PRODUCCIÓN Y CONTROL DE SUEROS ANTIPONZOÑOSOS

1. INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL
´ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICAS
QUÍMICO BACTERIÓLOGO PARASITÓLOGO
PRODUCCIÓN Y CONTROL DE SUEROS
ANTIPONZOÑOSOS
Índice
Introducción……………………………………………………………………………….. 2
Historia y evolución de los antivenenos……………………………………………….. 3
Obstáculos en la producción de antídotos ………………………………………………6
Debilidad de los sistemas de salud y carencia de datos ………………………………6
Antivenenos para uso humano producidos actualmente en Argentina …………….8
Reacciones Adversas …………………………………………………………………….9
Producción de antisueros anti alacrán………………………………………………....10
Nuevas técnicas en la fabricación de antisueros……………………………………..10
Protocolos de fraccionamiento ………………………………………………………...11
Lecciones de la producción y control de calidad de las inmunoglobulinas
humanas ………………………………………………………………………………….11
Epidemiologia en México ………………………………………………………………12
Producción en México ………………………………………………………………….15
Referencias ………………………………………………………………………………16
Índice de Tablas y Figuras
Tabla 1. Principales Antivenenos producidos en el INPB.. ………………………….9
Figura 1. Número de casos nuevos debido a intoxicación por picadura de alacrán
en el territorio
mexicano……………………………………………………………………………...... 13
Figura 2. Incidencia de intoxicación por picadura de alacrán, México
2010…….......................................................................................………………. 14

2. 1
PRODUCCIÓN Y CONTROL DE SUEROS ANTIPONZOÑOSOS
Introducción
Un animal ponzoñoso se puede definir como cualquier animal que posee un
órgano especializado para la inoculación de veneno en otro animal con el fin de
causarle daño ya sea en defensa propia o por predación. Estos órganos especiales
pueden ser colmillos, aguijones, nematocistos o pelos especializados. A diferencia
de los animales ponzoñosos los animales venenosos carecen de algún órgano
especializado para la inoculación de veneno en otro ser vivo y las toxinas están
generalmente dispersas por los tejidos y el envenenamiento se da por el contacto
estrecho o por la ingestión del animal venenoso en cuestión, como ejemplos
podemos citar a la rana flecha o al pez globo. [1]
Los animales venenosos son un importante problema de salud en poblaciones
Rurales en varias partes del mundo; la distribución geográfica, los hábitats y las
circunstancias en las que ocurren los accidentes en los que están involucrados los
animales ponzoñosos orientan de manera eficaz acerca de cómo prevenir y tratar
este tipo de incidentes. El manejo clínico de pacientes envenenados consiste en
terapia de apoyo a la sintomatología asociada y, si hay disponibilidad, el empleo de
ciertos antivenenos. La disponibilidad de los antivenenos generalmente es escasa
y esto principalmente es más grave en regiones pobres del mundo con dificultades
para adquirir tales antivenenos. [1]
Para ayudar en el tratamiento de los emponzoñamientos, es importante tener
un conocimiento básico acerca de la biología de los animales ponzoñosos y
venenosos, su distribución geográfica y características clínicas con el fin de aplicar
las medidas necesarias en el menor tiempo posible. [2]
La definición de antivenenos según el biólogo argentino Adolfo de Roodt
establece que se denomina así a los productos farmacéuticos obtenidos a partir de
plasmas de animales hiperinmunizados con venenos de serpientes u otros
animales, los cuales sufren diferentes procesos farmacéuticos a fin de que los
anticuerpos contra el veneno producidos en los animales, puedan ser transferidos
a quien sufre un envenenamiento. Esto es uno de los ejemplos más claros de
inmunidad pasiva. El nombre de suero se debe a que originalmente se aplicaba
directamente el suero del animal inmunizado, pero actualmente, en casi todo el
mundo, los productos de este tipo sufren diversos grados de purificación. Por este
motivo, el término más correcto para referirse a estos productos es “antivenenos”.
Dado que se ligan de manera específica a la sustancia toxica impidiendo su acción

3. 2
deletérea sobre el organismo. También se pueden clasificar como antídotos. Los
antivenenos que se producen en mayores volúmenes en el mundo son los
antiofídicos (para tratar envenenamientos por serpientes), los antiescorpiónicos
(para tratar el envenenamiento por alacranes) y los antiaraneicos (para tratar los
envenenamientos por arañas). El principio activo básico del antiveneno lo
constituyen las inmunoglobulinas, o preferentemente sus fragmentos, purificadas a
partir de plasmas de animales hiperinmunizados. La mayoría de los antivenenos
terapéuticos que existen en el mercado mundial son producidos en equinos, y en
pocos casos en ovinos, por ejemplo, en Argentina toda la producción de antivenenos
se realiza en equinos. Estos animales al ser hiperinmunizados desarrollan como
anticuerpos principales algunos tipos de IgG, entre las que se encuentra una
inmunoglobulina propia del equino, la IgG(T), algo mayor de tamaño que las otras
IgG y muy glicosilada. Estas son las responsables de la neutralización de las
actividades tóxicas de los venenos, por lo que son purificadas a partir del plasma y,
mediante tratamientos fisicoquímicos y enzimáticos, se reduce su carácter
reactogénico, disminuyendo así los riesgos de reacciones adversas en los
pacientes.
Historia y evolución de los antivenenos.
A fines del siglo XIX, Emile von Behring y Shibasaburo Kitasato descubrieron la
transmisión de inmunidad (inmunidad pasiva) mediante sueros de animales
inoculados con toxinas y comenzaron a utilizar experimentalmente los primeros
sueros antitóxicos contra toxinas bacterianas. Al poco tiempo, la terapia antiofídica
con sueros hiperinmunes fue implementada por separado por Cesar Physalix y
Albert Calmette, quienes produjeron los primeros sueros neutralizantes de venenos
de serpientes. Los primeros “sueros antiofídicos” fueron desarrollados por Calmette
quien los comenzó a utilizar en Saigón donde dirigía una filial del Instituto Pasteur.
Se produjeron inmunizando equinos a los que inoculaban con veneno de serpientes
y demostraron su gran eficacia clínica. Asimismo quedó en evidencia el cuidado que
debía tenerse ante su administración a causa de las reacciones adversas que
aparecían luego de aplicaciones repetidas de estos o en los casos de pacientes
alérgicos a las proteínas del equino. En los inicios de esta terapéutica se pensaba
que el antiveneno producido mediante la inmunización con un veneno, podía
proteger contra el veneno de cualquier serpiente, pero los hechos mostraban que
no siempre era el caso. Pocos años después Vital Brazil, notable médico brasileño,
descubrió la especificidad de los venenos de serpientes, a partir de la inmunización
de caballos con venenos de distintas especies de serpientes aisladas, produciendo
así sueros anticrotálico contra el veneno de Crotalus durissus terrificus y
antibotrópico contra el veneno de Bothrops sp.. Este aporte fue importantísimo para
el uso racional y producción adecuada de los antivenenos de serpientes. Los
“sueros antiofídicos” así como los “sueros antitóxicos” (los utilizados para toxemias

4. 3
bacterianas como tétanos, botulismo, difteria entre otras), sus parientes ligeramente
más antiguos, continuaron usándose y salvando vidas durante las siguientes
décadas, pero cargando una cruz importante: las reacciones adversas que podían
producirse ante su uso, y sobre todo cuando eran aplicados en una segunda o
tercera ocasión a la misma persona. Esto era debido a varios factores, entre ellos
el uso de sueros completos de caballo, llamados por algunos, la Primera Generación
de antivenenos. Entre las proteínas del suero de los caballos, además de las
gammaglobulinas, coexisten las fracciones alfa y beta de las globulinas y la
albúmina, siendo esta última una proteína muy inmunogénica y potencialmente
alergénica. A causa de esto se intentó eliminarla mediante diferentes métodos,
siendo los primeros utilizados los procesos de precipitación con distintas técnicas
(ácida, alcohólica, salina). De esta forma se podía eliminar la albúmina y la mayoría
de las globulinas no inmunes de los plasmas equinos hiperinmunes, y de esta
manera obtener “sueros” con mayor grado de purificación, conteniendo
principalmente inmunoglobulinas con cantidades ínfimas de los otros componentes
séricos no deseados del equino. A este tipo de antivenenos, se lo conoce como los
antivenenos de Segunda Generación. Si bien así se redujeron mucho las reacciones
inmediatas alérgicas (hipersensibilidad tipo I) a los antivenenos, debido a la
ausencia de albúmina, aún se observaban algunos casos de anafilaxia originados
por ciertas trazas de albúmina en las preparaciones o por la alergia del sujeto
tratado a otras proteínas séricas del equino, no necesariamente a la albúmina.
Asimismo, seguían produciéndose reacciones inmediatas no anafilácticas
(reacciones anafilactoideas o anafilaxia no mediada por IgE), y reacciones tardías
o “enfermedad del suero” (hipersensibilidad sistémica tipo III o reacciones de
Arthus). Las reacciones “anafilactoideas” se producen por la activación del sistema
del complemento, ya sea por la vía clásica de unión del complemento a la molécula
de IgG, o por la vía alternativa mediante la activación de la cadena del complemento
ante la presencia de macroagregados moleculares (relacionado esto también con la
pureza de la preparación farmacéutica). Aunque esté purificada, la molécula entera
de la inmunoglobulina, posee en su fracción Fc, sitios que son reconocidos por
algunos tipos celulares (leucocitos) o componentes del complemento. Por ese
motivo, aún purificadas, las inmunoglobulinas pueden producir la activación del
sistema complemento y, por lo tanto, dar reacciones similares a la anafilaxia pero
con un origen no relacionado a un alérgeno como la albúmina, de ahí su nombre de
reacciones anafilactoideas o anafilaxia no mediada por la IgE. [2]
El envenenamiento causado por las picaduras o mordeduras de animales
ponzoñosos, es un problema principalmente de tipo ocupacional y/o ambiental,
que mata anualmente a más de 95.000 personas que residen en algunas de las
comunidades rurales más desfavorecidas del mundo en los países en vías de
desarrollo tropicales y sub-tropicales en el África Subsahariana, Asia, América

5. 4
Latina y algunas partes de Oceanía [3, 4, 5]. La magnitud de este problema puede
ser mucho mayor de lo que sugieren las estadísticas de los servicios hospitalarios
en dichos países. Además de representar una importante causa de muerte, la
mordedura o picadura de animales ponzoñosos contribuye a un ciclo común de
pobreza en las comunidades más vulnerables del mundo debido a que muchas
personas se enfrentan a lesiones permanentes y discapacidades debidas al
efecto de la mordedura o picadura lo que les impide continuar contribuyendo o
entorpece en dado caso sus actividades laborales [ 6 , 7 ]. A pesar de existir más
de 45 organismos productores de antivenenos comerciales o gubernamentales
existentes en todo el mundo [8 ], la incapacidad de validar de manera
independiente y demostrar la eficacia y seguridad de los antivenenos empleados
en muchas regiones afectadas no es posible. [9 , 10 ,11] Para complicar las
cosas, existe una creciente evidencia que sugiere que algunos antivenenos
comercializados son clínicamente ineficaces [12 , 13 ]. Es necesario analizar los
multicomponentes del fármaco ya que las estrategias para hacer frente a esta
negligencias deben incluir una mejora de la disponibilidad de los antivenenos y
las pruebas preclínicas relacionadas a la eficacia del antiveneno
[ 7, 14 ]. Una condición que es un requisito primordial para un antiveneno y así
entrar en ensayos clínicos (y, eventualmente, de ser aprobado para uso clínico)
es la evaluación de su capacidad para neutralizar las actividades tóxicas más
relevantes de los venenos de las especies de serpientes y otras especies
ponzoñosas médicamente relevantes dentro del ámbito geográfico en el que el
antiveneno es destinado a ser utilizado [ 15 , 16 ].
La escasez de antivenenos puede ser en parte contrarrestada por el diseño
de antivenenos multi específicos, mejorados con un espectro de neutralización
amplia a través de un estudio sistemático y detallado de su especificidad., así
como por el uso más racional de antivenenos existentes. [17, 18 , 19 , 20 ]. Para
evaluar la especificidad de antivenenos un protocolo basado en proteómica
llamado “antivenomics” fue introducido en 2008, diseñado para cuantificar el
grado de reactividad cruzada de un antiveneno contra venenos homólogos y
venenos heterólogos. [21]. El protocolo inicial, que se basa en la
inmunoprecipitación en solución de los complejos antígeno-anticuerpo, seguido
por la cuantificación cromatográfica del antígeno libre presente en el
sobrenadante. Este enfoque de “primera generación” fue posteriormente re-
diseñado para la evaluación de Fab'2 y Fab de los Antivenenos. La clave de este
procedimiento es la inmovilización de las moléculas de antiveneno en una matriz
cromatográfica para generar una columna de inmunoafinidad. [21]. Estas mejoras
permiten una mejor resolución y una cuantificación más exacta de un perfil de
antiveneno que los protocolos originales. Estudios informan sobre una nueva

6. 5
actualización del método que hace posible determinar la capacidad de unión de
los antivenenos para cada una de las toxinas del veneno.
Obstáculos en la producción de antídotos
Un obstáculo importante a la fabricación de antídotos es la preparación de los
inmunógenos adecuados. Actualmente hay muy pocos países productores de
venenos de serpiente de calidad adecuada para la fabricación de antídotos.
Además, los países en los que las mordeduras de serpiente constituyen un
problema importante suelen carecer de capacidad de reglamentación para controlar
los antídotos y evaluar su calidad e idoneidad.
Esta crisis es una combinación de diversos factores como son:
• Escasez de datos sobre el número y el tipo de mordeduras de
serpiente
• Políticas de distribución deficientes
• Deficiencias en la reglamentación y comercialización de antídotos no
idóneos
Todo esto ha producido una baja en la confianza ante el uso de estos productos
debido a que se teme poner aún más en riesgo la salud de la persona en
tratamiento.[29]
Debilidad de los sistemas de salud y carencia de datos
Los sistemas de salud carecen de infraestructuras y recursos para recopilar
datos estadísticos fiables sobre el problema en países donde las mordeduras de
serpientes son frecuentes, la evaluación de este problema se ve complicada aún
más con el hecho de que los casos notificados por los dispensarios y los hospitales
a los ministerios de salud solo muestran una pequeña parte del problema real, ya
que muchas víctimas nunca llegan a los centros de atención primaria.
Esta escasez de datos condiciona una subestimación de las necesidades de
antídotos por las autoridades sanitarias nacionales, lo cual reduce la demanda de
producción, y la aplicación en los países de estrategias inapropiadas de adquisición
y distribución de estos medicamentos.
Es por eso que al detener la producción de antídotos, el precio de algunos de
ellos ha aumentado de forma espectacular en los últimos 20 años, haciendo que el

7. 6
tratamiento sea inasequible para la mayoría de las personas que lo necesitan. Este
aumento de precios ha reducido aún más la demanda, hasta el punto de que el
tratamiento ha disminuido significativamente, o incluso desaparecido, en algunas
zonas. [22]
Esto se ha convertido en un gran problema de salud público que afecta a la
población menos favorecida y que tiene pocas posibilidades de recibir la atención y
denunciar la falta de esta.
Debido a esto, la OMS ha tomado medidas para concientizar a las autoridades
sanitarias y a los planificadores de políticas acerca de esta cuestión. La OMS insta
a los organismos de reglamentación, productores, investigadores, clínicos,
autoridades sanitarias nacionales y regionales, organizaciones internacionales y
organizaciones comunitarias a que colaboren para mejorar la disponibilidad de
datos epidemiológicos fiables sobre las mordeduras de serpiente, el control de los
antídotos por los organismos de reglamentación y las políticas de distribución de
estos productos.
Se han creado dos instrumentos que ayudarán a orientar el desarrollo de
antídotos apropiados:
• Directrices de la OMS sobre la producción, control y reglamentación
de los antídotos.
• Una base de datos en línea para identificar la distribución mundial de
las serpientes venenosas de importancia clínica y los correspondientes
antídotos. [22]
En nuestro país existe la Norma Oficial Mexicana NOM-033-SSA2-2002, para
la vigilancia, prevención y control de la intoxicación por picadura de alacrán.
La cual tiene como objetivo establecer los lineamientos, criterios, actividades y
procedimientos para la vigilancia, prevención y control así como lo relativo al manejo
terapéutico de la intoxicación por picadura de alacrán.
Esta Norma Oficial Mexicana es de observancia obligatoria en todo el territorio
nacional para el personal de los Servicios de Salud de los sectores público, social y
privado que conforman al Sistema Nacional de Salud. Se hace referencia también
al tratamiento basado en inmunidad pasiva a través de la administración de
inmunoglobulinas polivalentes equinas, concentradas y purificadas, específicas que
neutralizan a las toxinas de alacranes del género Centruroides. Estos sueros son
producidos en México, pertenecen a la tercera generación y están altamente

8. 7
purificados mediante el proceso de digestión enzimática que permite eliminar la
fracción Fc de las inmunoglobulinas, y poder utilizar la fracción Fab, con lo que se
evitan las reacciones de hipersensibilidad.[23]
Actualmente en Argentina se encuentra el Instituto Nacional de Producción de
Biológicos (INPB) de la Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de
Salud (A.N.L.I.S) “Dr. Carlos G. Malbrán” el cual dispone de un serpentario que
cuenta con la cantidad y diversidad de serpientes requeridas para elaborar la
totalidad de antivenenos ofídicos necesarios en función del conocimiento sobre
distribución geográfica de las especies de serpientes más venenosas y de mayor
riesgo para la población. Asimismo produce antivenenos de arañas (Latrodectus y
Loxosceles). En el período comprendido entre 1995-1997, se agregó la producción
de Antiveneno Trivalente (discontinuado actualmente) y Antiveneno Escorpión
debido a la aparición de un número importante de escorpiones venenosos. [2]
Antivenenos para uso humano producidos actualmente en Argentina
• Botrópico bivalente (INPB y LCSP)
• Anticrotálico (INPB)
• Botrópico-Crotálico Polivalente (Biol)
• Botrópico Tetravalente o “Misiones” (INPB)
• Anti-Micrurus (INPB)
• Anti-Latrodectus (INPB, LCSP)
• AntiLoxosceles (INPB)
• Anti-Escorpión (INPB)
Todos los antivenenos contienen fragmentos F(ab´)2 de inmunoglobulinas
específicas del suero de equinos hiperinmunizados, purificados por digestión
péptica y fraccionamiento salino. Como conservantes contienen fenol al 2,5/1.000 y
merthiolate al 1/20.000, debiéndose conservar a temperatura entre 4° y 8°C. sin
congelar. Todos estos productos son valorados de acuerdo a la capacidad de
neutralizar la acción letal de una cantidad determinada de veneno específico por
inyección intravenosa en ratones. Así, cada lote lleva una indicación del poder
neutralizante del antiveneno expresado de la siguiente manera: cada mililitro
neutraliza XX mg de veneno de la especie de la que se trata. [2]

9. 8
Tabla 1. Principales Antivenenos producidos en el INPB. [2]
ANTIVENENO ESPECIE CONTRA LA QUE ACTUA
Antiveneno Latrodectus Latrodectus curacaviensis, L.variegatus. L. antheratus.
L. diaguita. L. corallinus y L. guartus
Antiveneno Loxoscélico Loxosceles laeta
Antiveneno Escorpión Tityus trivittatus y Tityus confluens
Antiveneno Bothrops Bivalente
Bothrops alternatus (Yarará de la Cruz), B. neuwiedi
diporus (Yarará chica), B. jararaca (Yararaca), B.
jararacussu (Yararacusú).
Se fabrica casi específicamente para la Provincia de
Misiones.
Antiveneno crotalico Crotalus durissus terrificus (Víbora de cascabel).
Antiveneno Micrurus Micrurus altirostris, M. pyrrhocryptus y M.baliocoryphus
(serpiente de coral).
Reacciones Adversas
La constante administración de antisueros o antivenenos puede ocasionar una
respuesta inmune de tipo tardío en donde el sistema inmune responde a las
proteínas presentes en el antisuero como una proteína potencialmente dañina para
el organismo y se producen una gran cantidad de anticuerpos de tipo IgG como
respuesta, a todo este fenómeno se le conoce como enfermedad del suero.
Dentro de las reacciones adversas que puede manifestar el organismo se
encuentran anafilaxia severa y reacciones pirogénicas las cuales son de especial
importancia en países donde la calidad en la elaboración de antivenenos es pobre.

10. 9
Se ha reportado que la enfermedad del suero después de la administración de
un antisuero aparece aproximadamente de entre un 5 y un 56% de la población. La
enfermedad del suero por lo general se establece de entre 5 a 14 dias después de
la administración y desaparece dentro de unas cuantas semanas aunque en casos
inusuales puede llegar hasta las 6 semanas.
Clínicamente la enfermedad del suero se manifiesta como fiebre, erupciones
cutáneas, artralgia, mialgia, dolor de cabeza y sintomatología gastrointestinal, todos
estos síntomas mediados por la reacción de hipersensibilidad de tipo tres que
presenta el organismo en contra del antisuero. [2]
Producción de antisueros anti alacrán
Para su producción se utiliza veneno extraído de escorpiones del Género Tityus,
que inoculado en equinos produce los anticuerpos específicos capaces de
neutralizar los efectos nocivos de estos venenos. El proceso de elaboración del
suero se inicia con la extracción del veneno de los escorpiones. En este proceso se
estimula a los ejemplares para que piquen repetidamente un vidrio de reloj
recubierto por una membrana plástica, la cual será lavada para disolver el veneno
del animal.
Una vez disuelto, el líquido resultante se lleva a un liofilizador, para eliminar el
agua de la solución. El polvillo que se obtiene se inyecta en los caballos, pero
previamente se determina la potencia letal en ratones. Después de 10 a 12 días de
inocular el caballo, se le extrae la sangre, de la cual sólo se usará el plasma. Este
último se purifica mediante una serie de procesos de los que finalmente se obtendrá
el suero terminado.
El suero Antiescorpiónico es una solución de inmunoglobulinas específicas,
purificadas por digestión enzimática, concentradas y posteriormente titulado de
forma tal que cada milílitro de suero neutraliza un mínimo de 0.2 mg. de veneno de
escorpión del Género Tityus.
Su presentación de empaque consta de cinco ampollas. Por su composición, el
suero antiescorpiónico es un producto delicado que sólo debe ser aplicado por un
especialista. [24].
Nuevas técnicas en la fabricación de antisueros.
En el proceso de fabricación de antisueros la gran mayoría de los productores
actuales utilizan caballos, inmunizados con venenos crudos, para la producción de
antivenenos. De manera general se ha extendido el uso de adyuvantes completos
e incompletos de Freund para promover respuestas inmunes, como ejemplos se
pueden mencionar el hidróxido de aluminio, el alginato de calcio, entre otros.

11. 10
Mundialmente se ha convenido en que la salud de los animales utilizados para la
producción de sueros antiveneno es de gran importancia. Las enfermedades
endémicas, como la tripanosomiasis («Durina»), limitaba el uso de caballos en
algunas regiones geográficas. Enfermedades como la peste equina africana,
encefalitis en equinos y el muermo, así como la anemia infecciosa equina, han
causado problemas en diversos países al momento de producir antivenenos
derivados de plasma equino [26].
Protocolos de fraccionamiento
La mayoría de los fabricantes de antisueros utilizan el método tradicional para
obtener fragmentos F(ab0)2. El plasma es tratado con pepsina en un medio de pH
ácido para separar el fragmento Fc, y después purificar los fragmentos F (ab0)2 por
precipitación con sulfato de amonio o sulfato de sodio. La sal se elimina más
adelante por diálisis o ultrafiltración. Existen laboratorios que han empleado un paso
de cromatografía de intercambio iónico dentro del proceso de purificación para
purificar aún más los fragmentos F (ab0)2. Además, se han obtenido fracciones Fab
usando digestión con papaína (pH 7-8), seguido de cromatografía de intercambio
iónico y cromatografía de afinidad obteniéndose productos de una pureza muy
elevada. Sólo se ha informado de un laboratorio que todavía fabricaba un
antiveneno de suero equino bruto no refinado y crudo. El fenol, el cresol y el
tiomersal han sido ampliamente utilizados como conservantes por algunos
productores, mientras que otros preparados de antivenenos suelen no contener
conservadores. La mayoría de los antivenenos se distribuyen en solución acuosa,
con una vida útil de 3 años, sin embargo, cada vez hay una creciente tendencia a la
presentación de los antivenenos liofilizados con una vida útil media de 5 años [25].
Producción y control de calidad de las inmunoglobulinas humanas
Los productos de inmunoglobulina humana están disponibles para
administración intramuscular o intravenosa y se usan para una gran variedad de
indicaciones clínicas. La mayoría se producen por fracción empleando etanol en frío
y las que se destinan al uso intravenoso se tratan adicionalmente usando una serie
de procedimientos que incluyen métodos cromatográficos e incubación con trazas
de proteasa en fase lıquida o en fase sólida. Estos pasos adicionales son necesarios
para evitar reacciones adversas relacionadas con el uso intravenoso de
inmunoglobulina. Se ha utilizado una modificación química en el pasado, pero estos
métodos afectan negativamente a la parte Fc de la molécula de IgG y no se
recomiendan. El componente Fc es importante para la opsonización de patógenos.
El control de calidad de los productos de inmunoglobulina necesita evaluar su
eficacia y seguridad. Las pruebas de eficacia deben abordar la consistencia y la
estabilidad del lote a lote. Las pruebas de seguridad incluyen procedimientos
diseñados para asegurar la ausencia de agentes infecciosos y también la seguridad
con respecto a causar reacciones adversas en los receptores. La OMS ha formulado
recomendaciones sobre las características deseables de inmunoglobulina, así como
para los procedimientos de inactivación y remoción víricas (26).

12. 11
La caracterización de lotes de inmunoglobulina intravenosa se puede realizar
para evaluar la seguridad de la calidad. Normalmente, es necesario llevar a cabo
una serie de procedimientos complementarios para demostrar pureza, identidad,
contenido de IgG, niveles de agregados y fragmentos y niveles de contaminantes.
Pueden usarse inmunoensayos para demostrar que las preparaciones contienen
anticuerpos dirigidos contra microorganismos o antígenos apropiados. Los
productos de inmunoglobulina que se van a utilizar para las indicaciones clínicas
que requieren actividad inmunobiológica deben evaluarse para la función Fc
apropiada. La actividad anti-complementaria se ha asociado con reacciones
adversas en algunos casos y esto se puede evaluar usando metodologías
apropiadas. Es importante validar todos los métodos para su uso con preparados
de inmunoglobulina. En algunos casos, los métodos que funcionan adecuadamente
con muestras de suero o plasma de donantes individuales no producen resultados
válidos cuando se aplican a productos de inmunoglobulina. [26].
Epidemiologia en México
El alacranismo es un importante problema de salud pública en muchos países
como India, Pakistán, Argelia, Sudáfrica, Túnez, Tanzania, Australia y el sur de los
Estados Unidos presentándose una alta incidencia con preocupantes cifras de
mortalidad. En América, los países con mayor incidencia son México, Brasil y
Venezuela. En nuestro país se registra un promedio de 250,000 casos de
intoxicación por picadura de alacrán (IPPA) cada año (Figura 1), con una cifra
promedio anual de 930 muertes, siendo principalmente entre menores de cinco años
(más de 80% de las defunciones se registran en este grupo de edad) y ancianos,
que son los más vulnerables al veneno (CENAVECE, 2010; DGE, 2011). En la
Figura 1 se muestran los casos nuevos de IPPA durante los últimos 10 años
observándose un ligero incremento
Se dice que 125 000 personas mueren a nivel mundial por picaduras de ofídicos
(serpientes), 22,000 sufren secuelas permanentes como amputaciones, perdida de
sus funciones, con la imposibilidad de desarrollarse con normalidad en la sociedad.
Del 2003 al 2007 se registró en México un total de 18,488 accidentes por
mordedura de serpiente estos fueron con mayor incidencia en los estados de
Veracruz, Oaxaca, San Luis Potosí, Hidalgo y Puebla.[27]

13. 12
Figura 2. Incidencia de intoxicación por picadura de alacrán, México 2010. En este mapa los Estados de Nayarit, Colima,
Morelos y Guerrero fueron los de mayor incidencia durante el 2010. El valor entre paréntesis corresponde al número de
estados. [27]
Figura 1. Número de casos nuevos debido a intoxicación por picadura de alacrán en el territorio mexicano.
Periodo 2000 al 2011. [27]

14. 13
Producción en México
En México se conocen siete familias de alacranes y 204 especies; el
género Centruroides de la familia Buthidae es el de mayor importancia médica por
su alta toxicidad. Este género en México cuenta con 22 especies y 17 subespecies.
Las especies más tóxicas, por orden de toxicidad son: Centruroides noxius, C.
limpidus limpidus, C. suffusus suffusus, C. infamatus, C. pallidiceps y C. elegans.
Estas especies son nocivos para los mamíferos, incluido el humano ya que afectan
los canales de sodio que permiten el paso de iones sodio a través de la membrana
celular y cuyas funciones son; la excitación del nervio y músculo, la secreción
de hormonas y neurotransmisores, transducción sensorial, el control del equilibrio
hídrico y electrolítico, la regulación de la presión sanguínea, la proliferación celular
y los procesos de aprendizaje y memoria. [31]
En México se tiene conocimiento de este tema desde 1905 y desde entonces
gran número de investigadores y empresarios se han dedicado a la investigación
con buenos resultados, obteniendo antídotos funcionales contra las picaduras de
alacrán.
En México, la picadura de alacrán constituye un motivo frecuente de consulta
con una tasa de incidencia de 260 casos nuevos por 100 mil habitantes, ubicándola
en el 6° lugar dentro de los 20 principales padecimientos no transmisibles en el país.
Afortunadamente, México cuenta con dos empresas mexicanas líderes en
antivenenos. Los faboterápicos producidos por BIRMEX, que son producto del
avance tecnológico de los procesos productivos bajo los más estrictos estándares
de control de calidad.[31]
BIRMEX cuenta con más de 70 años de experiencia en la fabricación de sueros
hiperinmunes y con más de 30 años en la fabricación de faboterápicos, estos últimos
son obtenidos bajo un proceso de producción bien establecido y estandarizado
aplicando las buenas prácticas de fabricación, el cual consiste en la obtención de
plasma hiperinmune producido en caballos sanos, después de haber aplicado el
veneno de alacrán o de serpiente en pequeñas dosis para lograr la inmunización.
Birmex cuenta con dos antivenenos disponibles a la venta comercial. El primero
de ellos es el fabotérapico de alacrán que se presenta en un empaque que contiene
un frasco con el faboterápico liofilizado, un frasco con 10ml de diluyente y el
instructivo de uso; además se anexa un paquete que contiene todos los aditamentos
para la aplicación oportuna en un caso de emergencia, que consisten en una jeringa,
dos agujas, toalla para manos impregnada de un desinfectante y una almohadilla
con alcohol.[31]
El producto sólo debe ser utilizado bajo la supervisión de un médico que pueda
prescribir su aplicación, basado en su diagnóstico y la presencia o no de

15. 14
hipersensibilidad a la fórmula. En la mayoría de los casos es suficiente con la
aplicación de una sola dosis. El segundo es el fabotérapico antiviperino, este
producto se presenta en un empaque que contiene un frasco con el faboterápico
liofilizado, un frasco con 10 ml de diluyente y el instructivo de uso y al igual que el
anterior contiene un paquete anexo para su aplicación en caso de emergencia y
debe ser prescrito por un médico basado en su diagnóstico y la presencia o no de
hipersensibilidad a la fórmula. Estos faboterapicos no necesitan refrigeración y
deben conservarse a menos de 37°C.[31]
La siguiente empresa mexicana es Bioclon. La calidad de sus productos es un
objetivo permanente de la empresa, por lo que cuenta con la Certificación
Internacional de Buenas Prácticas de Manufactura, del Instituto Nacional de
Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) del Ministerio de la Protección
Social de Colombia y por la COFEPRIS en México.[30]
Para las compañías de medicamentos, el costo de desarrollar un producto para
una enfermedad rara no se reembolsa solo con la venta, por esta razón en muchos
países se han desarrollado incentivos, buscando alternativas que permitan la
accesibilidad a los mismos [28].
Los faboterápicos actualmente se comercializan en México y varios países de
Centro y Sudamérica, además de que se ha iniciado la incursión en los mercados
de Estados Unidos, Australia, Europa, África y Medio Oriente.
En México, están incluidos cuatro antivenenos en el cuadro básico de
medicamentos del sector salud: Faboterápico antialacrán (Alacramyn®),
Faboterápico Antiaracnido (Aracmyn®), Faboterápico Antiviperino (Antivipmyn®) y
Faboterápico anticoral (Coralmyn®), por lo que cualquier institución tiene acceso a
ellos. [30]
Instituto Bioclon en colaboración con las diferentes Instituciones de salud del
país, actualiza anualmente a más de 20 mil médicos, enfermeras y técnicos en el
campo de la salud sobre el diagnóstico y tratamiento de los accidentes por animales
ponzoñosos.[30]
Esta es una práctica importante ya que en muchas ocasiones ante la premura
del tiempo y cuando no es un suceso frecuente el personal de salud no sabe cómo
actuar y ayudar al paciente. Por otra parte en sitios donde es común la picadura de
alguna especie de araña, serpiente o alacrán y suponiendo que el personal de salud
sepa cómo actuar, esto no puede realizarse si no se tiene el antiveneno necesario
para el tratamiento, es por eso que es muy importante que las empresas, el gobierno
y el sector salud no dejen de apoyar la investigación para la elaboración de estos
productos que aunque necesarios en algunas partes del mundo, son inaccesibles y
poco costeables para la población.

16. 15
REFERENCIAS
1. Junghanss, T. & Bodio, M. (2006). Medically Important Venomous Animals:
Biology, Prevention, First Aid, and Clinical Management. Clinical Infectious
Diseases, 43, 1309–1317.
2. http://www.toxicologia.org.ar/wpcontent/uploads/2016/03/guia_centros_antip
onzonosos_16_02_2011.pdf
3. Harrison, R.A.; Hargreaves, A.; Wagstaff, S.C.; Faragher, B.; Lalloo, D.G.
Snake envenoming: A disease of poverty. PLoS Negl. Trop. Dis. 2009, 3,
e569.
4. Gutiérrez, J.M.; Williams, D.; Fan, H.W.; Warrell, D.A. Snakebite
envenoming from a global perspective: Towards an integrated
approach. Toxicon 2010, 56, 1223–1235.
5. Lillian Lincoln Foundation Short Promotional Video. Available
online: https://vimeo.com/167436988 (revisada en 15 mayo 2017).
6. Williams, D.J. Snake bite: A global failure to act costs thousands of lives
each year. Vulnerable populations need urgent access to effective and
affordable treatments. BMJ 2015, 351, h5378.
7. Harrison, R.A.; Gutiérrez, J.M. Priority actions and progress to substantially
and sustainably reduce the mortality, morbidity and socioeconomic burden
of tropical snakebite. Toxins 2016, 8, 351.
8. World Health Organization: Venomous Snakes and Antivenoms Search
Interface. Available
online: http://apps.who.int/bloodproducts/snakeantivenoms/database (vist
o el 15 de mayo del 2017).
9. Theakston, R.D.G.; Warrell, D.A. Crisis in snake antivenom supply for
Africa. Lancet 2000, 356, 2104.
10.Alirol, E.; Lechevalier, P.; Zamatto, F.; Chappuis, F.; Alcoba, G.; Potet, J.
Antivenoms for snakebite envenoming: What is in the research
pipeline. PLoS Negl. Trop. Dis. 2015, 9, e0003896.

17. 16
11.Arnold, C. The snakebite fight. Nature 2016, 537, 26–28. Visser, L.E.; Kyei-
Faried, S.; Belcher, D.W.; Geelhoed, D.W.; van Leeuwen, J.S.; van
Roosmalen, J. Failure of a new antivenom to treat Echis ocellatus snake
bite in rural Ghana: The importance of quality surveillance. Trans. R. Soc.
Trop. Med. Hyg. 2008, 102, 445–450.
12.Calvete, J.J.; Arias, A.S.; Rodríguez, Y.; Quesada-Bernat, S.; Sánchez,
L.V.; Chippaux, J.P.; Pla, D.; Gutiérrez, J.M. Preclinical evaluation of three
polyspecific antivenoms against the venom of Echis ocellatus:
Neutralization of toxic activities and antivenomics. Toxicon 2016, 119, 280–
288.
13.Gutiérrez, J.M.; Burnouf, T.; Harrison, R.A.; Calvete, J.J.; Kuch, U.; Warrell,
D.A.; Williams, D.J. A multicomponent strategy to improve the availability
of antivenom for treating snakebite envenoming. Bull. World Health
Organ. 2014, 92, 526–532.
14.Williams, D.J.; Gutiérrez, J.M.; Calvete, J.J.; Wüster, W.;
Ratanabanangkoon, K.; Paiva, O.; Brown, N.I.; Casewell, N.R.; Harrison,
R.A.; Rowley, P.D.; et al. Ending the drought: New strategies for improving
the flow of affordable, effective antivenoms in Asia and Africa. J.
Proteom. 2011, 74, 1735–1767.
15.Gutiérrez, J.M.; Lomonte, B.; Sanz, L.; Calvete, J.J.; Pla, D. Immunological
profile of antivenoms: Preclinical analysis of the efficacy of a polyspecific
antivenom through antivenomics and neutralization assays. J.
Proteom. 2014, 105, 340–350.
16.Gutiérrez, J.M.; Solano, G.; Pla, D.; Herrera, M.; Segura, A.; Vargas, M.;
Villalta, M.; Sánchez, A.; Sanz, L.; Lomonte, B.; et al. Preclinical evaluation
of the efficacy of antivenoms for snakebite envenoming: State of the art and
challenges ahead. Toxins. unpublished work.
17.Casewell, N.R.; Wagstaff, S.C.; Wüster, W.; Cook, D.A.; Bolton, F.M.; King,
S.I.; Pla, D.; Sanz, L.; Calvete, J.J.; Harrison, R.A. Medically important
differences in snake venom composition are dictated by distinct
postgenomic mechanisms. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 9205–
9210.

18. 17
18.Durban, J.; Pérez, A.; Sanz, L.; Gómez, A.; Bonilla, F.; Rodríguez, S.;
Chacón, D.; Sasa, M.; Angulo, Y.; Gutiérrez, J.M.; et al. Integrated “omics”
profiling indicates that miRNAs are modulators of the ontogenetic venom
composition shift in the Central American rattlesnake, Crotalus simus
simus. BMC Genom. 2013, 14, 234.
19.Pla, D.; Sanz, L.; Sasa, M.; Acevedo, M.E.; Dwyer, Q.; Durban, J.; Pérez,
A.; Rodriguez, Y.; Lomonte, B.; Calvete, J.J. Proteomic analysis of venom
variability and ontogeny across the arboreal palm-pitvipers
(genus Bothriechis). J. Proteom. 2017, 152, 1–12.
20.Calvete, J.J. Snake venomics: From the inventory of toxins to
biology. Toxicon 2013, 75, 44–62. Lomonte, B.; Escolano, J.; Fernández,
J.; Sanz, L.; Angulo, Y.; Gutiérrez, J.M.; Calvete, J.J. Snake venomics and
antivenomics of the arboreal neotropical pitvipers Bothriechis
lateralis and Bothriechis schlegelii. J. Proteome Res. 2008, 7, 2445–2457.
21.Pla, D.; Gutiérrez, J.M.; Calvete, J.J. Second generation antivenomics:
Comparing immunoaffinity and immunodepletion
protocols. Toxicon 2012, 60, 688–699.
22.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs337/es/
23.http://www.salud.gob.mx/unidades/cdi/nom/033ssa202.html
24.http://sostelemedicina.ucv.ve/escorpio/suero.htm
25.dos Santos, M.C., D’Impe´rio Lima, M.R.D., Furtado, G.C., Colletto,
G.M.D.D., Kipnis, T.L., Dias da Silva, W., 1989. Purification of F(ab0 )2 anti-
snake venom by caprylic acid: a fast method for obtaining IgG fragments with
high neutralization activity, purity and yield. Toxicon 27, 297–303.
26.WHO, 2003. Guideline on viral inactivation and removal procedures intended
to assure the viral safety of human blood plasma products. WHO Technical
Report Series (in press).
27.Sistema Único de Información para la Vigilancia Epidemiológica/Dirección
General de Epidemiología/SSA. 2010.
28.http://www.fundaciongeiser.org/informacion-de-interes/drogas-huerfanas/
29. WHO, 1981. Progress in the Characterization of Venoms and
Standardization of Antivenoms, vol. 58. WHO Offset Publication, WHO
Geneva.
30.https://www.silanes.com.mx/investigacion-antivenenos.html 4-06-2017
31.https://www.birmex.gob.mx/comercializacion.html 4-6-2017