Este documento proporciona una actualización sobre la enfermedad inflamatoria intestinal. Describe las diferencias clínicas, endoscópicas y patológicas entre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. También discute el efecto de la EII en la fertilidad, el embarazo y el tratamiento con fármacos. Finalmente, resume los datos sobre nuevos tratamientos biológicos como infliximab, adalimumab y certolizumab para la EII.

1. ACTUALIZACIÓN EN ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Fco. José García Fernández Unidad de Aparato Digestivo Servicio de Medicina Hospital San Juan de Dios del Aljarafe. Sevilla

2. La EII se expresa fenotípicamente en dos formas: Colitis Ulcerosa y Enf Crohn Introducción Hasta el 10% de las colitis son “indeterminadas” o “inclasificables” Difusa Granular (fina) Sólo en casos graves 95% Continua Infrecuente 10% (ileitis por reflujo) Frecuentes Parcheada Nodular y polipoidea Si ("sacabocados"/aftas) 50% Discontinua Frecuente Frecuente Infrecuentes Hiperemia mucosa Superficie mucosa Ulceras Afectación rectal Distribución lesiones Estrechez de la luz Afectación ileon terminal Pseudopólipos Colitis ulcerosa Enfermedad de Crohn Características

3. Criterios de Lennard - Jones, se deben cumplir 2 de 4: Criterios clínico - biológicos Criterios radiológicos Criterios anatomopatológicos * Diagnóstico Criterios endoscópicos Clasificaciónes de la OMGE: Clasificación de Roma Clasificación de Viena 1998 Clasificación de Montreal 2006

4. Clasificación de Montreal Crohn 2006 Satsangi J et al, GUT 2006;55;749-53

5. Clasificación de Montreal CU 2006 Satsangi J et al, GUT 2006;55;749-53

6. EII y fertilidad La fertilidad es similar a la de la población general en la colitis ulcerosa y algo menor en la enfermedad de Crohn La sulfasalazina disminuye la fertilidad en el hombre ya que induce una oligospermia reversible EII y embarazo Los corticoides y la mesalacina no alteran la fertilidad en la mujer El tratamiento con Infliximab reduce la motilidad espermática, desconociendo el efecto real sobre la fertilidad

7. Si la enfermedad está activa en el momento de la concepción, el riesgo de abortos espontáneos es más alto EII y embarazo Si la enfermedad está en remisión o ligeramente activa, el riesgo de presentar un aborto o alguna complicación en el embarazo es el mismo que en la población general Si la enfermedad está activa durante el embarazo aumenta el riesgo de muerte fetal (mayor cuanto más severo es el brote y mayor en la enfermedad de Crohn) y el riesgo de nacimiento prematuro es 2-3 veces mayor que en la población general La mayoría de los bebés de pacientes con enfermedad de Crohn presentan bajo peso al nacimiento siendo pequeños para su edad gestacional Efecto de la enfermedad inflamatoria en el embarazo

8. Efecto del embarazo en la enfermedad inflamatoria Si la enfermedad está activa antes del embarazo generalmente la enfermedad permanece activa o empeora Si en el embarazo está inactiva no hay más incidencia de brote de actividad EII y embarazo Generalmente, no existe mayor riesgo de aparición de un brote Si el brote sucede durante el embarazo será moderado-grave en el 50% El periodo posparto no implica mayor riesgo de presentar un brote de actividad El parto vaginal puede empeorar una afectación perianal activa por lo que se recomienda cesárea en estos casos

9. Fármacos en el embarazo Seguridad embarazo Lactancia Observaciones Sulfasalacina SI SI Tomar acido fólico Mesalacina SI SI Dosis hasta 2 g/día Corticoides SI SI Mejor prednisolona (Urbason) Mejor dosis bajas < 30 mg Azatioprina No hay evidencia de más malformaciones congénitas NO Retirarla durante el embarazo aumenta el riesgo de padecer un brote Ciclosporina No hay evidencia de más malformaciones congénitas* NO Brotes severos que no responden a corticoides para evitar la cirugía Metrotexate NO NO Debe evitarse desde tres meses antes y durante el embarazo Antibióticos Metronidazol: SI Ciprofloxacino: NO NO Anticuerpos anti-TNF SI* NO Relativamente seguro en 1º - 2º trimestre

10. Novedades en el tratamiento

11. MESALAZINA (5-ASA) Es un fármaco esencial en la CU leve a moderada En los ensayos clínicos no parece haber diferencia con sólo una dosis diaria para la inducción a remisión En el mantenimiento una o dos dosis muestran la misma eficacia (a igualdad de dosis total) con un significativo mejor cumplimiento Datos epidemiológicos sugieren un efecto protector ante CCR con un excelente perfil de seguridad CLAVESAL® : Liberación en colon. Dependiente de pH PENTASA® : Liberación independiente de pH, útil para intestino delgado SALOFALK® : Liberación en colon. Dependiente de pH. No se eliminan las “bolitas” ENEMAS-ESPUMAS-SUPOSITORIOS : Enfermedad distal hasta ángulo esplénico

12. Remisión clínica y endoscópica a las 8 semanas ECCO 2007

13. AZATIOPRINA Fármaco inmunomodulador Estudio ( Dotan et al DDW 2007 ) que evalua la respuesta humoral tras 6 m con 2,5 mg/kg/día sin encontrar diferencias pre-post tto, con respuesta normal a las vacunas (neumococo, tétanos, gripe) Metabolismo conocido

14. AZATIOPRINA Actividad de TPMT en 7.046 paciente con EII (Javier P Gisbert Med Clin (Barc). 2005;125:281-5) Utilidad para excluir pacientes intolerantes y ajustar las dosis en pacientes con baja actividad para evitar mielotoxicidad

15. AZATIOPRINA Existen rutas metabólicas alternativas Publicaciones indicando posible utilidad de determinar 6-TGN para evaluar tto con AZA Diseño de estudio METAZA: determinar N6-TG para predecir respuesta a AZA La determinación de las concentraciones de 6-TGN tras iniciar el tratamiento con AZA tiene escaso valor para estimar la respuesta a estos fármacos ECCO 2007

16. AZATIOPRINA La indicación de tto con AZA se establece para enfermedad con fenotipo fistulizante y para corticodependencia/corticorrresistencia Tto escalonado clásico “step-up” 5-ASA ATB CORT AZA IFX Alternativa “top-down”, introducción precoz de AZA y/o IFX Estudio AZTEC “Utilidad del tratamiento precoz con Azatioprina en la enfermedad de Crohn. Impacto en el mantenimiento de la remisión y en la prevención del desarrollo de fenotipo fistulizante”

17. AZATIOPRINA Es un Fármaco eficaz y razonablemente seguro en la EII El tratamiento a largo plazo con AZA parece ser igualmente efectivo en la EC y en la CU (Gisbert JP. DDW 2007 y otros estudios) Cuando es eficaz no debe retirarse si no hay evidencia de toxicidad relevante la AZA induce “anormalidad de pruebas analíticas hepáticas” con relativa frecuencia, pero la incidencia de “hepatotoxicidad” es excepcional. La retirada de este fármaco es precisa en sólo aproximadamente el 4% de los pacientes. En nuestro hospital 1 sólo caso. Algoritmo de actuación diseñado por un grupo de estudio español

18. AZATIOPRINA T hiopurine-induced liver injury Mild abnormality of LTs Asymptomatic Moderate-severe abnormality of LTs No jaundice Severe cholestatic jaundice Continue AZA/MP treatment Frequent analytical controls 50% dose reduction in AZA/MP dose Frequent analytical controls AZA/MP withdrawal Normal LTs Abnormal LTs Initial AZA/MP dose AZA/MP withdrawal MP instead of AZA

19. TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS

20. TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS

21. INFLIXIMAB – Ac ANTI TNF  Anticuerpo quimérico 75% humanizado La suspensión del tratamiento IMM después de al menos 6 meses de terapia combinada no afecta la eficacia a largo plazo del IFX pero mejora la farmacocinética EN LA CU: Eficacia superior a placebo con tasas de remisión 40% En enfermedad refractaria grave tasas de colectomía 19-33% (tiempo medio de seguimiento 30m) Factores predictivos de colectomía: no tabaquismo, PCR≥5mg/l, ausencia de respuesta precoz e hipoalbuminemia

22. ADALIMUMAB Ac 100% “humanizado” Administración subcutánea INDUCCION A REMISION: Comprobada eficacia similar a IFX con n ivel de evidencia 1b y grado de recomendación A (estudio CHARM ) (pacientes naive vs placebo) MANTENIMIENTO DE REMISIÓN (subanálisis de CHARM) : mantiene la remisión hasta la semana 56 en pacientes con EC moderada activa Efecto en relación inversa con la duración de la enfermedad, siendo mayor en pacientes con < 2 años de enfermedad * (terapia “top-down”) CALIDAD DE VIDA (estudio GAIN): Adalimumab mejora todos los aspectos de la calidad de vida evaluada por IBDQ en los pacientes con EC con pérdida de respuesta o intolerantes al infliximab Reciente publicación de utilidad en enfermedad fistulizante en intolerantes a IFX (Hinojosa J, Gastroenterology 2006;130:A120) Hasta ahora uso compasivo para perdida de respuesta o intolerantes a IFX, desde septiembre 2007 fármaco aceptado como primera indicación

23. CERTOLIZUMAB (CDP 870) Fragmento Fab anticuerpo monoclonal humano ligado a molécula PEG Administración subcutánea INDUCCION A REMISION: Comprobada eficacia similar a IFX con n ivel de evidencia 1b y grado de recomendación A (estudio PRECISE 1 y 2) (pacientes naive vs placebo) MANTENIMIENTO DE REMISIÓN (estudio PRECISE 1 y 2) : mantiene la remisión hasta la semana 26 en pacientes con EC moderada activa Estudios de publicación reciente, pasada la Fase III, próxima comercialización