Caspase-Activated DNase IsRequired for Maintenance ofTolerance to Lupus NuclearAutoantigensNeelakshi R. Jog, Lorenza Friso...
INTRODUCCIÓN
◦ Enfermedad autoinmune poligénica y multifactorial.◦ Rotura de tolerancia del SI a Ag propios.◦ Producción de autoAc: ANA...
CASPASE ACTIVATED DNASE (CAD) Endonucleasa Activada por Caspasa3 por la vía extrínseca de apoptosis.
 Desregulación del proceso de clearence: Necrosis◦ Cross-presentación y activación de cel. B  AutoAcC.ApoptóticasDegrada...
MODELO DE ESTUDIO ANIMAL SLE1 pérdida tolerancia a cromatina. SLE123  pérdida tolerancia a cromatina + glomerulonefrit...
RESULTADOS
 Estudio con CAD-/- Sle1 y CAD-/-Sle123. Incremento de los niveles de AutoAc anti-cromatina enCAD-/- Sle1 y CAD-/- Sle12...
 3H9 CAD-/- : rotura de la toleranciade cél. B autoreactivas Generación espontánea de AutoAc en ratones CAD-/-3H9  IgM ...
 Estudio patrones de ANA en 3H9CAD-/- CAD-/- no varía el patrón de ANA. CAD-/- varía el título de ANA.
 Estudio de checkpoints de toleranciade células B en 3H9 y 3H9 CAD-/-.MédulaóseaBazoFr.D: pre-rearragenment CL.Fr.E: inma...
 No variaciones entre desarrollo y maduración decélulas B en 3H9 y 3H9 CAD-/- en médula ósea. (A),(B). Aumento de cel.B ...
 Estudio de la exclusión folicular. Las células B autoreactivas no muestran exclusión folicularen 3H9 CAD-/- y están pre...
 Estudio de la capacidad de opsonización delos autoAc. Los auto Ac se unen más aCAD-/- (A). Los Ac especificos contrahi...
DISCUSIÓN
 La deficiencia de CAD produce un aumento de AutoAc ymayor severidad de nefritis. El background génetico es importante p...
CONCLUSIONES
 CAD puede ser responsable de mantener latolerancia a autoAg nucleares. Potencial de la manipulación farmacológica depas...
BIBLIOGRAFÍA• Autoimmunity and the Clearance of Dead Cells.Shigekazu Nagata, Rikinari Hanayama, Kohki Kawane.• Caspase-Act...
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Caspase activated d nase is required for maintenance of tolerance in lupus

  1. 1. Caspase-Activated DNase IsRequired for Maintenance ofTolerance to Lupus NuclearAutoantigensNeelakshi R. Jog, Lorenza Frisoni, Qin Shi, Marc Monestier,Sairy Hernandez, Joe Craft, Eline T. Luning Prak, and Roberto CaricchioAutoinmunidad. Enero 2013 - Barcelona.• María Carpintero Serrano.• Andres Fernandez De Obarrio.
  2. 2. INTRODUCCIÓN
  3. 3. ◦ Enfermedad autoinmune poligénica y multifactorial.◦ Rotura de tolerancia del SI a Ag propios.◦ Producción de autoAc: ANAs, Anti-dsDNA. Inflamación. Muerte celular por apoptosis. Otros mecanismos de disregulación.◦ Condicionantes: Predisposición genética. Ambientales. Disregulación inmunológica.◦ Puede implicar cualquier órgano o sistema.LUPUS ERITOMATOSO SISTÉMICO (LES):
  4. 4. CASPASE ACTIVATED DNASE (CAD) Endonucleasa Activada por Caspasa3 por la vía extrínseca de apoptosis.
  5. 5.  Desregulación del proceso de clearence: Necrosis◦ Cross-presentación y activación de cel. B  AutoAcC.ApoptóticasDegradacióncromatinaUnidadesnucleosoma-lesCuerposapoptóticosCleareanceCAD
  6. 6. MODELO DE ESTUDIO ANIMAL SLE1 pérdida tolerancia a cromatina. SLE123  pérdida tolerancia a cromatina + glomerulonefritis. 3H9  Knock-In de la cadena pesada de anti-DNA de ratón MRL/lpr.◦ No aumentan los niveles de AutoAc.◦ Células B autoreactivas son anérgicas y se excluyen de la zona folicular.Autoinmunidad genéticamente predeterminada.Introducción de deficiencia de CAD: Determinar el papel de la fragmentacion de cromatina en LES.
  7. 7. RESULTADOS
  8. 8.  Estudio con CAD-/- Sle1 y CAD-/-Sle123. Incremento de los niveles de AutoAc anti-cromatina enCAD-/- Sle1 y CAD-/- Sle123. Deposición de IC en riñón sólo en CAD-/- Sle123  nefritis mássevera. (Background)Sle1 Sle1 CAD-/-Ctrl-Ctrl+
  9. 9.  3H9 CAD-/- : rotura de la toleranciade cél. B autoreactivas Generación espontánea de AutoAc en ratones CAD-/-3H9  IgM y IgG Modelo de cél. B anérgicas.CAD-/-
  10. 10.  Estudio patrones de ANA en 3H9CAD-/- CAD-/- no varía el patrón de ANA. CAD-/- varía el título de ANA.
  11. 11.  Estudio de checkpoints de toleranciade células B en 3H9 y 3H9 CAD-/-.MédulaóseaBazoFr.D: pre-rearragenment CL.Fr.E: inmadura IgM+.Fr.F: cel.B recirculantes.MédulaóseaBazoBazoN=9
  12. 12.  No variaciones entre desarrollo y maduración decélulas B en 3H9 y 3H9 CAD-/- en médula ósea. (A),(B). Aumento de cel.B en MZ en 3H9 y 3H9 CAD-/- (C). Reducido número de T2 en 3H9 y 3H9 CAD-/- (D). Aumento de IgMA en en 3H9 y 3H9 CAD-/- en médula óseay bazo. Estudio de checkpoints de toleranciade células B en 3H9 y 3H9 CAD-/-.
  13. 13.  Estudio de la exclusión folicular. Las células B autoreactivas no muestran exclusión folicularen 3H9 CAD-/- y están presentes en cel. B del folículo.Cel.Bfolículo
  14. 14.  Estudio de la capacidad de opsonización delos autoAc. Los auto Ac se unen más aCAD-/- (A). Los Ac especificos contrahistonas H2B , H2A-H2B,nucleosoma y H3-H4 se unemás a las apoptoticas CAD-/-. En los Ac especificos anti-DNA no hay diferencias. (B) La unión del autoAc no varíani la densidad ni eltamaño ni en CAD-/- niCAD+/+.
  15. 15. DISCUSIÓN
  16. 16.  La deficiencia de CAD produce un aumento de AutoAc ymayor severidad de nefritis. El background génetico es importante para el desarrollode la enfermedad. La fragmentación de la cromatina apoptótica esesencial para la inducción a tolerancia a AutoAg nucleares. SLE tiene defectos intrínsecos en uno o mas checkpointsde la tolerancia. Mejora de la opsonización de las cél. apoptóticas enCAD-/-,incrementando la capacidad de las CD de activarcél.T.
  17. 17. CONCLUSIONES
  18. 18.  CAD puede ser responsable de mantener latolerancia a autoAg nucleares. Potencial de la manipulación farmacológica depasos específicos de la apoptosis para una mejoradel control de la autoinmunidad.
  19. 19. BIBLIOGRAFÍA• Autoimmunity and the Clearance of Dead Cells.Shigekazu Nagata, Rikinari Hanayama, Kohki Kawane.• Caspase-Activated DNase Is Required forMaintenance of Tolerance to Lupus NuclearAutoantigens.Neelakshi R. Jog, Lorenza Frisoni, Qin Shi, Marc Monestier, SairyHernandez, Joe Craft, ElineT. Luning Prak, and Roberto Caricchio• Apuntes de Enfermedades Autoinmunes (Másterinmunologia UB-UAB).

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