Este documento describe los diferentes tipos de comunicación celular, incluyendo la señalización endocrina, paracrina, autocrina e interacción directa. Explica cómo las moléculas señal se unen a receptores celulares específicos y activan cascadas de señalización que producen cambios en la expresión génica y función celular. También describe los principales tipos de receptores como los acoplados a proteínas G y los receptores con actividad tirosina quinasa.

1. Dr. LUIS RAMIREZ RUPAY
2016
UPSJB

2. Comunicación celular o
señalización
•Ninguna célula vive aislada.
•En todos los organismos multicelulares,
su supervivencia depende de una red
compleja de comunicaciones inter
celulares que coordina entre las células:
–Crecimiento
–Diferenciación
–Metabolismo
Fibroblastos

3. Todas las células reciben señales desde su medio
externo y responden enviando nuevas señales.

4. Para la supervivencia celular es
necesario que las células:
• Se comuniquen con las células vecinas.
• Vigilen las condiciones de su ambiente.
• Respondan de manera apropiada a diversos tipos
de estímulos que llegan a su superficie celular.

5. Comunicación mediante señales
extracelulares:
• Síntesis de la molécula señal o ligando.
• Liberación de la molécula señal por la célula productora.
• Transporte de la molécula señal hacia la célula específica
(célula diana).
• Detección de la molécula señal por una proteína receptora
específica.
• Efecto biológico: Cambio en el metabolismo, la función o
en el desarrollo de la célula inducidos por el complejo
molécula señal- proteína receptor (ligando-receptor).
• Eliminación de la molécula señal, que frecuentemente
interrumpe la respuesta celular.

6. 1. Sintesis 3. Transporte
4. Deteccion
5. Efecto
Biologico
6. Eliminacion

8. Es en los organismos
pluricelulares donde se alcanza…
…el grado más elevado de complejidad
en la comunicación célula a célula.
• El comportamiento de cada célula tiene
que ser regulado cuidadosamente para
satisfacer las necesidades del
organismo completo.

9. Las células diana (blanco u
objetivo)…
…responden a la unión específica entre la
molécula señal y el receptor.
• Los receptores se expresan a nivel de:
1.Membrana celular
2.Intracelular:
–Citosol
–Organelas
–Núcleo

10. Sistema
Nervioso
Sistema de Mensajeros Químicos
Mensajeros Hidrofilicos
Mensajeros
Hidrofobicos
Receptores de Membrana plástica Receptores
Intracelulares

11. Las moléculas señal actúan a
diferentes distancias:
1. Comunicación endocrina.
2. Comunicación paracrina.
3. Comunicación autocrina.
4. Interacción directa entre receptores de
membranas celulares

12. Célula Endocrina Receptor
Hormona
Sangre Célula Blanco
Interacción Directa
Comunicación
Autocrina
Comunicación
Paracrina
Receptor
Célula Blanco
Célula no Blanco

13. Señalización endocrina
• La señal viaja a distancia por la sangre
(varios metros).
• La molécula señal es
denominada: Hormona.
• Glándulas endocrinas:
Pituitaria, Tiroides, Paratiroides,
Páncreas, Suprarrenal, Gónadas

14. Las Hormonas se transportan a
través del sistema circulatorio y
actúan sobre células Diana
lejanas
Células Diana o
Blanco

15. Señalización paracrina
• La célula Diana está
cercana (escasos micrómetros).
–Neuronas:
Neurotransmisores.
–Factores de crecimiento.

16. Señalización autocrina
• La molécula señal afecta a la
misma célula.
• Es decir, las células responden a
sustancias o molécula señal que
liberan ellas mismas.

17. La célula responde a una
molécula señal producida por
ella misma
La molécula liberada por una
célula actúa localmente
afectando a células diana
próximas
Células Vecinas
Autocrina

18. Señalización autocrina
• Muchos factores de crecimiento celulares actúan
de este modo.
• Las células en cultivo secretan factores de
crecimiento para estimular su propio crecimiento
y proliferación.
• Este tipo de señalización es frecuente en células
tumorales, que producen y secretan un exceso de
factores de crecimiento que estimulan su propia
proliferación no regulada e inadecuada.

19. Señalización Autocrina

20. Interacción directa entre receptores
de membranas celulares
• Las proteínas de membrana plasmática específicas de una
célula interactúan en forma directa con receptores
específicos de membrana de la célula adyacente.

21. Que es un Receptor?

22. Un RECEPTOR es un complejo
molecular localizado a nivel:
• Membrana celular
• Intracelular:
–Citoplasma
–Organelas
–Núcleo
• Tiene una unión selectiva
con el ligando.
• Genera un efecto biológico

23. Los RECEPTORES de membrana celular son GLI COLIPIDOS o
GLICOPROTEINAS que reconocen específicamente a un
LIGANDO.
•El ligando también es denominado:
– Primer mensajero
– Molécula señal
– Molécula mensaje
– Señal biológica
– Agonista
– Hormona (comunicación endocrina)
Glicoproteína Glycolipido

24. • Constituyen < 0,01% del total de las proteínas
de una célula.
• Debido a ello, es extremadamente difícil
purificarlas y caracterizarlas.
• Un receptor específico se localiza sólo en
algunas células blanco.
Los Receptores…

25. Características de los receptores:
• Hidrófilos, tienen regiones expuestas hacia el medio
extracelular de reconocimiento (excepto: hormonas
esteroideas, hormonas tiroideas, ácido retinoico).
• Concentración muy baja en la célula.
• Afinidad muy alta por el ligando .
• Especificidad de unión muy alta.

26. Características de los receptores:
• Alcanzan su saturación con el ligando
concentración fisiológica del mismo.
• Tienen una unión reversible con el ligando.
• Tienen capacidad de realizar una
transducción de la señal.

27. El ligando
• Se “ajusta” o fija a un sitio del
receptor.
• La unión del ligando con su
receptor produce un cambio de
conformación del receptor.
• Se inicia una secuencia de
reacciones generadoras de una
respuesta celular específica.

28. Ligando:
• No es metabolizado a productos útiles.
• No es intermediario de actividades celulares.
• Carece de propiedades enzimáticas.
• Modifica las propiedades del receptor; que luego
transmite a la célula, la señal de la presencia de un
producto específico en el medio.

29. Interacción ligando-receptor
• Durante la interacción entre el LIGANDO y el
RECEPTOR ocurre:
– RECONOCIMIENTO ESPACIAL: Orientación
de átomos. Interacción de electrones.
– CAMBIOS CONFORMACIONALES.
– TRANSFERENCIA DE ENERGIA.

30. • La unión de las
moléculas señal a sus
receptores provoca
una cascada de
reacciones
intracelulares.

31. La interacción ligando-receptor
puede desencadenar:
• Procesos metabólicos intracelulares.
• Síntesis y secreción de proteínas.
• Cambios en la actividad de enzimas.
• Reconfiguración del citoesqueleto.
• Motilidad celular.
• Cambio en la permeabilidad de canales iónicos.
• Cambios en la composición de fluidos intra y
extracelulares.

32. La interacción ligando-receptor
puede desencadenar:
• Cambios en la expresión de genes.
• Activación de la síntesis de ADN.
• Proliferación celular.
• Crecimiento de tejidos.
• Supervivencia o muerte celular: apoptosis.

33. • Una misma molécula puede tener varios
receptores.
• Un receptor sólo responde a un solo tipo
de molécula señal (especificidad del
receptor).

34. MEMBRANA CELULAR:
• Hormonas peptídicas
• Neurotransmisores
• Fotones
• Citoquinas
• Factores de crecimiento
• ATP, Adenosina
• Antígenos
• Fragmentos de Complemento
• Inmunoglobulinas, etc.

35. RECEPTORES CITOPLASMATICOS:
• Hormonas esteroides
• Oxido nítrico
RECEPTORES EN ORGANELAS:
• Receptor para IP3
RECEPTORES NUCLEARES:
• Hormonas esteroides
• Hormonas Tiroideas
• Vitamina D

36. Receptores de la
superficie celular

37. Receptores de la Superficie Celular
La mayoría de ligandos responsables de la
señalización célula-célula se unen a receptores
de la superficie de las células Diana

38. Reconocimiento del estímulo en la
superficie externa de la membrana celular
mediante un receptor específico.
Transferencia de la señal a través de la
membrana hacia el citoplasma.
Transmisión de la señal a las moléculas
efectoras localizadas en la monocapa interna
de la membrana celular o el citoplasma.
Sistema de Recepción de
Superficie Celular

39. EL LIGANDO interactúa
con el SITIO ACTIVO
(receptor)
CAMBIO CONFORMACIONAL
en un DOMINIO del
RECEPTOR
Activación de un
TRANSDUCTOR
DE SEÑAL
Activación de un EFECTOR
Cambio de la ACTIVIDAD
CELULAR (Efecto Biológico)

40. Receptores de superficie celular-
clasificación:
Receptores acoplados a Proteína G: Ej. Receptores
para adrenalina, serotonina, glucagon.
Receptores de canales iónicos: Ej. Receptor para
acetilcolina.
Receptores ligados a tirosinacinasa: Ej. Receptor
para citoquinas.
Receptores con actividad enzimática intrínseca:
Se activan con la unión del ligando. Ej. Actividad de
guanilatociclasa.

41. Receptores acoplados
a Proteína G

42. Premio Novel de Medicina y Fisiología 1994
Por el descubrimiento de ¨Las Proteínas G y el rol
de estas proteínas como transductores de señal en las
células¨
Alfred G. Gilman
Universidad de Virginia, USA
1970s Determinó la naturaleza
química del transductor de Rodbell
Martin Rodbell
Instituto Nacional de Salud,
Bethesda, USA
Demostró en una serie de
experimentos pioneros (1960 - 1970)
que las señales de transducción en
las células involucra la cooperación
de tres entidades.

44. • La familia más numerosa
de los receptores de la
superficie celular
transmiten las señales al
interior de las células a
través de proteínas que
unen nucleótidos de
guanina, denominadas
proteínas G
Receptores Acoplados a Proteína G

45. Los RECEPTORES
acoplados a PROTEINA G se
caracterizan por tener
SIETEα- HELICES
transmembrana
•Existen más de 1,000
tipos de RECEPTORES
acoplados a PROTEINA G

47. SISTEMA DE LA PROTEINA G
Proteínas heterotriméricas
unidas al nucleótidoGuanina

48. • LA PROTEINA G ES UN
HETEROTRIMERO:
– SUBUNIDAD
Miristoilada
Palmitoilada
– SUBUNIDAD
Farnesilada
Geranilgeranilada
Proteína G - Estructura

49. La unión ligando – receptor induce un
cambio conformacional que permite al dominio
citosólico del receptor unirse a una proteína G
unida a la monocapa citosólica de la membrana

50. En el estado inactivo, la
subunidad se une a GDP
constituyendo un complejo
con:
• La unión ligando –
receptor induce un cambio
conformacional.
• El dominio citosólico del
receptor se une a una
proteína G en la
monocapa citosólica de la
membrana.

51. La subunidad libera a GDP y la
intercambia con GTP.

52. • La subunidad unida a
GTP y el complejo
activados se disocian e
interaccionan con sus
dianas intracelulares
respectivas.
• La subunidad se
inactiva por la hidrólisis
de GTP y la subunidad
inactivada unida a
GDP se reasocia con el
dímero

55. PROTEINA G
LAS PROTEINAS G SE
CLASIFICAN DE ACUERDO
A LA SUBUNIDADα:
αsestimuladoras
αiinhibidoras

56. Membrana
plasmática del
Hepatocito
Ligando
Estimulador
Adrenalina
Glucagon
ACTH
PGE
Adenosina
Ligando
Inhibidor
Activación de E Inhibición de E
Receptor de
Hormona
Inhibidora
Complejo de
Proteína G
Inhibidora
Complejo de
Proteína G
Estimuladora
Citosol
Receptor de
Hormona
Estimuladora
Existen Subunidades alfa Exitatorias e Inhitorias

57. • Los Receptores Acoplados a Proteina G(GPCRs)
son activados por una diversidad de ligandos:
– Proteasas
– Péptidos
– Pequeñas moléculas
– Hormonas peptídicas
– Odorantes
– Neurotransmisores
– Fotones
– Feromonas
– Complejos IgE-antígeno
– Otros.

58. Las proteínas G regulan la
actividad de los efectores celulares
• Enzimas intracelulares:
Ej. Adenilatociclasa
• Canales iónicos regulados
por ligando

60. • La subunidad tiene una
alta afinidad por el dímero
en el estado ligado a GDP.
• Las células contienen
aproximadamente:
–100µM de GTP
–10µ M de GDP
• En presencia de Mg+2 y con
la activación del receptor: GTP
reemplaza a GDP en la
subunidad α y ésta se disocia.

62. Transductores de
señal

64. Transducción intracelular de
señales
• Proceso por medio del cual la información
que llega a la célula es transmitida al
interior de la misma.
• Cadena de reacciones que transmiten
señales químicas desde la superficie
celular a sus objetivos intracelulares.

65. Transducción intracelular de
señales
• La naturaleza del estímulo recibido es
totalmente diferente a la señal liberada en el
interior de la célula.
• La molécula señal no es transferido a través
de la membrana; sólo, se transmite la señal.

66. Transducción de señal
• Intervienen sistemas mensajeros.
• El primer mensajero (ligando) se une al
receptor de membrana.
• Esta unión estimula la producción de un
segundo mensajero en el interior de la célula

68. Segundo Mensajero:
• Es liberado después de la activación de un vía
de transducción de señales.
• Desencadena una cascada enzimática.
• Ocurre un efecto biológico.

69. • Una cascada de
reacciones
transmite la señal
desde la superficie
celular hasta
diferentes blancos
intracelulares.

70. Segundos Mensajeros:
• Adenosin monofosfato cíclico (AMPc)
• Ca++
• inositol trifosfato (IP3)
• Diacilglicerol (DAG)
• GMPc
• Adenosin difosfato ribosa c
• Derivados de la Lipo-oxigenasa

71. Además de los segundos
mensajeros…
• Varios tipos de proteínas interviene en la
transducción de señales:
– Proteínas GTPasa interruptoras:
• Proteína G
• Proteína Ras
– Proteínas Kinasas:
• Dirigidas contra Tirosina
• Dirigidas contra Serina o Treonina.
– Proteínas adaptadoras.

72. Segundos mensajeros
AMPc (3’,5’-AMP cíclico).
GMPc (3’,5’-GMP cíclico).
IP3 (1, 4, 5-trifosfato de inositol).
DAG (1,2-diacilglicerol).
Ca++ (Calcio iónico).

73. Adenosin-monofosfato cíclico
AMPc

74. Adenosin mono fosfato cíclico
• El AMPc es un
segundo mensajero
importante en la
respuesta célular.
AMPc
AMP

75. • Muchas señales de
transducción involucran la
acción de un receptor de
membrana acoplado a
proteína G y Adenil ciclasa.
• Estos eventos estimulan o
Inhiben la síntesis del segundo
mensajero: AMPc
AMPc

76. Adenil
ciclasa
inactiva
Adenil
ciclasa
activa
Actividad
intriseca
de GTPasa
Fosfodiesterasa
PKA; Protein cinasa dependiente de AMPc

77. • El AMPc se forma a
partir del ATP por la
acción de la adenilciclasa.
• El AMPc es degradado
por la AMPc fosfodiesterasa
convirtiéndose en AMP

78. • El AMPc activa a la
Proteinkinasa
dependiente de AMPc
(PKA).
• Las proteinkinasas A
fosforilan:
– Enzimas metabólicas
– Elemento de
respuesta a AMPc
(CREB)

79. La PKA es un tetrámero
constituido por:
– 2 subunidades
reguladoras (R).
– 2 subunidades catalíticas
(C).
La AMPc activa a la Proteinkinasa
A (PKA)

80. • El AMPc se une a las subunidades
reguladoras provocando su disociación de
las subunidades catalíticas.
• Las subunidades catalíticas libres
fosforilan residuos de serina de las
proteínas blanco.

81. Muchos procesos intracelulares son
controlados por el nivel de AMPc

82. Guanosin-monofosfato
cíclico GMPc

83. • Regula la actividad de
proteínakinasas
específicas.
• Se forma por la actividad
de la guanilciclasa
sobre el GTP.
GMPc

84. Existen dos formas de
guanilciclasa:
• Forma transmembrana:
– Es una proteína de membrana.
– El dominio extracelular es activado por un
ligando específico.
– El dominio citosólico tiene actividad catalítica
para formar GMPc a partir de GTP.
• Forma citosólica:
– Soluble
– Activada por óxido nítrico (NO).
– Es un heterodímero

86. Guaniciclasa
Forma citosolica

87. Guanilciclasa
Forma transmenbrana

88. Calcio
Inositol trifosfato(IP3)
Diacil-glicerol(DAG)
Calmodulina

89. El ión Calcio (Ca++) es un
segundo mensajero
• Muchas células responden al estímulo
extracelular por alteración en su
concentración de Ca++ intracelular.
• Los cambios en el concentración de Ca++
intracelular genera cambios bioquímicos

91. Fosfolipasa CFosfolípidos y Ca++

93. • El Ca++ puede activar una Proteinkinasa C
(PKC).
• La PKC fosforila a otras proteínas y las activa

96. • La fosfolipasa C libera Inositol– tri-fosfato (IP3)
de la membranas.
• En el Retículo endoplásmico existen receptores
para IP3 acoplados a canales de Ca++ regulados
por ligando.
• El Ca++ es liberado del retículo incrementándose
transitoriamente la concentración de Ca++
citosólico.
• El nivel de [Ca++] citosólico se incrementa hasta
cerca de 1µM.

97. • El Ca++ intracelular interactúa
con Calmodulina
• El Ca++ liberado al citosol es
captado por la calmodulina
(cuando la concentración
citosólica alcanza aprox. 0,5µM).
• La calmodulina unida a
cuatro iones calcio a su vez
activa a PKC (Proteinkinasas
dependientes de calmodulina).

98. CALMODULINA- actividades
• Metabolismo de nucleótidos cíclicos: adenilato
ciclasa, guanilato ciclasa, fosfodiesterasa.
• Fosforilación de varias proteínas: proteinkinasas
dependientes de calcio.
• Procesos contráctiles: kinasa miosina cadena
ligera.
• Metabolismo del calcio: calcio-ATPasa.
• Metabolismo del glicógeno: fosforilasa-kinasa,
kinasa glicógeno sintetasa.
• Otras reacciones metabólicas: NAD kinasa

100. Proteínas GTPasa
interruptoras
Proteína Ras

101. Existen dos clases de proteínas
GTPasa interruptoras:
• Proteínas G:
– Heterotriméricas.
– Se acoplan directamente a los receptores
activados.
• Proteínas Ras:
– Monoméricas.
– Se relacionan en forma indirecta, mediante
otras proteínas a los receptores activados

102. La proteína G es un
transductor de señal
• Está localizada en la monocapa
citosólica delas membranas
celulares.
• La subunidad alfa determina su
actividad

103. • Alterna entre un estado inactivo
unido a GDP y otro activo unido
a GTP.
• La activación es inducida por la
fijación de una hormona a un
receptor de superficie celular
(generalmente: RTK).
• Ras no se relaciona directamente
con los receptores de tirosina
cinasa (RTK)
Ras es una proteína interruptora
fijadora de GTP

106. • Ras: superfamilia de pequeñas proteínas homólogas
enlazadas a GTP codificadas por aproximadamente 50
genes diferentes.
• Raf: es una serina/treonina cinasa).Raf se une y fosforila a
MEK
• MAP: (una serina/treonina cinasa activada por mitógenos).
MAP cinasa fosforila muchas proteínas diferentes
Cascada de proteínakinasas
nomenclatura

107. • La Ras activada fija el dominio
Amino terminal de Raf, una
serina/treonina cinasa.
• Raf se une y fosforila a MEK, una
proteínakinasa de especificidad
dual que fosforila restos de tirosina
y serina.
• MEK fosforila y activa la MAP
cinasa, otra serina/treonina cinasa.
• MAP cinasa fosforila muchas
proteínas diferentes, como factores
de transcripción, que median
respuestas celulares

109. Vía de estimulación Ras del ciclo
celular

110. Receptores de
Proteína
tirosina cinasas
(RTK)

111. • A diferencia de los receptores acoplados a Proteína G la familia
de los receptores proteína tirosina cinasa se encuentran
directamente acoplados a enzimas intracelulares:
– Receptor para insulina
– Receptor del EGF (Factor de Crecimiento Epidermal)
– Receptor del PDGF (Factor de Crecimiento Derivado de
Plaquetas).
– Receptor del NGF(Factor de Crecimiento Neural)
– Receptor de FGF (Factor de Crecimiento de Fibroblasto)
– Receptor de M-CSF (Factor Estimulante de Crecimiento
de Macrófagos)
– Etc
Receptores proteina tirosina cinasa
(RTK)

113. Dominio con
actividad de
tirosina-cinasa
• Se han identificado
más de 50 receptores
con actividad proteína-
tirosina cinasa.
• La mayoría de los
receptores proteína-
tirosina cinasa están
constituídos por un
único polipéptido
NH2ligando
HOOC

114. • La unión del ligando
induce la Dimerización
del receptor.
• Las dos cadenas
polipeptídicas se
fosforilan mutuamente
HOOC COOH
2HN NH2
P

115. Molércula
señal
intracelular
Molércula
señal
intracelular
P P
HOOC COOH
Dominios SH2
SH2: Homología 2 con Src,
proteína oncogénica del virus
del sarcoma de Rous
Dominios SH2 tienen
aproximadamente 100
aminoácidos
Dominios SH2 se
Unen específicamente a
los péptidos
fosfotirosina
2HN NH2
•

116. Ej. Fosfolipasa C
La unión con los
Dominios SH2 es
el primer paso en
la transmisión
intracelular de
señales.
Molércula
señal
intracelula
Molércula
señal
intracelulaP P
COOHCOO
H
COOHCOO
H
NH2NH2

121. Receptores
intracelulares

122. Las hormonas se dividen en dos grandes
grupos:
• Hormonas Peptídicas: receptor
en la membrana celular.
• Hormonas Esteroides: receptor
en el citoplasma/núcleo
Receptores esteroides

123. A diferencia de las hormonas peptídicas
(que debido a su peso molecular no pueden
penetrar a la célula), los esteroides y las
hormonas tiroideas, por su bajo peso
molecular y por su naturaleza lipofílica
atraviesan con facilidad la membrana
citoplasmática

124. Hormonas con
receptores
citosólicos
o nucleares

125. • Se fijan a RECEPTORES
CITOPLASMATICOS, que
son proteínas específicas.
• El complejo hormona-receptor
migra hacia el núcleo de la
célula, donde se fijan a la cromatina
HORMONAS ESTEROIDES

126. RECEPTOR
ESTEROIDE

127. • Las hormonas esteroides logran
cruzar la membrana celular por ser
liposolubles y se unen a
sus receptores en el citoplasma
• El complejo Hormona
esteroidea–Receptores luego es
transportado al núcleo donde
activa factores de transcripción.

128. Los RECEPTORES ESTEROIDES
tienen dominios de unión:
• Para el LIGANDO (región reguladora).
• Para el ADN.
• Dominio de ACTIVACIÓN DE LA
TRANSCRIPCIÓN

129. El receptor se ubica en el
núcleo…
…y la unión del esteroide al receptor induce
a un cambio conformacional del receptor
que mejora su afinidad para secuencias
específicas en el ADN denominadas
Elementos de Respuesta a los Esteroides
(ERE)

131. Los Elementos de Respuesta a los
Esteroides (ERE)…
… inducen cambios en la expresión de
los genes que finalmente genera la
síntesis de proteína y la respuesta
celular

132. • El complejo Hormona esteroidea - receptor
es transportado hacia el interior del núcleo.
• Atraviesan los complejos de poro nuclear.
• Activan la transcripción de genes específicos

134. El complejo Hormona-Receptor esteroide
atraviesa el complejo de poro nuclear

135. La hormona tiroidea en especial la
T3, y quizás otras hormonas…
… tienen sus receptores en el mismo
núcleo, uniéndose de manera similar a
como lo hacen las hormonas
esteroideas.
Los receptores de Hormonas esteroides
se unen al ADN como dímeros

136. El complejo Hormona Receptor activa la
transcripción de genes específicos

137. Gracias