El síndrome del X frágil es un trastorno hereditario causado por la expansión de repeticiones del trinucleótido CGG en el gen FMR1 en el cromosoma X, lo que provoca retraso mental y otros síntomas. Afecta más a varones que a mujeres, causando retraso mental moderado a grave en varones y leve en mujeres. Sus principales características incluyen cara alargada, orejas prominentes, retraso mental e hiperactividad. No tiene cura y requiere un tratamiento multidisciplinario.

1. Paulina Zambrano

2.  El síndrome del X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin-Bell, es un
trastorno hereditario que ocasionaretraso mental, pudiendo ser éste desde moderado a
grave, y siendo la segunda causa genética del mismo, sólo superada por elsíndrome de
Down.
 Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en
la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de cada 1.200, mientras que en
mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta diferencia entre sexos estrechamente
relacionada con la causa genética del síndrome.
 La causa genética del síndrome es un tipo de mutación conocido como expansión de
repeticiones de trinucleótidos, que supone el incremento en la descendencia del número
de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutación está asociado con el fenómeno
de la anticipación, que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los síntomas en
sucesivas generaciones.

3.  La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la que se
sitúa el gen FMR-1. La expansión del trinucleótido tiene lugar en la región reguladora
del gen, siendo este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el número de
repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilación del gen y,
por tanto, éste pierde su función, produciendo así el síndrome del X frágil.
 El producto de este gen, la proteína fmr1, puede encontrarse tanto en el núcleo como en el
citoplasma, y a pesar de que su función es aún poco conocida, se ha visto que presenta la
capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha proteína podría estar
implicada en el transporte de estos desde el núcleo hasta el citoplasma para su traducción.

4.  El nombre del síndrome puede, de entrada, llevarnos a error. En los cromosomas de los
pacientes que padecen este trastorno no hay una rotura del cromosoma X, ni siquiera hay un
sitio frágil real en el mismo. X frágil hace alusión a una anomalía cromosómica estructural
que se detecta en el brazo largo del cromosoma X en algunas células procedentes del
paciente bajo ciertas condiciones de cultivo y que, debido a la manipulación de la muestra,
puede romperse a nivel de esta anomalía, dando lugar a dos fragmentos cromosómicos. Es
decir, el sitio frágil es fruto de la técnica y no se encuentra in vivo, sino sólo in vitro. Por
tanto, no puede ser la causa de la enfermedad. Sin embargo, esta técnica de cultivo que
permite observar la constricción secundaria del X frágil ha sido el críterio clásico de
diagnóstico del trastorno, dado que gracias a ella podemos distinguir afectados de no
afectados.

5.  El hallazgo de los sitios frágiles contribuyó al
descubrimiento de un nuevo tipo de mutación: la
expansión de repeticiones de trinucleótidos;
aunque no todas las mutaciones de este tipo
producen sitios frágiles.
 La herencia de esta mutación es de
tipo dominante ligada al X, aunque no responde a
las reglas usuales de dicha herencia, dado que
hay portadores varones normales y mujeres
portadoras no afectadas que dejarán su impronta
(necesaria para la amplificación) e individuos
afectados por el síndrome (mayoritariamente
varones) entre la progenie de estas últimas.

6. Este síndrome presenta un fenómeno de
anticipación: aumenta la penetrancia y la
expresividad del trastorno a medida que
transcurren las generaciones. Esto es debido al
aumento del número de repeticiones de
trinucleótidos CGG en el gen FMR-1.
El origen del síndrome del X frágil está en la
inactivación de la transcripción de dicho gen.
Esta inactivación se debe a la metilación del
gen y ocurre cuando el número de repeticiones
supera un valor umbral a partir del cual
lasenzimas metiladoras pueden llevar a cabo su
función sobre dicho gen.

7.  Las características principales de este síndrome, si bien individualmente no son exclusivas
de este trastorno, han de tenerse muy en cuenta en personas con autismo, retraso mental o
problemas con el aprendizaje. La posesión de varios de estos rasgos y síntomas por parte
de una persona puede hacer sospechar la presencia del síndrome y debe optarse por
realizar el diagnóstico oportuno, dado que se trata de una enfermedad familiar.
 Dichos rasgos son retraso mental profundo, especialmente en varones, aumento del
volumen testicular por encima de 30mL (macroorquidismo) y peculiaridades faciales y del
tejido conectivo.
 Debido a una reducción de la distancia intercigomática la forma del rostro es más alargada
de lo habitual. Otras características faciales y craneanas típicas, si bien no tienen porque
encontrarse en todos los pacientes, son macrocefalia, rostro áspero, frente amplia, cejas
prominentes y orejas largas, a menudo con inserción baja. En cuanto al macroorquidismo, en
la mayoría de los casos no se manifiesta hasta pasada la pubertad, si bien se han detectado
algunos casos de macroorquidismo congenito. En lo referente al tejido conectivo, el paciente
puede presentar escoliosis, articulaciones laxas y pies planos. Otros rasgos físicos son
pecho excavado, válvula mitral prolapsa, leve dilatación de la aorta ascendente y heterotopía
periventricular. Los cambios neuroanatómicos en el cerebrode individuos con el síndrome de
X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo caudado, del hipocampo, y ventrículos
laterales. El vermis cerebeloso es más pequeño de lo normal. El tamaño del cerebelo está
correlacionado con el nivel cognitivo, incluyendo lafunción ejecutiva.8

8.  En lo referente a rasgos psíquicos, el más significativo es el retraso mental, siendo más acentuado en los
varones y generalmente profundo (aunque en algunos casos puede ser moderado), mientras que en las
mujeres suele ser leve. El CI de los afectados varones se situá entre 35 y 45, mientras que en el caso de
las mujeres afectadas el CI está menos afectado, situandose entre 60 y 80. Además, estas presentan
signos somáticos más leves. Esto es debido al mosaicismo que presentan las mujeres, debido a la
heterocromatinización al azar de uno de sus cromosomas X en cada célula durante el desarrollo
embrionario. Aproximadamente el 70% de las mujeres con la mutación completa tienen un déficit
cognitivo en el límite o en el rango de retraso mental,9 mientras que aproximadamente el 85% de los
varones con la mutación completa son retrasados mentales.10 Los varones que presentan un menor
retraso e incluso carecen de él, usualmente presentan mosaicismo, es decir, algunas células
poseen premutación y otras mutación completa o no presentan metilación a pesar de poseer la mutación
completa. También son frecuentes los movimientos estereotipados de la cabeza y las manos y las
manifestaciones psiquiátricas y de personalidad, así como la hiperactividad y el autismo. Generalmente,
los pacientes de síndrome del X frágil presentan pobre o nulo contacto visual y son habituales los
periodos de agresividad alternados con periodos de notable timidez. También son habituales las
dificultades en el uso del lenguaje y en el aprendizaje, especialmente de las matemáticas, y los
problemas de integración sensorial debidos a la dificultad para comprender los estímulos (visuales,
auditivos o táctiles), así como el rechazo sistemático a nuevos estímulos.

9.  Rasgos y síntomas: cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, grandes
orejas.
 Retraso mental.
 Hiperactividad.
 Problemas de atención.
 Contacto visual escaso.
 Habla reiterativa.
 Articulaciones hiperextensibles.
 Testículos grandes.
 Orejas prominentes.
 Bajo tono muscular.7

10.  El tratamiento de pacientes con el síndrome de X frágil es bastante complejo y su efectividad
está bastante limitada. Involucra a múltiples profesionales: especialistas en educación
especial, terapeutas ocupacionales, psicólogos, logopedas, pedagogas y médicos. El
asesoramiento genético enfocado a las familias implicadas es esencial, donde juegan un
papel fundamental el consejo genético. El espectro de compromiso con el tratamiento es un
asunto analizados en detalle entre el médico y la familia.11 Los niños afectados por el
síndrome suelen requerir terapia del lenguaje y terapia ocupacional,12 pudiendo mediarse
estas a través del centro educativo del paciente. Los varones en particular tienen problemas
significativos de integración sensorial. Técnicas conductuales junto con terapias de
coordinación motora fina y gruesa pueden apaciguar el estado anímico del paciente. Los
trastornos de comportamiento grave, requieren la intervención de pedagogos y psicólogos
que enseñen a la familia técnicas de comportamiento.