Las células de organismos pluricelulares necesitan estímulos externos para sobrevivir y multiplicarse. Estos estímulos se transmiten al interior celular a través de proteínas receptoras en la membrana, las cuales convierten la señal externa en una forma física o química que activa cascadas intracelulares de señalización. Algunos mediadores químicos pueden unirse a receptores intracelulares, los cuales se translocan al núcleo para regular la transcripción génica relacionada con pro

1. COMUNICACIÓN CELULAR
•Los organismos unicelulares tienden a crecer y dividirse tan rápido como pueden con la sola
limitación de nutrientes y condiciones ambientales.
•Una célula de un organismo pluricelular moriría en ausencia de estímulos externos (aunque no
vayan dirigidos necesariamente a localizar nutrientes o evitar venenos y depredadores), es
decir, estas células necesitan responder a estímulos externos para sobrevivir: ello garantiza
que haya células únicamente cuando y donde sean necesarias.
•Las células de un organismo complejo tienen muy distintas morfologías derivadas de
fenómenos de proliferación, crecimiento, diferenciación y organización en tejidos para lo cual
deben adaptarse a las células vecinas y a su entorno mediante procesos controlados por
señales químicas.
•La decodificación y respuesta a estas señales extracelulares controla:
• el desarrollo de órganos y tejidos (reemplazamiento de células dañadas, crecimiento
en tamaño, migración al sitio adecuado, arquitectura tisular…)
• procesos fisiológicos normales
• la regulación de comportamientos, etc.
Emisor
Señal
Receptor
Descodificación
y respuesta
salivación
Adrenalina
Ritmo
cardiaco
“TRANSDUCCION DE SEÑALES”
! El comportamiento de cada “tipo
celular” dependerá de qué
receptores y qué moléculas
señalizadoras exprese.
! Un mismo estímulo podrá inducir
diferentes señales en distintos
órganos (dependiendo de las células
que lo compongan).
Alberts’ Essential Cell Biology 2nd Ed-www.
classwire.com/garlandscience
Proceso por el que las señales extracelulares se transmiten al
interior celular mediante proteínas receptoras en la membrana
plasmática que convierten la señal a una forma física o
química adecuada para producir el efecto celular deseado (ej:
un fotón en un impulso nervioso).
Efectos
citosólicos:
migración,
metabolismo,
etc
Efectos
nucleares:
expresión
génica,
inicio de
división
celular, etc

2. RECEPTORES INTRACELULARES (I):
Rc DE HORMONAS LIPOSOLUBLES o
“RECEPTORES NUCLEARES”
(Dexametasona)
(tamoxifen)
(RU486)
ALGUNOS LIGANDOS SON LIPOSOLUBLES
(ej: hormonas) Y ATRAVIESAN LA
MEMBRANA PLASMATICA POR DIFUSION
SIMPLE PARA UNIRSE A PROTEÍNAS
RECEPTORAS INTRACELULARES
Dominios y unión al DNA de los
receptores de hormonas
!El complejo hormona-receptor
se unen a
secuencias específicas en el
DNA llamadas “Elementos de
Respuesta” (“RE”).
!Se asocian en forma de
dímeros a secuencias
simétricas (“palindrómicas”).
!Todos los Rc de esta
familia tienen al menos 3
dominios:
1.- Unión a ligando,
2.- Unión al DNA
3.- Regulador transcripcional
“Dedos de
Zn”:
estructura
de unión
al DNA
REPRIMEN LA
TRANSCRIPCION POR
RECLUTAMIENTO DE CO-REPRESORES
(COMO
PROTEÍNAS HISTONA
DEACETILASAS), Y LA
ACTIVAN AL RECLUTAR CO-ACTIVADORES
( PROTEÍNAS
ACETILADORAS DE
HISTONAS Y OTROS).
Dominio de interacción
con otras proteínas que
controlan la
transcripción
Dominio de
interacción
con la
hormona o el
ligando
Dímeros
de Rc-hormona
unidos al
DNA

3. MODOS DE ACCIÓN DE RECEPTORES INTRACELULARES:
RECEPTORES HOMO- Y HETERO-DIMÉRICOS
!Existen proteínas que, en
ausencia de ligando, secuestran
a los receptores homodiméricos
(GR - receptores de
glucocorticoides-, AR -de
andrógenos- y ER - de
estrógenos-) en el citosol.
!Los homodímeros pasan al
núcleo tras unir esas hormonas.
GTA: general transcription apparatus
! Los receptores HETERO-diméricos
(receptores para la
vitamina D3, para el ácido
retinoico y para las hormonas
tiroideas) son nucleares en
ausencia de hormona. En esa
situación funcionan como
represores de la transcripción.
! Tras la unión del ligando se
convierten en activadores
transcripcionales.
INMUNOFLUORESCENCIA EN CELULAS EN CULTIVO
Ejemplo experimental de cómo
los receptores de
glucocorticoides están
atrapados en el citosol por
proteínas que los “secuestran”
en ausencia de ligando (“-Dex”)
y se translocan al núcleo tras la
unión a sus ligandos en el citosol
(+ Dex).
“Dex”= Dexametasona=
análogo de
glucocorticoides.
GFP
- Dex
+ Dex

4. Algunas bases fisiológicas para entender FUNCIONAMIENTO DEL
OXIDO NÍTRICO: anatomía de los vasos arteriales y proceso de la
aterosclerosis (relacionado con hipertensión, infarto de miocardio,…).
Formación de la
placa de ateroma
(“aterosclerosis”)
Capa de células musculares: su contracción regula el diámetro del
vaso y la presión arterial (por vasoconstricción o vasodilatación)
RECEPTORES INTRACELULARES (II): El receptor del óxido nítrico (NO)
tiene actividad guanilato ciclasa y produce cGMP como 2º mensajero para
inducir la relajación del músculo liso de las arterias (vasodilatación).
VASODILATADOR: Aumenta el
diámetro de los vasos y el riego
sanguíneo.
!El NO es un GAS
DIFUSIBLE que ¡¡actúa como
mensajero inter-celular!!
! Debe difundir desde las
células endoteliales (donde
se produce) hasta alcanzar
las musculares (donde ejerce
su efecto).
!Su VIDA MEDIA es muy
CORTA (2-30sg) por lo que
sólo difunde localmente.

5. Esquema de los principales TIPOS de receptores de membrana.
Estructura general y familias de los receptores
con actividad tirosina quinasa (RTK)
SON PROTEÍNAS DE UN SOLO
DOMINIO TRANSMEMBRANA,
+ DOMINIOS
EXTRACELULARES (UNION A
LIGANDO) E INTRACELULARES
(CATALÍTICO)
! Los RTKs están
presentes en organismos
pluricelulares pero no en
levaduras: los dominios Rc
y TK se fusionaron
durante la evolución.
! Hay unos 60 RTKs en el
genoma humano.
Los RTK median señales de crecimiento y proliferación celular

6. 1.- la unión del ligando
promueve la
dimerización de RTKs;
2.- Se reorientan y
acercan sus colas
citoplásmicas;
3.- se favorece la
trans-fosforilación EN
TIROSINAS de los
dos dominios quinasa;
4.- ello provoca un
aumento de su
actividad catalítica
tirosina quinasa
(“activación”);
5.- se fosforilan otras
proteínas (efectoras,
adaptadoras), y se
crean sitios de anclaje
para complejos
proteicos de
señalización.
Mecanismo molecular de activación de
receptores con actividad tirosina quinasa.
3.-Trans-phosphorylation
of Receptor chains…
4.- provokes
ACTIVATION
1.-Dimerized
kinase domains…
2.- reorient and get
closer to each other.
5.- Phosphorylation
and /or docking of
effector proteins
Para activar receptores por dimerización, los ligandos (hormonas, transmisores) pueden:
- ser diméricos (unen 2 moléculas de Rc). Ej: PDGF
- ser multímeros. Ej: el FGF se une a heparán sulfatos complejos en la matriz
extracelular que “presentan” múltiples moléculas de FGF a sus receptores
- ser monómeros pero capaces de unir 2 moléculas de Rc. Ej: EGF, GH,…
- agruparse en la membrana de la célula señalizadora. Ej: Eph
Vídeo resumen de la activación por dimerización
Representación de la estructura de la
hormoma de crecimiento (GH) unida a su
receptor dimérico (GHR) que ilustra cómo la
unión del ligando induce la dimerización de 2
moléculas de Rc.

7. La fosforilación en tirosinas del receptor :
1.- aumenta su actividad catalítica para fosforilar proteínas sustrato
2.- crea puntos de anclaje (las propias fosfo-tirosinas) para
moléculas señalizadoras efectoras y /o adaptadoras.
sustrato
ATP sustrato
Proteínas
señalizadoras o
adaptadoras Pi
La estructura molecular de los dominios de unión a fosfo-tirosinas
es un haz de láminas beta con aminoácidos cargados positivamente.
2.- Estructura tipo PTB
(“Phospho tyrosine
binding”)
1.- Estructura tipo
SH2 (“Src-
Homology 2)
Estructura de los dominios SH2 y PTB unidos a varios
péptidos fosforilados en tirosinas
Bolsillo
básico

8. La cascada intracelular de RTKs controla el inicio de la división
celular (proliferación) mediante la activación de la proteína Ras.
!“Ras” es una
proteína G
monomérica clave
en proliferación
celular (mutada en
un 30% de tumores
sólidos).
! Ras se activa
mediante el
reclutamiento por
RTKs de proteínas
señalizadoras:
1º.- proteína
adaptadora (Grb2)
2º.- proteína
efectora (Sos,
carga Ras con GTP
y lo activa)
Grb2
Sos
DIVISION CELULAR
La proteína Sos
activa Ras (es su
GEF) “abriendo”
el bolsillo de unión
a GDP lo cual
favorece la salida
del GDP y la
entrada de GTP
(dado que la
[GTP] intracelular
= 10 x [GDP]).
Ras se inactiva con el tiempo mediante
la hidrólisis del GTP por su actividad
GTPasa intrínseca.
--> Aquellas mutaciones que impiden la
actividad GTPasa de Ras producen
proteína Ras constitutivamente activada,
y las células que la expresan proliferan
sin control dando lugar a un cáncer.
Boriack-Sjodin et al., (1998) Nature 394: 337
Wittinghofer (1998) Nature 394: 317
Estructura cristalina de Sos (blanco y azul)
unida a Ras (gris sólido y rojo/naranja).
Incidence of RAS mutations in human cancer
Brain
Thyroid (50% ras )
Breast
Lung (30% ki- ras )
Pancreas (90% Ki- ras )
Colon (50% Ki- ras )
Head & Neck
Skin (14% N- ras )
Liver (30% N- ras )
Kidney (10% Ha- ras )
Bladder (10% Ha- ras )
Prostate Ovary
Leukemia (30% N- ras )

9. La proteína Ras puede estar en dos diferentes conformaciones :
“ON” (unida a GTP) y “OFF” (unida a GDP).
Vídeo resumen de la activación de Ras por introducción de GTP y los
cambios conformacionales que sufre.
Ras.mov © Essential Cell Biology. Garland Science. Alberts et al. 2ed.
Cómo la señal de RTKs llega al núcleo: cascada de
las quinasas activadas por mitógenos (MAPK)
Alberts’ Essential Cell Biology 2nd Ed- CHAPTER 16: HOW
WE KNOW…www.classwire.com/garlandscience
• Ras-GTP activa una
cascada de 3 pasos de
Serina/Treonina
quinasas activadas por
mitógenos (MAPKKK-->
MAPKK-->MAPK)
citosólicas.
•Las MAPK activadas
entran en el núcleo
donde fosforilan y
activan ciertos
factores de
transcripción
implicados en
proliferación.
• Estos se unen a
promotores concretos
donde activan la
transcripción de
mRNAs de proteínas
encargadas de iniciar la
división celular
(ciclinas, etc):
“reprogramación
génica”.

10. Las “cascadas” (varios pasos) citosólicas de transducción de señales
permiten:
• la TRANSFORMACIÓN de una señal extracelular en la forma molecular adecuada para
ejercer sus acciones intracelulares,
• su DISTRIBUCIÓN por toda la célula o a lugares concretos dentro de ella,
• la SELECCIÓN de efectores concretos en función de su tipo de actividad / localización,
• el CONTROL de unas señales por otras en puntos comunes de ! cascadas
• la AMPLIFICACIÓN de las señales
• codificar diferentes destinos celulares modulando la forma y duración (PERFIL) de la señal.
Células de neuroblastoma
PROLIFERACION o DIFERENCIACION
RESUMEN DE LA CLASE Y CONCEPTOS ESENCIALES:
•Las células de organismos pluricelulares necesitan de estímulos externos para sobrevivir y multiplicarse. Las
señales del exterior se transmiten al interior celular mediante proteínas receptoras en la membrana que convierten
la señal de una forma física (mediadores químicos extracelulares) a otra (segundos mensajeros, activación de
cascadas intracelulares) : “transducción de señales”. Esto se consigue ensamblando complejos multi-moleculares de
señalización en el citoplasma que envían la señal a lugares concretos dentro de la célula como el núcleo.
•Algunos mediadores químicos extracelulares pueden atravesar la membrana plasmática para unirse a receptores
intracelulares: los receptores de hormonas y vitaminas, se activan por este tipo de ligandos y se translocan al núcleo
donde regulan la transcripción de genes relacionados con el ciclo sexual y respuestas inflamatorias entre otros.
•Funcionan como dímeros y se unen, en los promotores de ciertos genes, a elementos de respuesta (RE) con
secuencias simétricas (palindrómicas) mediante dominios de unión al DNA basados en estructuras de “dedos de Zn”.
•El receptor del NO (un gas difusible que actúa como mensajero inter-celular local) tiene actividad guanilato ciclasa
y promueve la relajación del músculo liso que recubre las arterias para aumentar su diámetro (y el flujo sanguíneo).
Se utiliza para evitar los efectos dañinos de los infartos cardiacos.
•Los receptores con actividad tirosina quinasa (RTKs) tienen un solo dominio transmembrana y un dominio con
actividad tirosina quinasa citosólico. Se activan tras la dimerización en presencia de ligando y la trans-fosforilación
de sus dominios quinasa intracelulares que a su vez fosforilan otras proteínas (sustratos) en tirosinas creando así
sitios de unión para otras moléculas que transmiten la señal al siguiente paso: membrana--> citosol (--> núcleo).
•Proteínas efectoras (con actividad catalítica) y adaptadoras (con dominios de asociación a diferentes moléculas)
forman complejos asociados a estos receptores y para activar Ras, un potente oncogén (proteína que acelera la
proliferación celular si está activada por RTKs o por mutación)
•La cascada de RTK-Ras-MAPK controla el inicio de la proliferación (división) celular mediante la activación de una
cascada citosólica secuencial de quinasas que finalmente se translocan al núcleo donde fosforilan y activan ciertos
factores de transcripción. Estos se unen a promotores de genes que transcriben proteínas encargadas de iniciar el
programa de división celular.
•Los RTK también activan la ruta de fosforilación de lípidos de membrana por PI3K que regula la supervivencia y
migración celular, y la entrada de glucosa en las células.
•Las cascadas intracelulares de varios pasos permiten: la TRANSFORMACION de esta señal, su DISTRIBUCION
por toda la célula o a lugares concretos dentro de ella, CONTROL de unas señales por otras en puntos comunes de !
cascadas, codificar información en el PERFIL de activación y la AMPLIFICACION de las señales.