1) Muchas enfermedades humanas están asociadas con la formación de agregados proteicos llamados fibrillas amiloides, aunque los experimentos sugieren que las especies tóxicas pueden ser los agregados prefibrilares o desordenados. 2) Dentro de las proteínas plegadas ocurren continuamente diversos tipos de movimientos según estudios de RMN. 3) La predicción de la estructura terciaria de proteínas es difícil debido a que el plegado depende de interacciones entre residuos distantes en la secuencia.
1. Mateus Ferrari Luz – Capitulo 6 – parte 2
PLEGADO PROTEICO INADECUADO Y ENFERMEDAD
- La mayor parte de las enfermedades humanas por plegado inadecuado están
asociadas con la formación de agregados proteicos muy ordenados (proteínas
amiloidogénicas) denominados fibrillas amiloides o placas amiloides, y las fibras de
amiloide se caracterizan por una disposición muy ordenada de estructura ß.
- Los experimentos más recientes sugieren que las fibrillas de amiloide per se no son
responsables de la enfermedad, sino que las especies tóxicas pueden ser los agregados
prefibrilares o desordenados, que son precursores a la formación de amiloide.
- Entre las proteínas amiloidogénicas, son notables los priones. Hay pruebas de la
existencia de una clase de enfermedades que se transmiten por una proteína y nada
más, siendo que la más conocida es la encefalopatía espongiforme bovina o
«enfermedad de las vacas locas»
MOVIMIENTOS DENTRO DE LAS MOLÉCULAS PROTEICAS GLOBULARES
Muchos indicios, especialmente los de los estudios de RMN, apuntan a que se
producen continuamente diversos tipos de movimientos en el interior de las moléculas
proteicas plegadas. Una molécula proteica sufre fluctuaciones rápidas y continuadas
de su energía, como consecuencia de las interacciones con su entorno. Los
movimientos resultantes pueden agruparse de forma general en varias clases (classe 1
hasta 3).
PREDICCIÓN DE LAS ESTRUCTURAS PROTEICAS SECUNDARIA Y TERCIARIA
Predicción de la estructura secundaria:
Aunque son varios los enfoques utilizados para abordar el problema de predecir la
estructura secundaria, el método más satisfactorio es totalmente empírico. A partir del
análisis de las estructuras conocidas de algunas proteínas se han recopilado tablas que
indican la frecuencia relativa (Pa, Pb, Pt) con la que un tipo concreto de residuo de
aminoácido se encuentra en hélices , láminas o giros.
En la actualidad, existen online muchos algoritmos diferentes para hacer predicciones
rápidas de estructura secundaria a partir de la información de las secuencias de
aminoácidos o de los genes
Predicción de la estructura terciaria: simulación por ordenador del plegado:
La predicción de la estructura terciaria se han revelado mucho más difícil, debido
probablemente a que el plegado de orden superior depende, de manera crucial, de las
interacciones de las cadenas laterales específicas, a menudo entre residuos muy
apartados unos de otros en la secuencia
Estos métodos tienen dos requisitos básicos. El primero es una función potencial que
2. calcule las energías con gran exactitud. La mayoría de las funciones potenciales
actuales se basan en la mecánica cuántica y suponen determinadas simplificaciones
sobre las interacciones del disolvente. El segundo requisito es un método manejable
para el muestreo de la gran cantidad de conformaciones posibles que garanticen el
mínimo global verdadero que se encuentra finalmente, en lugar de algún mínimo local
en el panorama energético. Si se intenta buscar simplemente al azar entre las
conformaciones posibles, la tarea es imposible, ya que, en esencia, nos enfrentamos
con el problema de Levinthal con un ordenador. Simplemente no existe la potencia de
computación masiva necesaria para una búsqueda aleatoria de este tipo. De alguna
forma, la búsqueda del verdadero mínimo de energía debe ser más directa.
ESTRUCTURA CUATERNARIA DE LAS PROTEÍNAS
Esta organización cuaternaria puede ser de dos tipos: asociación entre cadenas
polipeptídicas idénticas o casi idénticas (homotípicas), o interacciones entre
subunidades con estructuras muy distintas (heterotípicas). En ambos casos, se forman
proteínas con subunidades múltiples.
Proteínas con subunidades múltiples: interacciones homotípicas proteína-proteína:
Las interacciones entre las cadenas polipeptídicas plegadas en las proteínas con
subunidades múltiples son de los mismos tipos que las que estabilizan la estructura
terciaria: puentes salinos, enlaces de hidrógeno, fuerzas de van der Waals, efecto
hidrófobo y, en ocasiones, enlaces disulfuro. Estas interacciones proporcionan la
energía necesaria para estabilizar la estructura de subunidades múltiples.
Cada cadena polipeptídica es una unidad asimétrica en el complejo, pero la estructura
cuaternaria global puede exhibir una amplia variedad de simetrías, en función de la
geometría de las interacciones. Con fines ilustrativos, utilizaremos un objeto
asimétrico familiar para todo el mundo: un zapato del pie derecho. Pensemos en este
zapato como una cadena polipeptídica plegada en una forma tridimensional compacta.
Podemos juntar zapatos de muchas maneras.
Toda esta estructuración de alto nivel está dictada por la estructura primaria y en
último término por el gen. El conocimiento de la relación entre la estructura proteica y
la secuencia del gen es una de las ideas más importantes de la biología molecular.