bases moleculares relacionado a biología molecular

1. NEOPLASIAS.
BASES
MOLECULARES
DEL CÁNCER
Dra. Elizabeth Rodriguez
Docente de Patología
General

2. NEOPLASIAS
BASES MOLECULARES DEL CANCER
Los genes juegan un papel importante en el origen
del cáncer.
¿ Como influyen los genes en la transformación
hacia un cáncer?
Lesión genética o mutación
Puede adquirirse por:
– Agentes ambientales
– Sustancias químicas
– La radiación
– Virus
Puede heredarse

3. NEOPLASIAS
Dianas de la lesión genética.
4 clases de genes reguladores normales
Los protooncogenes que estimulan el
crecimiento
Los genes supresores tumorales que inhiben el
crecimiento ( antioncogenes )
Los genes que regulan la muerte celular
programada o apoptosis
Los que regulan la reparación del DNA dañado.

4. Agentes adquiridos CÉLULA NORMAL
que lesionan el DNA:
Virus Reparación satisfactoria DNA
Radiación
Agentes químicos LESIÓN DEL DNA
Fracaso en la reparación del DNA
MUTACIÓN EN
ELGENOMA DE LAS
CÉLULAS SOMÁTICAS
Activación de los Alteración de los genes Inactivación de
oncogenes promotores regulan la apoptosis genes supresores
del crecimiento. tumorales
GENES ALTERADOS
NEOPLASIA MALIGNA

5. NEOPLASIAS
Oncogenes y Cáncer
Los oncogenes, o genes causantes del cáncer,
derivan de los protooncogenes (genes celulares que
estimulan el crecimiento y diferenciación normales).
Mutación protooncogenes (virus que al entrar en el genoma).
Los protooncogenes pueden pasar a oncogenes
(gracias a estas estructuras virales) y por lo tanto hacer que
las células normales sufran cambios hacia una
célula maligna.

6. NEOPLASIAS
Se plantea 2 preguntas:
1. ¿Cuales son las funciones de los productos de los
oncogenes?
2. Como protooncogenes normalmente “civilizados”
se convierten en “enemigos internos”?

7. NEOPLASIAS
Oncogenes y Cáncer
– 1. Productos proteicos de los oncogenes.
Los oncogenes codifican proteínas llamadas
oncoproteínas, similares a los productos
normales de los protooncogenes, salvo
porque las oncoproteínas carecen de algunos
elementos reguladores y su producción por
las células transformadas no depende de
factores de crecimiento u otras señales
externas.
Los oncogenes y las oncoproteínas son
versiones alteradas de sus contrapartidas
normales.

8. NEOPLASIAS
Oncogenes y Cáncer
– 1. Productos proteicos de los oncogenes.
En condiciones normales la proliferación
celular puede dividirse en los siguientes
pasos:
Unión de factor de crecimiento a su receptor en
la membrana celular
Activación de receptor de membrana
Transmisión de señales a través del citoplasma
hacia el núcleo
Activación del núcleo para la división
Paso de la célula al ciclo celular, por el que
progresa hasta que se produce su división.

9. NEOPLASIAS
Oncogenes y Cáncer
– 1. Productos proteicos de los oncogenes. .
Factores de crecimiento ( FC). Estimulan
la proliferación de las células normales
(ej. PDGF, TGF-a, FGF, EGF).
Estos están regulados por genes, la
mutación de genes provoca que los FC
estimulen constantemente a las células las
cuales sufren una transformación maligna.

10. NEOPLASIAS
Oncogenes y Cáncer
– 1. Productos proteicos de los oncogenes.
Receptores de los factores de
crecimiento.
Situados en la superficie celular que tienen
actividad tirosin cinasa.
En las versiones oncogénicas estos receptores
sufren activación persistente sin necesidad de
unirse al FC correspondiente (Hiperexpresión).
El receptor mutante libera hacia la célula
continuas señales que estimulan la mitosis.

11. NEOPLASIAS
Oncogenes y Cáncer
– 1. Productos proteicos de los oncogenes.
Proteínas de transducción de señales.
Oncoproteínas funciones similares a las de las
proteínas citoplasmáticas normales que intervienen en
la transducción de señales.
La mayoría de estas proteínas se encuentran
estratégicamente en la parte interna de la membrana
plasmática, donde reciben las señales procedentes del
exterior de la célula y las transmiten al núcleo celular.

12. NEOPLASIAS
Oncogenes y Cáncer
– 1. Productos proteicos de
los oncogenes.
Proteínas de transducción
de señales.
El mejor ejemplo es protooncogen mutado
RAS (adenocarcinoma de colon y páncreas), es
estimulada por FC, sin embargo para emitir
señales hasta el núcleo requiere activarse,
esta activación puede realizarla con la ayuda
del GDP (guanosin difosfato) el cual se
transforma a GTP permitiendo la conversión
del RAS a RAS activado. Con la activación del
RAS hay transmisión de señales hasta el
núcleo.

13. NEOPLASIAS
Oncogenes y Cáncer
– 1. Productos proteicos de los oncogenes.
Proteínas de transducción de señales.
En células normales existe un enzima la GTPasa que
hidroliza al GTP y lo convierte en GDP, lo que hace
que RAS recupere su estado quiescente, en las
neoplasias esta función estaría alterada por lo que
habría una activación patológica de las vías de
señalización.
Proteínas nucleares de transcripción.
Por último todas las vías de transducción penetran en
el núcleo y llevan a la célula hacia el ciclo mitótico.

14. NEOPLASIAS
Oncogenes y Cáncer
– 2. Activación de oncogenes a partir de
protooncogenes.
Los mecanismos frecuentes por los que los que
un protooncogen se trasforma en oncogénico
son: las mutaciones, la translocación, las
inversiones y la amplificación. De estos la
translocación es el mecanismo más frecuente y
consiste en que al romperse un fragmento de
un cromosoma, este fragmento va ha pasar a
otro cromosoma vecino que va a ser el
desencadenante de la neoplasia maligna.
Se me puede romper un
trocito y este pegarse a otro
cromosoma:

15. NEOPLASIAS
Genes supresores tumorales.
Mientras los protooncogenes estimulan el
crecimiento celular, los genes supresores del
tumorales lo frenan.
Sin embargo el término gen supresor tumoral
es erróneo, ya que estos genes regulan el
crecimiento celular al controlar el ciclo celular,
sin embargo se los ha denominado así ya que
la pérdida de esta función puede ser clave en
muchos o posiblemente todos los tumores
humanos

16. NEOPLASIAS
Genes supresores tumorales.
Moléculas que regulan la
transcripción nuclear y el ciclo
celular.
El núcleo es el que capta diferentes señales
y es el lugar donde se toma la decisión de
que la célula se divida o no.
Es lógico que en el núcleo se encuentren
varios de los productos del los genes
supresores tumorales.

17. NEOPLASIAS
Genes supresores tumorales.
Gen RB.
- Primer gen descubierto, su producto pRB es una fosfoproteína
nuclear que interviene en la regulación del ciclo celular.
- Tiene 2 formas: activa e inactiva.
En su estado activo actúa como un freno al progreso de la
célula desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular.

18. NEOPLASIAS
Gen RB.
Cuando la célula recibe el estímulo de los factores de
crecimiento el pRB se inactiva, por lo que el freno
desaparece y la célula atraviesa el punto de control de G1
hasta S. Cuando la célula penetra en la fase S, queda ya
comprometida a dividirse aunque no reciba ya ningún otro
estímulo procedente de los factores de crecimiento y pasa a la
fase G2 y M.
Mutaciones en el Cáncer de estos reguladores llegarían a
favorecer la proliferación celular.

19. NEOPLASIAS
Genes supresores tumorales.
Gen p 53.
Esta en el cromosoma 17, mas del 50% de las
neoplasias humanas tienen mutación de este gen
como en Cáncer de pulmón, colon y mama.
Actúa como “policía molecular” impidiendo la
propagación de las células genéticamente
dañadas. Al contrario de lo que sucede con el gen
pRB no controla el ciclo celular.

20. NEOPLASIAS
Gen p 53.
- En condiciones normales cuando hay lesión del
DNA (por RUV o sustancias químicas) actúa
induciendo a los genes que intervienen en la
reparación del DNA
- Por otra parte detiene el ciclo celular en G1, si
resulta imposible reparar el DNA
- El gen p53 conduce a la célula hacia la
apoptosis.
Si no hay activación del gen p53 el DNA no se
repara, el ciclo celular no se detiene y por lo tanto
hay células mutantes que conducen a un tumor
maligno.

21. NEOPLASIAS
Genes supresores tumorales.
Gen BRCA-1, BRCA-2. Fueron descritos recientemente.
No se conoce exactamente su función, se cree que
intervienen en la transcripción del DNA, por lo que
mutaciones en estos genes conducirían a errores en la
replicación del DNA. Se ha relacionado a estos genes
con el Cáncer de mama.
Otros genes del crecimiento tumoral:
Gen NF2. Mutaciones en este gen predisponen a la
Neurofibromatosis en la que los pacientes desarrollan
schwanomas, meningiomas, ependimomas.
Gen VHL. Gen Von Piel Lindau, se asocia Ca Renal, quistes
renales, Feocromocitomas, angiomas.

22. NEOPLASIAS
Genes que regulan la apoptosis.
Estos genes se denominan generalmente con 3 letras
que comienzan por b. El primer gen antiapoptótico
identificado es bcl-2, otro gen es bcl-xL.
Otros genes como el bax, bad, bcl-xS favorecen la
muerte celular programada, también el gen p-53 en
forma indirecta porque favorece la formación de bax.
Por mecanismos no aclarados cuando hay una expresión
excesiva de bcl-2 protege a linfocitos de la apoptosis y le
permite sobrevivir durante largos periodos, el acumulo de
linfocitos B con desarrollo de adenopatías e infiltra a la
médula ósea

23. NEOPLASIAS
Genes que regulan la reparación
del DNA.
Dañan el DNA las radiaciones ionizantes, luz solar,
carcinógenos de la dieta.
Las células normales tienen la capacidad de reparar el
DNA
Cuando falla este mecanismo de reparación puede haber
transformación neoplásica.

24. NEOPLASIAS
Genes que regulan la reparación
del DNA.
Hay personas que nacen con mutaciones hereditarias
que afectan a las proteínas reparadoras del DNA y por lo
tanto con predisposición genética al Cáncer.
Ej: Xeroderma pigmentoso, lleva a cáncer de la piel ante
la exposición solar, por un trastorno en la reparación del
DNA.

25. NEOPLASIAS
Telómeros y Cáncer.
Un célula normal se divide constantemente
hasta la senectud, en esta etapa pierde esta
capacidad de división, esto se ha atribuido a
que al envejecer en la célula disminuye las
estructuras denominadas telómeros, es decir
hay desgaste de los telómeros y esto va ha
ocasionar la muerte celular.

26. NEOPLASIAS
Telómeros y Cáncer.
En células germinales el acortamiento de los
telómeros se evita gracias a una enzima la
telomerasa, por lo que estas células se replican
constantemente. La mayoría de las células
somáticas carecen de esta enzima.

27. NEOPLASIAS
Telómeros y Cáncer.
Porque las células cancerosas continúan en
división?
Hay una hipótesis que sostiene que las células
cancerosas deben encontrar la forma de evitar
el acortamiento de los telómeros, y para esto
se activa la telomerasa. El acortamiento de los
telómeros es un mecanismo supresor del
cáncer.