISAR QUE HAYA SUFICIENTE GLUCOSA PARA APORTAR
ENERGÍA NECESARIA PARA LA CONTRACCIÓN. EL GRAN INFLUJO DE CALCIO AL
CITOSOL, ALTERA LA CONFORMACIÓN DE LA SUBUNIDAD DE CALMODULINA DE
LA FOSFORILASA QUINASA, INCREMENTADO SU ACTIVIDAD, CON LO QUE SE
INCREMENTA LA VELOCIDAD DE DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO. EL INFLUJO
DE CALCIO TAMBIÉN ACTIVA DOS QUINASAS CAM QUE FOSFORILAN LA
GLUCÓGENO SINTASA, CON LO QUE INHIBE LA SÍNTESIS DE GLUCÓGENO. LAS
FOSFORILACIONES DE LA QUINASA A INDUCIDAS POR LA ADRENALINA AJUSTAN
EL METABOLISMO DE LA CÉLULA MUSCULAR ANTICIPÁNDOSE AL INCREMENTO DE
LA DEMANDA ENERGÉTICA PERMITIENDO A LA ENZIMA SER ACTIVADA CUANDO
EXISTEN MENOS IONES CALCIO UNIDOS A LA CALMODULINA, CON LO QUE LA
ENZIMA SE HACE MAS SENSIBLE AL CALCIO.