Este documento describe los mecanismos de regulación del ciclo celular, incluyendo las fases del ciclo (G1, S, G2, M), factores de crecimiento como EGF, TGF-α, PDGF y VEGF que estimulan la proliferación celular, y las ciclinas y quinasas CdK que controlan las transiciones entre las fases a través de la fosforilación de proteínas clave. También se mencionan mecanismos de vigilancia como la senescencia y el gen p53 que controlan errores en la replicación del AD

1. Ciclo celular y
regulación de la
replicación
celular
Equipo # 10
Jurado Félix Alejandro
Ledesma Zamudio Eduardo
Ley Silva Liza Estefanny
López Camacho Luis
López Guerzon Katherine

2. Replicación
Factores de
crecimiento
Replicación
Señales de
los elementos A través de
de la MEC integrinas
Luis J. López Camacho

3. Ciclo Celular
Serie de acontecimientos regulados de forma estrecha:
• Replicación y división de ADN
Interfase:
• G1: Presintetica
• S: Síntesis de ADN
• G2: Premitótica
Fase M:
• M: Mitótica
G0: Células
Quiescentes
Luis J. López Camacho

4. Entrada al ciclo celular
Desde Transición
estado G0 G0 G1
Célula G1
Tras
completar
mitosis
Luis J. López Camacho

5. Fase G1
Crecimiento celular (duplica su
tamaño y masa)
Síntesis Proteínas y ARN
6-12 horas
Punto de
restricción Luis J. López Camacho

6. Fase S
Síntesis nuevo material
genético
Replicación ADN
6-8 horas
Luis J. López Camacho

7. Fase G2
Preparación para
mitosis
Continua síntesis de
proteínas y ARN
3-4 horas
Luis J. López Camacho

8. Fase M
Mitosis
Citocinesis
1-2 horas
Luis J. López Camacho

9. Regulación Ciclo celular
Ciclinas
Quinasas
dependientes de
ciclinas (CdK) Complejo
ciclina - CdK
Actividad de complejos
regulada por inhibidores de
Cdk Fosforilacion proteínas
fundamentales para las
transiciones dentro del ciclo
Luis J. López Camacho

10. Principales ciclinas y Cdk
Cdk Complejo
Ciclina
asociada Cdk/ciclina
Cdk de G1
ciclina D Cdk 4,6
ciclina E Cdk2 Cdk de G1/ S
Cdk2
ciclina A Cdk de S
ciclina B Cdk1 Cdk de M
Luis J. López Camacho

11. Ejemplo  Fase M
Fase G2
Fase G1
Fase S

12. Ejemplo  Fase M
Fase G2
Fase G1
Fase S

13. Ejemplo  Fase M
Fase G2
Fase G1
Fase S

14. Ejemplo  Fase M
Fase G2
Fase G1
Fase S

15. Ejemplo  Fase M
Fase G2
Fase G1
Fase S

16. Ejemplo  Fase M
Fase G2
Fase G1
Fase S

17. Ejemplo  Fase M
Fase G2
Fase G1
Fase S

18. Ejemplo  Fase M
Fase G2
Fase G1
Fase S

19. Mecanismos de vigilancia
• Senescencia
• Gen p53
Puntos de
control Luis J. López Camacho

20. Gen p53
Luis J. López Camacho

21. FACTORES DE CRECIMIENTO
La
proliferación
de tipos
celulares son
regulados por
polipéptidos
 factores
de
crecimiento
Pueden
tener
células
diana
múltiples
o
limitadas
Fomentan
la
superviven
cia de la
célula
Liza Stefanny Ley Silva

22. FACTORES DE CRECIMIENTO
Actúa como
ligandos
Estimula la
transcripci
ón de
genes de
las células
en reposo
Liza Stefanny Ley Silva

23. Mitógeno para células
epiteliales, hepatocitos y
fibroblastos
EGF
Se distribuye en
secreciones y líquidos
tisulares
EGF Y Se produce durante la
cicatrización de la piel
TGF-α
Participa en la
proliferación de células
TGF- epiteliales en embriones
y adultos
α
Transformación maligna
de células  cáncer
Liza Stefanny Ley Silva

24. RECEPTORES DE EGF Y TGF-α
EGFR = EGFR1 = ERB B1
Familia de 4
ERB B2, se
receptores de
Responde a sobreexpresa
membrana
EGF, TGF- α, en un
con actividad
HB-EGF y subgrupo de
tirosina
antirregulina carcinomas
cinasa
de mama
intrínseca
Liza Stefanny Ley Silva

25. Tiene efectos
mitogénicos
sobre
hepatocitos y
células
epiteliales Se comporta
como
Su receptor es marfógeno
c-MET durante el
desarrollo
embrionario
HGF =
Se produce en
HGF/SF
los
fibroblastos, célul Induce la
as dispersión y
mesenquimatosa emigración de
s, endoteliales y las células
hepáticas no
parenquimatosas pro-HFG  se
activa por
proteasas de
serina de
tejidos
lesionados
Liza Stefanny Ley Silva

26. PDGF
Familia de proteínas que se encuentran constituidas por 2
cadenas. Tiene 3 isoformas con actividad biológica: AA, AB
y BB. CC y DD necesitan degradación extracelular.
Realizan su acción por la unión de 2 receptores
PDGFR α y β.
Se encuentran en gránulos de las
plaquetas, macrófagos, células
endoteliales, queratinocitos y musculares lisas.
Funciones: quimiotáctico y activador para los PMN, fibroblastos y
células musculares lisas; mitogénico. Estimula la producción de de
MMP, fibronectina y HA. Estimula la angiogenia y la contracción de la
herida.
Liza Stefanny Ley Silva

27. VEGF
Familia de proteínas hemodiméricas: VEFG-
A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y PIGF
Potente inductor de vasculogenia y angiogenia
Induce la angiogenia durante la inflamación
crónica, la cicatrización de heridas y en tumores
Transmiten señales a través de 3 receptores de tipo
tirosina cinasa: VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3
VEGFR-2: principal receptor para los efectos
Liza Stefanny Ley Silva
vasculogenicos y angiogenicos
VEGFR-1: facilita la movilización de las células madre
endoteliales y participa en la inflamación
VEGF-C y D se ligaran a VEGFR-3 induciendo
a la linfagiogenia

28. Factor de crecimiento de
Fibroblastos
 Familiaformada por
mas de 10 miembros
FGF-1 (ácido)
FGF-2 (básico)
 Los FGF liberados se
asocian con heparán
sulfato en la MEC =
reservorio para
almacenamiento de
factores inactivos.
Ledesma Zamudio Eduardo

29. Factor de crecimiento de
Fibroblastos
 Reconocidos por una familia de receptores de
la superficie celular que posee una actividad
intrínseca tirosin cinasa.
FUENTE:
• Macrofagos,
• Mastocitos
• Linfocitos T
• Células endoteliales
• Fibroblastos
• Diversos tejidos
Ledesma Zamudio Eduardo

30. Factor de crecimiento de
Fibroblastos
FUNCIONES:
1.Angiogénesis
2.Reparación de heridas
3.Desarrollo
4.Hematopoyesis
Ledesma Zamudio Eduardo

31. Angiogénesis
 Formación de vasos sanguíneos nuevos
 FGF-2  Inducir los pasos necesarios para la
formación de nuevos vasos sanguíneos.
Eduardo Ledesma Zamudio

32. Reparación de heridas
Participan en la
migración hacia tejido
dañados.
Migración de epitelio
• Macrófagos
para formar nueva
• Fibroblastos epidermis.
• Células endoteliales
Eduardo Ledesma Zamudio

33. Desarrollo
FGF-6  Induce la proliferación de
mioblastos y suprimen la
diferenciación de miocitos, aportando
miocitos proliferantes.
Músculo
esquelético y Se piensa que FGF-2 esta implicado
e la generación de angioblastos
maduración durante la embriogénesis.
pulmonar.
FGF-1 y FGF-2 implicados en la
especificación del hígado a partir de
células endodérmicas.
Eduardo Ledesma Zamudio

34. Hematopoyesis
Se han implicado en la
diferenciación de linajes de células
sanguíneas especificas y en el
desarrollo de la estroma de la
medula ósea.
Eduardo Ledesma Zamudio

35. Factor de Crecimiento
Transformador TGF
Pertenece a una familia de polipéptidos
homólogos.
Isoformas
TGF-ß1 - amplia distribución
TGF-ß2
TGF-ß3
BMP
Factores
• Proteínas morfogénicas óseas
• Activinas
• Inhibinas
• Sustancias inhibidoras müllerianas.
Ledesma Zamudio Eduardo

36. Factor de Crecimiento
Transformador TGF
TGF-β
FUNCIONES:
1. Quimiotáctico para
PMN, macrófagos, linfocitos, fibroblast
os y células musculares lisas
2. Estimula la síntesis de TIMP, la
migración de queratinocitos, la
angiogénesis y la fibroplasia
3. Inhibe la producción de MMP y
proliferación e queratinocitos
4. Regula la expresión de integrina
5. Induce la producción de TGF-β
Ledesma Zamudio Eduardo

37. Factor de Crecimiento
Transformador TGF
Proteína homodimérica producida por una diversidad de tipos celulares
FUENTE:
• Plaquetas
• Linfocitos T  Se sintetizan como proteínas
• Macrófagos precursoras, que son
• Celulas secretadas y, posteriormente,
endoteliales escindidas proteolíticamente
• Queratinocitos para dar lugar al factores de
• Celulas crecimiento biológicamente
musculares lisas
activo y un segundo
• Fibroblastos
componente latente.
Ledesma Zamudio Eduardo

38. Factor de Crecimiento
Transformador TGF
 TGF-ß se une a dos receptores de la superficie celular
(tipos I y II) que poseen actividad serina/treonina cinasa y
desencadenan la fosforilación de factores de transcripción
citoplasmáticos llamados Smad.
TGFBR2
TGFBR1
Sma
Ledesma Zamudio Eduardo

39. Factor de Crecimiento
Transformador TGF
 El TGF-ß se une, en primer lugar, al receptor de tipo II
que, a su vez, forma un complejo con el receptor de
tipo I, dando lugar a la fosforilación de Smad 2 y 3.
TGFBR2
TGFBR1
Smad
2
Smad
Ledesma Zamudio Eduardo

40. Factor de Crecimiento
Transformador TGF
Smad 2 Smad 4
Smad 3 Smad 4
 Los Smad 2 y 3 fosforilados forman
heterodímeros con el Smad 4, que entran en
el núcleo y se asocian con otras proteínas
que se unen al DNA para activar o inhibir la
transcripción génica.
Ledesma Zamudio Eduardo

41. Factor de Crecimiento
Transformador TGF
 ElTGF-ß posee efectos múltiples y, a veces,
opuestos dependiendo del tejido y el tipo de
daño.
 Losagentes que poseen múltiples efectos se
denominan pleiotrópicos.
 TGF-ß   Pleiotrópico
Eduardo Ledesma Zamudio

42. Factor de Crecimiento
Transformador TGF
TGF-ß es pleiotrópico con una fuerza inusual…
 ElTGF-ß es un inhibidor del crecimiento de la
mayoría de las células epiteliales y de leucocitos.
 Los efectos del TGF-ß sobre las células
mesenquimales depende de la concentración y las
condiciones de cultivo.
Eduardo Ledesma Zamudio

43. Factor de Crecimiento
Transformador TGF
TGF-ß es pleiotrópico con una fuerza inusual…
 El TGF-ß es un potente agente fibrogénico que
estimula la quimiotaxis de fibroblastos, y aumenta la
producción de colágeno, fibronectina y
proteoglucanos.
 El TGF-ß posee un potente efecto antiinflamatorio.
Eduardo Ledesma Zamudio

44. MECANISMOS DE TRANSMISIÓN DE
SEÑALES EN EL CRECIMIENTO
CELULAR
 Según el origen del ligando y la localización de sus
receptores, se pueden describir tres modelos generales
de transmisión de señales:
Autocrino
Paracrino
Endocrino
Katherine López Guerzon

45. TRANSMISIÓN AUTOCRINA
 Implicada en la regeneración hepática.
 Los tumores producen exceso de
factores de crecimiento y sus
receptores.
TRANSMISIÓN PARACRINA
 Implicada en la reparación mediante
tejido conjuntivo de las heridas en la
cicatrización.
 Regeneración hepática.
 Efectos de Notch.
TRANSMISIÓN ENDOCRINA
 Los factores de crecimiento circulan y
actúan a distancia (HGF).
 Citocinas asociadas a aspectos
sistémicos de la inflamación.
Katherine López Guerzon

46. Receptores y vías de transducción
de señales
 Unión ligando-receptor
 Dos o mas receptores por
un ligando.
 Receptores en la superficie
de la célula
diana, citoplasma o núcleo.
Katherine López Guerzon

47. Principales tipos de receptores
1 3 2
4
Receptores
de las
hormonas
esteroideas
Katherine López Guerzon

48. Receptores con actividad tirosina
cinasa intrínseca
LIGANDOS Cuentan con:
EGF - Dominio de unión al ligando
TGF- extracelular.
a - Región transmembrana.
Factores de HGF - Cola citoplasmática.
crecimiento PDG
F La unión del ligando determina:
VEGF - Dimerización del receptor.
FGF - Fosforilación de la tirosina.
c-Kit - Activación del receptor tirosina
Insulina cinasa.
Katherine López Guerzon

49. La actividad cinasa Estos producen
fosforila y activa factores de Otros ejemplos de
moléculas efectoras crecimiento, receptores moléculas efectoras
distales. para estos y proteínas
Cuando están
Su activación puede
activadas estimula la
ser directa o mediada
síntesis y Fosforilación Fosfolipasa Cg (PLC-ʸ)
por proteínas
de factores de
adaptadoras (GRB-2)
transcripción
GRB-2 une al factor de
intercambio GTP-GDP
RAS-GTP activa la Fosfatidil inositol-3
(SOS.SOS) que actúa
cascada de MAP cinasa cinasa (PI3K)
sobre RAS y cataliza la
formación de RAS-GTP
Katherine López Guerzon

50. TRANSMISIÓN DE SEÑALES POR LOS RECEPTORES
TIROSINA CINASA
Katherine López Guerzon

51. FOSFOLIPASA Cg, FOSFATIDIL INOSITOL 3 CINASA

52. Receptores sin actividad tirosina cinasa
intrínseca que reclutan cinasas
Ligandos para estos receptores:
•IL-2 e IL-3
•Interferones α, β, γ
•Eritropoyetina
•Factor estimulador de las colonias de granulocitos
•Hormona del crecimiento y prolactina
Estos receptores transmiten señales extracelulares
hacia el núcleo mediante la activación de proteínas
JAK (cinasa Janus)
Alejandro Jurado Félix

53. Las janus Cinasas (JAK) son una familia de proteínas pertenecientes a
las enzimas asociadas a receptores de citoquinas. Forman parte de vías de
señalización destinadas a la regulación de la expresión génica.
Localización
Se encuentran unidas por la parte intracelular a receptores de la membrana
citoplasmática. La JAK concreta será diferente para cada receptor.
También hay casos de JAKs que se encuentran en forma soluble en el
citoplasma.
Alejandro Jurado Félix

54. Alejandro Jurado Félix

55. 1.- Interacción ligando – Receptor
2.- Las JAK relacionan a los receptores
con STAT (transductores de señales y
activadores de la transcripción) y los
activan.
3.- Los STAT se introducen de forma
directa en el núcleo y activan la
transcripción génica.
Alejandro Jurado Félix

56. Receptores acoplados a la proteína G
•Familia mas extensa de receptores de la membrana
plasmatica,
•Representan 1% de todo el genoma humano
Ligandos:
•Quimiocinas •Calcitonina
•Vasopresina •Glucagon
•Serotonina •Hormona paratiroidea
•Histamina •Corticotropina
•Adrenalina •Rodopsina
•Noradrenalina
Alejandro Jurado Félix

57. Unión del ligando Activación de la Vía de la cAMP
proteína G
Cambios en la
forma de los Intercambio de
receptores GDP por GTP
Activación de Interacción con la
receptores Proteína G
Alejandro Jurado Félix

58. •Proteínas del citoesqueleto
•Bombas iónicas
•Calpaína
•Calmodulina
•Proteína cinasa A
•Canales iónicos regulados
por cAMP
Alejandro Jurado Félix

59. Receptores de las hormonas
esteroideas
Los ligandos difunden
Receptores
a través de la
localizados en el
membrana y se unen
núcleo
al receptor inactivo
Secuencias Activación del
especificas de ADN receptor
Alejandro Jurado Félix

60. Factores de transcripción
•Los factores de crecimiento inducen la actividad de los
factores de transcripción.
•Regulan la proliferación celular productos de genes
inductores del crecimiento c-MYC o c-JUN y de genes
inhibidores como p53
•Tienen un diseño modular contienen dominios para la
unión del ADN y para la regulación de la transcripción
Alejandro Jurado Félix

61. Los acontecimientos celulares que exigen una respuesta rápida
no pueden depender de la síntesis de nuevos factores de
transcripción, si no de modificaciones tras la traducción que
permite su activación
•Heterodimerización
•Fosforilación
•Liberación de la inhibición
•Liberación de la membrana mediante rotura proteolítica