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2.10.19 Lacosamida
La lacosamida es un medicamento complementario para las convulsiones focales. No se observó
teratogenicidad en experimentos con animales. Una pequeña serie de casos con siete embarazos
documentados prospectivamente y dos retrospectivamente con lacosamida, reveló fetos y niños
con anomalías (dos casos de hidronefrosis leve,hemangioma, criptorquidia) y recién nacidos de
apariencia normal (Hoeltzenbein 2011).
Recomendación. Lacosamida no puede recomendarse debido a la falta de experiencia. El
tratamientoenel primertrimestre nojustificaunaterminaciónbasadaenel riesgo(Capítulo1.15).
Al igual que con otrosmedicamentosantiepilépticos,cuandose usaencombinaciónconlaterapia,
se debe esperarunmayor riesgode malformación.Se debeofrecerunaecografíade seguimiento.
2.10.20 Lamotrigina Lamotrigina se administra en pacientes con convulsiones tónico-clónicas
generalizadas parciales y secundarias, así como para prevenir recurrencias en pacientes con
trastornos psiquiátricos bipolares. Químicamente, la lamotrigina es una feniltriazina que inhibe la
reductasadel ácido dihidrofólico.Sinembargo,noparece actuar como antagonistadel ácidofólico
en adultos.
La unión a proteínas de lamotrigina es de alrededor del 58 % y, por tanto, claramente inferior a la
de los anticonvulsivos clásicos. A diferencia del VPA, no se ha informadoque lamotrigina afecte la
ciclicidad menstrual y la fertilidad de manera significativa. Cuando las mujeres con síndrome de
ovariopoliquístico(SOP)cambiande VPA alamotrigina,sussíntomasmejoran(paraunarevisiónde
lafarmacologíaespecíficade géneroverSchmitz2003,Isojärvi 1998). Es posible quese produzcaun
ligerodeteriorode laactividadde los anticonceptivosoralesamedidaque se estimulala actividad
enzimática (Sección 2.10.2). Los anticonceptivos estrogénicos pueden mejorar el metabolismo de
lamotrigina y, por lo tanto, aumentar el potencial de convulsiones. Además,cuando se suspenden
los anticonceptivos, el aumento de las concentraciones de lamotrigina puede provocar efectos
secundarios tóxicos (Dutton 2008), y/o un embarazo subsiguiente puede estar expuesto a
concentracionesde lamotriginanointencionalmentealtas.El aclaramientode lamotriginaaumenta
notablemente durante el embarazo, especialmente durante el segundotrimestre conunaumento
máximo del 264%.
Para evitar una mayor tendencia a las convulsiones, las determinaciones mensualesde los niveles
séricos son necesarias para dirigir los ajustes de dosis (Fotopoulou 2009, Sabres 2009). Los
aumentos gestacionales en la dosis de medicaciónpueden provocar síntomas tóxicos después del
parto, si la dosis no se ajusta rápidamente. Tanto durante el embarazo como cuando se toman
anticonceptivosorales,lafarmacocinéticade lamotriginapareceestarinfluenciadaporlainducción
enzimáticaque involucralavíadel 2-N-glucurónido(Ohman2008).ToxicologíaLasseriesde casosy
los registros de embarazos que incluyen varios miles de embarazos que describen los resultados
después de la monoterapia con lamotrigina no han mostrado evidencia clara de efectos
teratogénicos (GlaxoSmithKline 2010, Hunt 2009, Dolk 2008 – actualizado en 2010, Vajda 2010a,
Mølgaard Nielsen 2011). El Registro de Embarazo de Lamotrigina realizado por el fabricante
contiene 1, 558 embarazadas capturadas prospectivamente tratadas con monoterapia durante el
primertrimestre.El informefinal delRegistromostróunatasade malformaciónimportantedel2,2%
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para la monoterapia (IC del 95%: 1,6 a 31,0), mientras que la tasa fue del 10,7% cuando se utilizó
lamotrigina en combinación con VPA (Cunnington 2011). El Registro de Embarazo y Epilepsia del
Reino Unido de Belfast observó una tasa del 2,4 % de malformaciones importantes en 1.229
embarazos después de la monoterapia; estos incluyeron un defecto de labio leporino y paladar
hendido(Hunt2009). No se puede excluirque losregistrosde Belfast,ReinoUnidoydel fabricante
puedantenerdatossuperpuestos.Losdatosde Belfastrevelaronunriesgosignificativamente mayor
de malformaciones del 5,4% cuando la dosis excedía los 200 mg/día (Morrow 2006). 2% para la
monoterapia (IC del 95%: 1,6 a 31,0), mientras que la tasa fue del 10,7% cuando se utilizó
de malformaciones del 5,4% cuando la dosis excedía los 200 mg/día (Morrow 2006). 2% para la
monoterapia (IC del 95%: 1,6 a 31,0), mientras que la tasa fue del 10,7% cuando se utilizó
de malformacionesdel 5,4% cuando la dosis excedía los 200 mg/día (Morrow 2006). No se puede
excluirque losregistrosde Belfast,ReinoUnidoydel fabricante puedantenerdatossuperpuestos.
Los datos de Belfast revelaron un riesgo significativamente mayor de malformaciones del 5,4%
cuando la dosis excedía los 200 mg/día (Morrow 2006). No se puede excluir que los registros de
Belfast, Reino Unido y del fabricante puedan tener datos superpuestos. Los datos de Belfast
revelaronun riesgosignificativamente mayorde malformacionesdel 5,4% cuando la dosisexcedía
los 200 mg/día (Morrow 2006).
El mismopatróntambiénse observóen1.280embarazosexpuestosamonoterapiaconlamotrigina
en el RegistroEURAP,con una tasa del 2,0 % de malformacionesenel seguimientohastael añode
edadenun doce prenatal que fue del 2,0% en1.562 embarazos,encomparaciónconel 1,1 % enel
no expuesto
Sin embargo, este mismo Registro ha sugerido que existe un exceso de fisurasorales aisladas con
monoterapia con lamotrigina, con siete lactantes afectados de 1562 expuestos(0,44 %), estimado
en seis veces más que el riesgo de la población general (Holmes 2008, 2012). Esta observación no
se confirmó en otros estudios: la tasa de fisuras orales fue del 0,1 % en 1151 expuestas en los
registros del Reino Unido e Irlanda, del 0,1 % de 1558 expuestas en el registro de embarazo con
lamotrigina del fabricante, del 0,2 % en 1280 expuestas en el registro EURAP y 0,1 % de 1019
expuestos en el estudio basado en la población de Dinamarca (Cunnington 2011, Tomson 2011,
Mølgaard Nielsen 2011, Hunt 2009).
Noobstante,se necesitaunestudiode casosycontrolessuficientementepotente paraconfirmaro
refutarlaasociaciónsugerida.Enresumen,nohayevidenciaclara de unaumentodel riesgogeneral
o un riesgo de patrones específicos de malformaciones importantes para lamotrigina. Una
investigación con 210 niños no observó una tasa mayor de retraso en el desarrollo en niños

pequeños con exposición prenatal a lamotrigina (2,9%) en comparación con los controles (4,5%)
(Cummings 2011). Además, un estudio del Australian Pregnancy Register (Nadebaum 2011) no
encontró diferencias en las puntuaciones medias del lenguaje de los niños expuestos a la
monoterapiaconlamotrigina encomparaciónconel rangonormal.Los experimentosconanimales
no han demostrado evidencia de teratogenicidad.
Recomendación.Lamotriginaesactualmente el medicamentoantiepilépticoconlamayor cantidad
de datos que parecen no ser preocupantes. Si corresponde, debe preferirse cuando se planea un
embarazo, ya que ni los experimentos con animales ni los datos clínicos apreciables sugieren
teratogenicidad cuando se usa en monoterapia. Especialmente si se lleva a cabo una terapia con
VPA,se debe intentaruncambioalamotriginaantesdel embarazo.Se puedeofrecerunaecografía
de seguimiento para determinar el desarrollo normal del feto. El aumento significativo del
aclaramientode lamotriginadurante el embarazorequiereladeterminaciónmensual de losniveles
séricoscon losajustesde dosiscorrespondientes,ydespuésdel parto,unareducciónadecuadade
la dosis. Lamotrigina también se puede utilizar en el intervalo para prevenir recurrencias en
pacientes embarazadas con enfermedad bipolar.
2.10.21 levetiracetam
El levetiracetam se usa para la epilepsia focal y generalizada. Con una dosis constante, su nivel
disminuye durante el embarazo hasta un 40-50%, aparentemente debido a una mayor excreción
renal (López-Fraile2009,Westin2008, Tomson2007). Por loque durante el embarazoestáindicado
el control de susnivelesyelcorrespondiente ajustede dosis;despuésdelnacimiento,estoscambios
deben revertirse nuevamente.
Los Registros de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido e Irlanda encontraron dos malformaciones
importantes en 304 embarazos tratados con monoterapia (0,7%), mientras que la tasa en 367
embarazos expuestos a politerapia fue del 5,6%, la más alta en combinación con VPA o
carbamazepina (Mawhinney 2013).
El Registro de Fármacos Antiepilépticos en el Embarazo de América del Norte notó 11
malformacionesimportantesen450embarazos(2,4%) conmonoterapiaencomparaciónconel 1,1
% en el grupo de control sano. En general, hay más de 250 embarazos analizados de una serie de
casos y registros, incluido un informe de alrededor de 95 embarazos.
del registro del fabricante (Bronstein 2007), que se resumieron en dos revisiones (Longo 2009,
Tomson 2009). La mayoría de los pacientes fueron tratados con terapia de combinación
antiepiléptica. Las malformacionesobservadas no indicaron un riesgo específico en términos de
frecuencia y extensión de las malformaciones; los defectos se observaron principalmente con
terapiascombinadas.Enlascohortesdel Registrode EmbarazoyEpilepsiadel ReinoUnido,51niños
pequeñosfueronevaluadosporretrasoenel desarrolloycomparadoscon97 niñosde lapoblación
general. De manera similar, en el Registro Médico Danés de Nacimientos, entre 58 embarazos
expuestosalevetiracetam,nose observaronmalformaciones(Mølgaard-Nielsen2011). En relación
con los resultados del desarrollo neurológico, no se encontraron diferencias significativas en la
proporción que estuvo por debajo del rango promedio en el cociente de desarrollo estándar (8%)

en comparación con los controles (Shallcross 2011). Los experimentos con animales con ratas y
conejos han mostrado deformidades menores en las extremidades.
Recomendación.Si laepilepsiarequiere terapiayse manejabiencon levetiracetam, lamedicación
puede continuarse durante el embarazo, si la incertidumbre residual actual sobre su riesgo
teratogénico es aceptable. Debe evitarse una combinación con VPA. El tratamiento en el primer
trimestre noes una justificaciónparauna terminaciónbasadaenel riesgo(Capítulo1.15). Se debe
ofrecer una ecografía de seguimiento para determinar el desarrollo normal del feto.
2.10.22 Oxcarbazepina
La oxcarbazepina se usa para la epilepsia focal. Si bien es un derivado estructural de la
carbamazepina, no se degrada como la carbamazepina a través de metabolitos epóxido tóxicos
(embrionarios),sinoquese reduce alosderivadosmonohidroxifarmacológicamenteactivos(MHD)
y carbamazepina-10,11 transdihidrodiol (DHD).Soloalrededordel 40% de la oxcarbazepinase une
a la proteína. En condiciones de estado estacionario, el plasma contiene principalmente el MHD
activo (Mazzucchelli 2006). La inducción de enzimas puede conducir al fracaso de los
anticonceptivos orales. Por lo tanto, los anticonceptivos hormonales no deben usarse como
métodosanticonceptivosprimarioscuandose tomaeste medicamento(Sección2.10.2).La relación
concentración/dosisdisminuyeacasi un40% enel tercertrimestre(Sabers2009,Christensen2006),
lo que requiere un ajuste de la dosis durante el embarazo y después del parto.
Toxicología Kaaja (2003) encontró una malformación importante en una investigación que incluyó
a nueve niños que habían estado expuestos prenatalmente a la oxcarbazepina. Se pensó que este
resultado(1/9=11%) eraunaelevaciónsignificativaencomparaciónconloscontrolescon239niños
cuyas madres tenían antecedentes de epilepsia, pero no recibieron tratamiento. Otro estudio de
Finlandia describe un defecto urogenital entre 99 embarazos tratados con monoterapia (Artama
2005). Es posible que Kaaja (2003) ya haya informado sobre algunos de estos 99 embarazos.
Meischenguiser(2004) observósolounamalformaciónimportante entre 55reciénnacidos(20 con
terapia combinada, 35 con monoterapia), a saber, un defectocardíaco, en terapia combinada con
fenobarbital.Todoslosniñosdel grupode monoterapiaestabansanos.Estos55 informesde casos
aparentementecontenían42niñostambiéndescritosporRabinowicz(2002).Sabres(2004) detectó
dos defectoscardíacosen 37 embarazos(unode ellosenterapiacombinadaconlamotrigina).Una
revisión de Montouris (2005) calculó una frecuencia de malformaciones del 2,4% (6/248) con
monoterapia con oxcarbazepina. No se informaron malformaciones en una serie de casos más
pequeña de Eisenschenk (2006).
Tomson(2009) analizóalrededorde 300embarazosde seriesde casosyregistrosyencontrócuatro
malformaciones importantes con monoterapia. Un estudio reciente de Dinamarca no detectó un
aumento en las malformaciones al observar a 393 niños expuestos prenatalmente (Mølgaard-
Nielsen 2011).
El Registro de Fármacos Antiepilépticos en el Embarazo de América del Norte informó cuatro
malformaciones importantes en 182 expuestas a la monoterapia con oxcarbazepina en el primer
trimestre (2,2 %), en comparación con el 1,1 % en un grupo de comparación no expuesto
(http://www2.massgeneral.org/aed/newsletter/Spring2012newsletter. pdf). Otra observación fue
la baja tasa de natalidad, cuando una pareja fue tratada con oxcarbazepina (Artama 2006). En

estudios con animales, la oxcarbazepina tiene efectos teratogénicos. Se observaron cambios
craneofaciales,cardiovasculares y esqueléticos en ratas a dosis (ajustadas a la superficie corporal)
que corresponden a niveles terapéuticos humanos.
Recomendación.Si laepilepsiarequiere tratamientoyse manejabienconoxcarbazepina,se puede
continuarel tratamientoconla medicación,si la incertidumbre actual sobre el riesgoteratogénico
esaceptable.Debe evitarselacombinaciónconVPA.El tratamientoconoxcarbazepinaenel primer
trimestre no justifica una interrupción basada en el riesgo (Capítulo 1.15). Se debe ofrecer una
ecografía de seguimiento para determinar el desarrollo normal del feto. Respecto a la profilaxis
prolongadacon ácidofólicoen laplanificacióndel embarazo,verApartado2.10.10, y respectoa la
profilaxis con vitamina K del recién nacido, ver Apartado 2.10.11.
2.10.23 Fenobarbital y primidona
Entre los barbitúricos, se han utilizadoprincipalmente fenobarbital y primidona en el tratamiento
de la epilepsia. La primidona se convierte en los metabolitos anticonvulsivos fenobarbital y
feniletilmalonamida. Barbexaclone es un compuesto de fenobarbital y levopropilhexedrina, un
psicoestimulante que disminuye el efecto sedante del barbitúrico.
El fenobarbitol y la primidona se han administrado con éxito en epilepsia focal y convulsiones de
gran mal. El fenobarbital se ha utilizado como sedante y anticonvulsivo durante más de 100 años
(Hauptmann 1912), lo que brinda una amplia experiencia en el embarazo. El fenobarbital oral se
absorbe bien.Ensangre,alrededordel 50% estáunidoaproteínas.Durante el embarazo,laporción
libre y no unida del medicamento cae notablemente. Los riñones excretan alrededor del 25% sin
cambios y el 75% después de la oxidación y metabolización.
La vida media es de aproximadamente 2 a 6 días. En cuanto a la inhibición de los anticonceptivos
oralesverSección2.10.2. El fenobarbital llegaal fetorápidamenteyestimulalasenzimashepáticas
fetales, especialmente durante el período perinatal. Esto también es válido para las enzimas
glucuronidantes que son responsables de la excreción de bilirrubina.
Malformaciones típicas
Heinonen (1977) no detectó evidencia de teratogenicidad en 1415 mujeres embarazadas que
habían sidotratadascon fenobarbital durante el primertrimestre.Porel contrario,encontraronun
riesgo ligeramente mayor de defectos cardiovasculares con otros barbitúricos. Jones (1992)
diagnosticó dismorfismo facial en siete de 46 recién nacidos que habían estado expuestos
prenatalmente.
El dismorfismo también se conoce con otros medicamentos antiepilépticos e incluye epicanto,
hipertelorismo,puentenasal planoypuntanasal haciaarriba. Once de estosniñosexhibieronuñas
hipoplásicas y tres de 16 mostraron un retraso en el desarrollo. Ya durante la década de 1970,
aparecieron informes que describían retrasos en el crecimientointrauterinoy posnatal cuando se
había utilizadofenobarbitalenel embarazo.Encontraste conel uso prolongadode antiepilépticos,
espocoprobable que lasaplicacionesde dosisúnicade barbitúricos(quenoseanfenobarbital),por
ejemplo, en el contexto de la anestesia, sean teratogénicas.

Frecuenciade malformacionesmayoresSamrén(1999) no encontróque ocurrierantasas másaltas
de malformaciones con la monoterapia de fenobarbital (5/172 = 3%) o primidona (1/151 = 1%).
Otrosdos estudiosinformaronunatasade malformacióndel 5% conmonoterapiaconfenobarbital
(Canger1999, Kaneko1999). Holmes(2004) examinóel Registrode FármacosAntiepilépticosenel
Embarazo de América del Norte y observó 11 malformaciones importantes en 199 embarazos
expuestosamonoterapiaconfenobarbital enel primertrimestre (5,5%) encomparacióncon1,1 %
en 442 no expuestos(http://www2.massgeneral.org/aed/newsletter/BoletínPrimavera2012.pdf).
Los autores discutieron el tema frecuentemente descuidado de que en los países pobres no hay
alternativas disponibles para el fenobarbital de bajo costo, y los efectos secundarios indeseables
tienen que ser aceptados o pasar desapercibidos.
Una revisiónconun metaanálisisque incorporó59 estudioscalculóunriesgode malformacióndel
4,9% tras monoterapia. Este valor no aumentó significativamente en comparación con los grupos
de control no expuestos(Meador2008). Harden(2009b) resumióensurevisiónque el fenobarbital
posiblementeaumenteel riesgodedefectoscardíacos.Además,Tomson(2011) hademostradoque
en217 embarazosexpuestosamonoterapia,latasade malformacionesmayoresal añode edadfue
del 5,4% en niños nacidos de mujeres que tomaron
Otrasanomalíasdel desarrolloHolmes(2001) yunpediatracapacitadoentrastornosdimorfológicos
revisarona316 reciénnacidoscuyasmadreshabíansidotratadasconmedicamentosantiepilépticos
enbusca de una o más de lassiguientescaracterísticas:malformacionesimportantes,microcefalia,
restricción del crecimiento, dismorfismo facial e hipoplasia de los dedos. Los resultados se
compararon con dos grupos de control: 98 niños cuyas madres tenían antecedentes de epilepsia
pero no recibieron tratamiento durante el embarazo y 508 niños de madres sanas.
Una proporción significativamente mayor de niños (17/64 = 27 %) cuyas madres habían recibido
monoterapia con fenobarbital mostró al menos una de las anomalías del desarrollo mencionadas
anteriormente. Dean (2002) comparó 149 niños expuestos prenatalmente con 38 hermanos
(mayores) cuyasmadresaúnnohabíantomadomedicamentosantiepilépticosduranteel embarazo.
Se observó un aumento en la tasa de malformaciones mayores para la monoterapia con
fenobarbital,peronoalcanzósignificaciónestadística(10% versus5%).El dismorfismofacial (21%)
y losretrasosenel desarrollo(10%) nofueronmáscomunesque enel grupode control notratado.
Se observaron síntomas de abstinencia en recién nacidos cuyas madres tomaron 60-300 mg/día
durante losúltimosmesesdel embarazo.Lahiperirritabilidadyel temblorpuedenaparecerentre 3
y 14 días después del nacimiento. Se informóque los síntomas clínicos eran más frecuentes en el
subconjunto de 23 lactantes con niveles séricos más altos de fenobarbital posparto (Zuppa 2011).
Tambiénse señalóque el fenobarbital puede alterarel metabolismode losesteroides,lavitamina
D y la vitaminaK,loque provoca hipocalcemia,coagulaciónytrastornoshemorrágicosenel recién
nacido (Sección 2.10.11).
La comparacióndel tratamientoconfenobarbitaleneltercertrimestre versusplaceboparaprevenir
la hemorragiaintracraneal en436 bebésprematurosnomostróunbeneficiodel tratamiento,pero
en un seguimientoa los 18-22 meses de edad corregida, el tratamiento tampoco se asoció con
deficiencias. en el desarrollo neurológico (Shankaran 2002). Numerosos casos únicos y resultados
de estudiosepidemiológicos(Adams2004, vander Pol 1991) sugierenque despuésdel tratamiento
antiepilépticoconfenobarbital,losretrasosenel desarrollomental,especialmenteenel desarrollo

del habla,son más comunesque en los controles sanos. Koch (1999) reevaluó a 116 niños de 11 a
18 años.
Encontraronuncociente de inteligencia(CI) significativamentereducidocuandose habíausadouna
terapiacombinadaconfenobarbitalyprimidonadurante el embarazo.El coeficiente intelectualfue
menor con una dosis creciente de primidona. El resultado fue independiente del estatus
socioeconómico.Sinembargo,nose puedeexcluirunimpactodel CImaterno.Enunarevisiónde la
influencia prenatal de los medicamentos antiepilépticos, Harden (2009b) indica que es posible un
efecto negativo sobre la función cognitiva.
Un caso de sirenomelia en un mortinato de una madre que tomaba fenobarbital (0,1 g/día) y
carbamazepina (0,4 g/día) durante los primeros cuatro meses de su embarazo, seguida de solo
fenobarbital (0,1g/día) hasta el parto se informó en un hospital de Craiova, Rumania (Tica 2013).
Recomendación.
En resumen, el riesgo de malformaciones con una monoterapia antiepiléptica de fenobarbital no
excede el riesgo de fondo en dos veces o más. No se puede excluir un impacto sobre el desarrollo
mental. La primidona debe evaluarse de manera similar al fenobarbital.
Si se inicia un nuevo tratamiento,el fenobarbital y la primidona no son fármacos de elección para
las mujeres en edad reproductiva. Sin embargo, si se requiere tratamiento para la epilepsia y la
afección se maneja bien con estos medicamentos, se pueden continuar durante el embarazo
siempre que se considerenlosriesgos.El objetivodebe serlamonoterapia.El nivel de medicación
necesita ser monitoreado regularmente.
La dosis diaria debe ser eficaz, pero mantenerse lo más baja posible. Cuando la terapia continúa
hasta el nacimiento, es posible que se produzcan efectos en el recién nacido. Por lo tanto, es
necesarioobservaral reciénnacidoenbuscade síntomasclínicosdurante losprimerosdíasde vida.
Una dosisaltadurante eltrabajodepartopuedeprovocardepresiónrespiratoriaenelreciénnacido.
El tratamientoconbarbitúricosdurante el primertrimestre nojustificaunainterrupciónbasadaen
el riesgo (Capítulo 1.15).
Se debe ofrecer una ecografía de seguimiento para determinar el desarrollo normal del feto.
Respectoa la profilaxisprolongadaconácido fólicoenla planificacióndel embarazo,verApartado
2.10.10, y respecto a la profilaxis con vitamina K del recién nacido, ver Apartado 2.10.11.
2.10.24 Fenitoína
La fenitoínayla mefenitoínasonhidantoínasyse utilizancomotratamientosantiepilépticosdesde
1938. Tienenunamarcadapotenciaanticonvulsivaysoneficacesenlascrisisde granmal,epilepsia
focal y también en el caso del estado epiléptico sin mostrar propiedades sedantes-hipnóticas. En
ocasiones se ha utilizado fenitoína para la eclampsia (Friedman 1993).
La fenitoína se inactiva en el hígado por hidroxilación y su principal metabolito se excreta por vía
renal. La vida media varía entre 20 y 50 horas. La fenitoína se acumula en el tejido adiposo. Su
concentración plasmática se reduce durante el embarazo.

Durante el últimotrimestre,esteprocesose ve compensadoenparte porunaumentode lafracción
libre del fármaco.Laconcentraciónplasmáticadisminuidase havistocomounacausade unamayor
tendencia a las convulsiones en el embarazo. Si es necesario, se debe determinar el nivel de la
fracción de fenitoína libre en el plasma. La interferencia con la efectividad de los anticonceptivos
orales se analiza en la Sección 2.10.2. La fosfenitoína es un soluble en agua que se administra por
vía intravenosa para liberar fenitoína.
MalformacionestípicasEl potencial teratogénicode lafenitoínase descubrió en 1964 (Janz 1964),
aunque no se ha replicado en todos los estudios (Samrén 1999). Las malformaciones más
comúnmente observadasincluyendefectoscardíacos,labioleporino/paladarhendidoyanomalías
urogenitales.Al principio,lasmalformacionestípicasse etiquetaroncomo"síndrome de hidantoína
fetal"(Secciones2.10.5y 2.10.6). Frecuenciade malformacionesimportantesKaaja(2003) examinó
niñosexpuestosprenatalmenteycontrolescuyasmadresteníanantecedentesde epilepsiaperono
habían recibido tratamiento.
Encontraron una tasa de malformaciónparala fenitoínaque no estabasignificativamente elevada
al 2 %(3/124). El BelfastUKEpilepsyandPregnancyRegistrymostróquelafenitoínaenmonoterapia
podría vincularse con malformacionesimportantesenel 3,7% de 82 embarazos(Morrow 2006). El
Registrode Fármacos Antiepilépticosenel Embarazode AméricadelNorte notó12malformaciones
importantesen416embarazosexpuestosalamonoterapiaconfenitoínaenelprimertrimestre (2,9
%) en comparación con el 1,1 % en controles sanos
(http://www2.massgeneral.org/aed/newsletter/Spring2012newsletter.pdf). ).
Otras anomalías del desarrollo
Dean (2002) comparó 149 niños expuestos prenatalmente con 38 hermanos (mayores) cuyas
madresnohabíantomadomedicamentosantiepilépticosdurante elembarazo.Se notóunaumento
enlatasade malformacionesmayoresparalamonoterapiaconfenitoína(16% versus5%),también
el dismorfismo facial fue más común (52 % versus 25 %), pero solo la diferencia en el retraso del
desarrollo posnatal fue estadísticamente significativa (33 % versus 11%). Los resultados de este
estudio deben verse con cierta reserva, una de las razones es el pequeño número de casos.
Por otro lado,es preocupante el elevadonúmerode niñosafectados.Holmes(2001) y un pediatra
capacitado en trastornos dimorfológicos revisarona 316 recién nacidos cuyas madres habían sido
tratadas con medicamentosantiepilépticosenbuscade unao más de lassiguientescaracterísticas:
malformaciones importantes, microcefalia, restricción del crecimiento, dismorfismo facial e
hipoplasia de los dedos. Los resultados se compararon con dos grupos de control: 98 niños cuyas
madresteníanantecedentesde epilepsiaperonorecibierontratamientodurante elembarazoy508
niños de madres sanas. Una proporción significativamente mayor de niños (18/87 = 21 %) cuyas
madres habían recibido monoterapia con fenitoína mostraron al menos una de las anomalías del
desarrollomencionadasanteriormente.Se hanobservadolimitacionesdeldesarrollocognitivocon
más frecuencia de lo esperado en la descendencia después de la exposicióna la fenitoína (Scolnik
1994, Vanoverloop 1992, Hättig 1987). El dismorfismo facial puede sugerir un mayor riesgo de
efectos sobre el rendimientocognitivo (Orup2000). Koch (1999) volvió a examinar a 116 niños de
11 a 18 años de edad y detectó un coeficiente intelectual significativamente más bajo cuando se
había utilizadounaterapiacombinadaconfenitoínayprimidonadurante el embarazo.El resultado
fue independiente del estatus socioeconómico, pero no se puede excluir una influencia del

coeficiente intelectual materno. Una revisión posterior sobre la influencia prenatal de los
antiepilépticosconfirmóque esposible unimpactonegativosobre el desarrollocognitivo(Harden
2009b). Una publicación sugirió conflictos en el desarrollo de la identidad específica de género de
la descendenciaexpuesta;sinembargo,otrosautoresnohan confirmadoesto(Dessens1999). Los
recién nacidos que han estado expuestos a la fenitoína pueden desarrollar problemas de
coagulacióndebidoaladeficienciade vitaminaK(Sección2.10.11). Algunaspublicacionesabordan
un posible riesgode carcinogénesistransplacentariadebidoalafenitoína:se presentaron12 niños
expuestos prenatalmente que tenían tumores neuroectodérmicos,seis de ellos neuroblastomas
(revisiónenBriggs2011).Losnúmerosdecasossondemasiadopequeñosparaprobarunaconexión.
Recomendación.
En resumen, el riesgo de malformaciones mayorescon la monoterapia antiepiléptica de fenitoína
no excede más del doble del riesgo de fondo. No se puede excluir un impacto sobre el desarrollo
mental. La fenitoína no es un fármaco antiepiléptico de elección cuando las mujeres en edad
reproductiva comienzan el tratamiento; sin embargo, es aceptable continuar su uso durante el
embarazo, si se requiere tratamiento para la epilepsia y la afección está bien controlada, siempre
que se considere su riesgo. El objetivo debe ser una monoterapia.
La dosis del medicamento debe controlarse periódicamente. La dosis diaria debe ser eficaz, pero
mantenerse lomásbaja posible.Cuandolaterapiacontinúahastael nacimiento,esposible que se
produzcanefectosenel reciénnacido.Porlotanto,esnecesarioobservaral reciénnacidoenbusca
de síntomas clínicos durante los primeros días de vida. Un tratamiento con fenitoína durante el
primer trimestre no justifica una interrupción basada en el riesgo (Capítulo 1.15). Se debe ofrecer
unaecografía de seguimientoparadeterminareldesarrollonormaldel feto.Respectoalaprofilaxis
prolongadacon ácidofólicoen laplanificacióndel embarazo,verApartado2.10.10, y respectoa la
profilaxis con vitamina K del recién nacido, ver Apartado 2.10.11.
2.10.25 Pregabalina
La pregabalinase utilizaparael tratamientode lasconvulsionesparcialescon osingeneralizacióny
para el dolorneuronal.Se cree que su efectoanalgésicoestámediadoporun vínculoselectivocon
las subunidades de los canales de calcio dependientes de voltaje en los extremos de los
nocireceptores principalmente aferentes de la médula espinal. Además, la pregabalina modula la
entrada de calcio en las terminaciones nerviosas, lo que da como resultado una menor liberación
de factores de transmisión estimulantes y una amortiguación de la hiperexcitación. No se pudo
demostrar una interacción con los anticonceptivos hormonales. En estudios con animales, se
observaron anomalías esqueléticas en ratas y conejos y efectos del tubo neural en ratas. En ratas
fetales, los problemas de desarrollo ya eran evidentes a concentraciones plasmáticas
correspondientesal doble nivel terapéuticoenhumanos.Nose dispone de datossuficientessobre
los efectos teratogénicos en humanos.
Recomendación.
Debido a la falta de experiencia relevante, la pregabalina no puede recomendarse durante el
embarazo. Al igual que con otros medicamentosantiepilépticos, especialmente los medicamentos
combinados, no se puede excluir un mayor riesgo de malformación. Una exposición (no

intencionada)durante elprimertrimestrenojustificaunaterminaciónbasadaenel riesgo (Capítulo
1.15). Se debe ofrecerunaecografíade seguimientoparadeterminarel desarrollonormal delfeto.
2.10.26 Rufinamida
La rufinamida es un derivado de la carboxamida como la carbamazepina y la oxcarbazepina. Se
utiliza para trastornos convulsivos en el contexto del síndrome de Lennox-Gastaut. La rufinamida
induce la actividad de la enzima hepática CYY3A4 y, por lo tanto, reduce la eficacia de los
anticonceptivos orales, lo que puede provocar un embarazo no deseado. No hay experiencia
suficiente sobre su uso en el embarazo.
Recomendación.
Debido a la falta de experiencia relevante, la rufinamida no puede recomendarse durante el
intencionada)durante elprimertrimestrenojustificaunaterminaciónbasadaenel riesgo(Capítulo
1.15). Se debe ofrecerunaecografíade seguimientoparadeterminarel desarrollonormal delfeto.
2.10.27 Sultiamo
Sultiame se usa principalmente para tratar la epilepsia focal en niños hasta la pubertad. Una
colección de casos de más de 30 años describe a 11 mujeres embarazadas, tres de las cuales
sufrieron un aborto espontáneo. No informó sobre malformaciones.Estos datos son insuficientes
para evaluar el riesgo de su uso en el embarazo.
Recomendación.
Debido a la falta de experiencia relevante, no se puede recomendar sultiame en el embarazo. Al
igual que con otros medicamentos antiepilépticos, especialmente los medicamentos combinados,
no se puede excluirunmayorriesgode malformación.Unaexposición(nointencionada)durante el
primer trimestre no justifica una terminación basada en el riesgo(Capítulo 1.15). Se debe ofrecer
una ecografía de seguimiento para determinar el desarrollo normal del feto.
2.10.28 Tiagabina
La tiagabina actúa como un inhibidor selectivo de la recaptación del ácido gamma aminobutírico
(GABA), un neurotransmisor inhibidor. Así, el aumento del nivel de GABA extracelular da como
resultadounaactividadanticonvulsiva.Se utilizaparatratarla epilepsiafocal.Lamayorparte (96%)
está unida a proteínas. En un estudio de Leppik (1999) se identificaron 22 pacientes expuestas a
tiagabinadurante el embarazo;nueve de loscualesfueronentregadosyentre estos,se observóun
recién nacido de nalgas con una luxación de cadera. Dos niños expuestos adicionales del registro
austriaco no mostraron malformaciones (Vajda 2003). En experimentos con animales, las ratas
desarrollaronanomalíasfacialesyde otrotipocuando se administrarondosisaltas (100 mg/kg/d).
Recomendación.
Debido a la falta de experiencia relevante, la tiagabina no puede recomendarse durante el

intencionada)durante elprimertrimestrenojustificaunaterminaciónbasadaenel riesgo(Capítulo
1.15). Se debe ofrecerunaecografíade seguimiento paradeterminarel desarrollonormal delfeto.
2.10.29 Topiramato
El topiramato se usa para tratar la epilepsia focal y generalizada. Soloalrededor del 15% se une a
las proteínas. La inducción de enzimas en el hígado conduce al fracaso de los anticonceptivos
hormonales.Porlotanto,losanticonceptivosnohormonalesdebenusarsecomolaopciónprincipal
para prevenir el embarazo (Sección 2.10.2). Debido al aumento de la filtración glomerular y la
inducción enzimática, la relación concentración/dosis de topiramato disminuye hasta el tercer
trimestre en alrededor de un 30% a un 40% en promedio (Ohman 2009, Westin 2009).
Por lo tanto, se necesitan determinaciones de los niveles en sangre durante el embarazo con los
ajustes de dosis apropiados y, posteriormente,una corrección a la baja de la dosis después del
nacimiento. Un estudio basado en la población en Dinamarca observó cinco malformaciones
importantesen108nacidosvivosexpuestosal topiramato(4,6%) encomparaciónconel2,4% entre
losnoexpuestos entodalacohorte(Mølgaard-Nielsen2011).Losregistrosdel ReinoUnidoe Irlanda
informaron tasas similares (Hunt 2008, Morrow 2006), el registro australiano (Vajda 2013a), una
base de datos de reclamos de los EE. en 359 embarazos expuestos a monoterapia con topiramato
en el primer trimestre (4,2 %) en comparación con 1,1 % en controles sanos
(http://www2.massgeneral.org/aed/newsletter/Spring2012newsletter.pdf).
Sin embargo, el Registro de América del Norte ha sugerido que puede haber un mayor riesgo
específicamente de fisurasorales,concincode estosdefectosespecíficosidentificadosentre los15
malformados (Hernández-Díaz 2012). El Registro del Reino Unido también sugirió, en base a
números pequeños, que la tasa de fisuras orales era aproximadamente 11 veces la tasa de
referencia(Hunt2008). Sinembargo,este y otros estudiosde registrosondemasiadolimitadosen
cuanto al númerode exposicionesa la monoterapiacontopiramatopara abordar adecuadamente
esta pregunta. Un análisis de datos agrupados de dos estudios de casos y controles en múltiples
sitios de EE. UU. identificó siete bebés con malformaciones con hendiduras orales y expuestos
prenatalmenteatopiramato,loque se tradujoenuncociente de probabilidadessignificativamente
elevado de 5,4 (IC del 95 %: 1,5 a 20,1) en comparación con niños sin controles malformados
(Margulis 2012).
Un informe de caso describe a un niño con aplasia del pulgar en la mano derecha e hipoplasia del
pulgar en la otra mano, sindactilia del segundo y tercer dedo del pie e hipoplasia del músculo
orbicular derecho (Vila Ceren 2005). Otro informe de caso presenta a dos hermanos, ambos
sufriendo una convulsión después del nacimiento. Los autores sugieren que esto fue
desencadenado por hipocalcemia causada por una hipofunción suprarrenal debida al topiramato
(Gorman 2007).
Un metanálisis que cubre más de 400 embarazos analizados expuestos a monoterapia no
proporciona pruebas claras de teratogenicidad o seguridad (Day 2011). El veintiuno por cientode
losreciénnacidos enel Registrode Américadel Norte cuyasmadreshabíanusadotopiramatoeran
pequeños para la edad gestacional en peso al nacer en comparación con el 4,9% entre los no
expuestos,mientrasque nohubo un aumentoen el parto prematuro(Hernández-Díaz2010). Este
resultadotambiénse informóenotroestudiopequeñode 52embarazos(Ornoy2008).Unpequeño

estudio de desarrollo neurológicoen nueve niñosen edad preescolar expuestos prenatalmente al
topiramato en comparación con 18 niños no expuestos indicó que a los niños expuestos les fue
significativamente peor que a los niños de comparación, especialmente en el funcionamiento
cognitivo, pero los números fueron demasiado pequeños para sacar conclusiones definitivas
(Rihtman 2012) .
El topiramato tiene propiedades teratogénicas en modelos animales; con solo el 20% de la dosis
utilizada terapéuticamente en humanos (basado en la superficie corporal), se observó que los
ratonesdesarrollarondefectoscraneofaciales;ratasyconejosmostrarondefectosde reducción de
extremidades
Recomendación.
Si la epilepsia requiere tratamiento y se maneja bien con topiramato, se puede continuar el
tratamientoconlamedicación,si laincertidumbreactual sobre el riesgoteratogénicoesaceptable.
Debe evitarse la combinación con VPA. El tratamiento con topiramato en el primer trimestre no
justifica una interrupción basada en el riesgo (Capítulo 1.15). Se debe ofrecer una ecografía de
seguimiento para determinar el desarrollo normal del feto.
Respectoa la profilaxisprolongadaconácido fólicoenla planificacióndel embarazo,verApartado
2.10.10, y respecto a la profilaxis con vitamina K del recién nacido, ver Apartado 2.10.11.
2.10.30 Valnoctamida
La valnoctamidaesun isómeroestructural de la valpromida,underivadodel VPA teratogénico.En
estudios experimentales,se informa que la valnoctamida tiene un efecto anticonvulsivo similar al
del VPA;se ha aplicadopara tratar trastornosbipolaresenestudiosclínicos.Nose metabolizaaun
ácido libre como el VPA que se considera que tiene potencial teratogénico y, por lo tanto, se ha
especulado que puede ser más seguro. Los experimentos con animales sugerirían esto, pero falta
experiencia humana.
Recomendación.
Debidoalafaltade experienciarelevante,nose puederecomendarlavalnoctamida.Untratamiento
durante el primertrimestrenojustificaunaterminaciónbasadaenel riesgo(Capítulo1.15).Al igual
que con otros medicamentosantiepilépticos,especialmente losmedicamentoscombinados,nose
puede excluirunmayorriesgode malformación.Se debeofrecer unaecografíade seguimientopara
determinar el desarrollo normal del feto.
2.10.31 Ácido valproico
El ácidovalproico(VPA)(valproatode sodio,ácido2-propilpentanoico) esunfármacorelativamente
nuevo de los antiepilépticos clásicos que se utiliza para diversas formas de epilepsia.Su eficacia
anticonvulsivase descubrióen1963. El efectoterapéuticoparece sercausado por un aumentoen
el nivel del neurotransmisor inhibitorio GABA. El VPA también se utiliza en otras indicaciones
neurológicas y psiquiátricas, como el trastorno bipolar.
El VPA oral se absorbe bien y el 95% se une a las proteínas plasmáticas. Al ser lipofílico, el VPA
atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta. Al final de un embarazo, el VPA se

metaboliza más en el hígado, mientras que una menor cantidad se une al plasma. Ambos efectos
podrían equilibrarse entre sí, de modo que el agente activo disponible permanezca estable (Nau
1981). Losnivelessanguíneosde VPAenel cordónumbilical sonal nacer1,7vecesmásaltosque los
nivelesmaternos(Nau1981). Los reciénnacidosexcretanVPA máslentamente yaque susenzimas
hepáticasaúnnoestánmaduras.Porlotanto,lavidamediaenlosreciénnacidospuedeprolongarse
de 8 a 15 a 15 a 60 horas.
Es posible que el VPA aumente las irregularidades del ciclo menstrual y se ha relacionado con el
síndrome de ovariopoliquístico(SOP) que se acompañade infertilidadyaumentode losnivelesde
testosterona (Isojärvi 1993). No se ha informado un impacto negativo en la eficacia de los
anticonceptivos orales por la inducción de enzimas.
Malformaciones típicas
En la década de 1980 se definió un síndrome de valproato fetal que incluía rasgos faciales
dismórficos,comoepicanto,cejasarqueadasdelgadas,puentenasalplano,narizcortayrespingona,
filtrum plano, labio superior delgado, así como dedos de manos y pies delgadosy superpuestos, y
uñas hiperconvexas (Kozma 2001). Más importante que las características individuales es el
agrupamiento de anomalías típicas que pueden atenuarse con el tiempo, haciendo que algunas
característicasseanmásdifícilesde reconoceramedidaque elniñocrece.Además,sehaobservado
trigonocefalia (una forma anormal del cráneo debido al cierre prematuro de la sutura frontal).
Esta craneosinostosispuederequerircorrecciónquirúrgicadurante losprimerosmesesde vidapara
evitar un impacto negativo en el desarrollo cognitivo. Numerosos informes de casos describen
defectosdel tuboneural (Robert1982) y otras malformaciones,comodeformidadespreaxialesde
lasextremidades(Cole 2009,Rodriguez-Pinilla2000,Sharony1993, Robert1992) que puedenincluir
pulgares faltantes o dobles, aplasia radial, anomalías de las costillas o las vértebras. , defectos
cardíacos, hipospadias (Rodriguez-Pinilla 2008), porencefalia y otras anomalías cerebrales (Arpino
2000). Rodríguez-Pinilla (2000) calculó que el riesgo de defectos de las extremidades perdidos o
hipoplásicoseraaproximadamenteseisvecesmayorque enloscontroles;enconsecuencia,el0,4%
de los niños expuestos se ven afectados.
Jentink (2010c) realizó un metanálisis de datos agrupados que analizan el VPA y varias
malformacionesyconcluyóque habíapruebasestadísticamente significativasde asociacionesentre
la exposición al VPA y la espina bífida, la comunicación interauricular, el paladar hendido, el
hipospadias,lapolidactiliayla craneosinostosis.Vajda(2013a) encontróasociacionessignificativas
similares excepto en relación con paladar hendido e hipospadias, y Werler (2011) en relación con
defectos del tubo neural, hendiduras orales e hipospadias. Por lo general, para la VPA, existe
principalmente unriesgohasta20 vecesmayorde espinabífiday otros defectosdel tuboneural si
la madre recibió tratamiento entre los días 17 y 28 después de la concepción (Dansky 1991). Esto
indicaque alrededordel1%al 2%de losniñosexpuestosse veránafectados.LaTabla2.10.1 resume
las anomalías más importantes relacionadas con VPA.
Frecuencia de malformaciones importantesPara la monoterapia con VPA, se ha informadoque la
tasa general de malformacionesllegaal 18% (Vajda2010b) y,por lo tanto,es al menosdosvecesy
hasta cuatro veces mayor que la de las mujeres embarazadas no tratadas que no sufren de la

epilepsia La mayoría de las investigaciones han demostrado que la tasa de malformación debida a
la monoterapia con VPA es significativamente mayor que la monoterapia con cualquier otro
medicamento antiepiléptico (Vajda 2010b, Veiby 2009, Diav-Citrin 2008, Morrow 2006, Artama
2005, Wyszynski 2005, Alsdorf 2004, Wide 2004, Kaaja 2003, Mastroiacovo 1998, Samrén 1999,
http://www2.massgeneral.org/aed/newsletter/Spring2012newsletter.pdf).
Miles de embarazos expuestos a VPA se han resumido en algunas revisiones y metanálisis (p. ej.,
Harden 2009b, Tomson2009, Meador 2008). Un metanálisisque incluyó59 estudiosyregistrosde
epilepsiaconmásde 65000 embarazosde mujeresepilépticasdeterminóunatasade malformación
del 17,6% (ICdel 95%: 5,25 a 30,03) para la monoterapiaconVPA (Meador2008). En comparación,
para la carbamazepina,latasafue del 5,7 % (ICdel 95 %;3,71–7,65). Ambossonsignificativamente
más altosque latasa de madresnoexpuestas.Lastasasnofueronsignificativamenteelevadaspara
lamotrigina,fenobarbital yfenitoína,mientrasque paratodos losdemásantiepilépticosel número
de casos fue demasiado bajo para determinar la tasa.
Una evaluación de ocho estudios de cohortes describió 14 tipos de malformaciones que fueron
significativamente más frecuentes con VPA (Jentink2010c). Estos 14 tipos se analizaron utilizando
datos de los registros europeos de malformaciones para ver si había un vínculo con la terapia
maternacon VPA.Los resultadosindicaronriesgossignificativamente másaltospara lassiguientes
malformacionesdespués del ajuste por otros factores (se proporcionan razonesde probabilidad):
espina bífida 12,7; comunicación interauricular 2,5; paladar hendido 5.2; hipospadias 4,8;
polidactilia 2,2; craneosinostosis 6.8
Dos estudiosrecientesde losregistrosde Australiay el ReinoUnidohan demostradoque el riesgo
de malformaciones aumenta en las mujeres que tienen un hijo con una malformación y siguen
tomandoel mismoanticonvulsivoenunembarazoposterior.Estofue especialmenteciertoparalos
embarazos expuestos a VPA (Campbell 2013, Vajda 2013b)
Relación dosis-respuesta
Algunos estudios han examinado el riesgo de malformación en relación con la dosis de VPA. Se
observó un riesgo significativamente mayor cuando se administraron más de 1000 mg/día o los
nivelesséricos excedieron los70 μg/mL (Kaneko 1999, Samrén 1999, 1997, Mawhinney 2012). Un
estudiode Israel observóunatasadel 21,9 % de malformacionescuandoladosisdiariaerade 1000
mg o más (incluida la terapia combinada) en comparación con el 1,3 % para 1000 mg de VPA en
monoterapia en comparación con dosis más bajas. Sin embargo, la diferencia no fue
estadísticamente significativa. Vajda (2005) observó un aumento especialmente marcado en el
riesgo de defectos del tubo neural, malformaciones cardíacas, paladar hendido e hipospadias
cuando la dosis diaria excedía los 1 400 mg/día. Discuten diferentes vías de metabolismo según la
dosis, lo que posiblemente resulte en diferentes vías teratogénicas. En una publicación posterior,
Vajda (2013a) refinó aún más la asociación entre dosismás altas de VPA y defectos específicos,lo
que sugiere que el riesgo de espina bífida e hipospadias está específicamente relacionado con la
dosis. Sin embargo, algunos investigadores no han encontrado un umbral para la dosis o la
concentración sérica (Kaaja 2003). Jentink (2010d) advirtió contra la subestimación del riesgo de
malformación cuando se administran dosis bajas de VPA durante el embarazo, especialmente
cuando se compara con otros agentes antiepilépticos.

Otras anomalías
Dean (2002) comparó 149 niños expuestos prenatalmente con 38 hermanos (mayores) cuyas
madresno habían tomadoremediosantiepilépticosdurante el embarazo.Paralamonoterapiacon
VPA, se observó un riesgo significativamente mayor de dismorfismo facial (70 % frente a 25 %).
Tambiénse observaronconmásfrecuenciaenfermedadesde lainfancia,comodiscapacidadvisual,
otitis media y problemas articulares. Si bien los resultados de este estudio deben analizarse con
cierta reserva, es notable la alta prevalencia de niños afectados, tanto expuestos como controles.
Los autores de otro estudio advierten contra la sobrestimacióndel dismorfismofacial (Kini 2006).
Notaron que el dismorfismo se vinculaba más comúnmente con la VPA, pero también informaron
que el 45 % de los niños de madres epilépticas no tratadas mostraban características
correspondientes
anomalías neonatales
Con VPA se ha observado hipoxia fetal con valoresbajos de Apgar, microcefalia y disminución del
crecimiento posnatal. Un estudio sueco encontró especialmente para la carbamazepina, pero
tambiénenmenorgradoparael VPA,unadisminucióndel perímetrocefálicoencontrastecontodos
los demás fármacos antiepilépticos (Almgren 2009). Se ha informado necrosis de las células
hepáticas en algunos niños después del tratamiento materno con VPA (Legius 1987), también
sangrado debido a la deficiencia de fibrinógeno y alteración de la función trombocítica (Bavoux
1994) e hipoglucemia del recién nacido (Ebbesen 1998).

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