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Subido porJoaquin Dopazo
Big data genomico
El documento aborda el papel de la genómica en la medicina de precisión y cómo las tecnologías genómicas mejoran el diagnóstico y tratamiento de enfermedades raras. Destaca la necesidad de integrar grandes volúmenes de datos genómicos en la práctica clínica y describe iniciativas como el proyecto '1000 genomas' en España. Se menciona la evolución hacia un modelo predictivo y personalizado, donde la simulación de expresiones génicas puede facilitar una mejor comprensión y tratamientos más efectivos.
Big data genomico
- 1. Joaquín Dopazo Computational GenomicsDepartment, Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), Functional Genomics Node, (INB), Bioinformatics in Rare Diseases (BiER-CIBERER), Valencia, Spain. Big data genómico Presente y futuro en el manejo de datos genómicos en la práctica clínica http://bioinfo.cipf.es http://www.babelomics.org @xdopazo XXIII Jornadas Nacionales de Informática Sanitaria, Málaga, 16 junio, 2016
- 2. La medicina deprecisión (P4*) de basa en un mayor conocimiento de las relaciones entre el genotipo y el fenotipo Precisa de una forma mejor de definir las enfermedades introduciendo tecnologías genómicas en los procedimientos diagnósticos *P4: Predictiva, Preventiva, Personalizada, Participativa La transición a la medicina de precisión Intuitiva y basada en ensayo y error Reconocimiento de patrones probabilísticos Decisiones y acciones basadas en el conocimiento Medicina Intuitiva Medicina Empírica Medicina de Precisión (P4) Hoy Mañana Medicina genómica Biomarcadores moleculares
- 3. A pesar dela simplicidad de la Medicina Empírica, realmente funciona: Los tratamientos personalizados aumentan la supervivencia del paciente
- 4. Con exomas a600-800€ y paneles a menos de 300€ los costes empiezan a ser similares a los de otras pruebas clínicas Mientras los costes se reducen, la cantidad de datos a manejar y su complejidad crecen exponencialmente. La medicina se hace más computacional Todo cambia con la aparición de las nuevas tecnologías de secuenciación.http://www.genome.gov/sequencingcosts/
- 5. Los “1000 genomas”españoles Iniciativa para secuenciar pacientes de enfermedades raras Enfermedades con: • Genes desconocidos • Genes conocidos/mutaciones descartadas Búsqueda de: • Nuevos genes • Genes conocidos con genes modificadores desconocidos • Genes de susceptibilidad http://www.gbpa.es/ Producción de datos Plataformas de secuenciación Análisis de datos
- 6. Manejo, almacenamiento yanálisis de datos genómicos http://www.gbpa.es/ GCGTATAGCA CGGGTATCTGT ATTATGGTGG ATATCAGCGG ATTGCGATTG GCAGAGCGGC AAAGT GCGTATAGCA CGGGTATCTGT ATTATGGTGG ATATCAGCGG ATTGCGATTG GCAGAGCGGC AAAGT GCGTATAGCA CGGGTATCTGT ATTATGGTGG ATATCAGCGG ATTGCGATTG GCAGAGCGGC AAAGT GCGTATAGCA CGGGTATCTGT ATTATGGTGG ATATCAGCGG ATTGCGATTG GCAGAGCGGC AAAGT Raw files (FastQ) DB Analysis Pipeline Storage K-DB Gene 1 ksdhkahcka Gene 2 jckacsksda Gene 3 lkkxkccj<jdc Gene 4 ksfdjvjvlsdkvjd Gene 5 kckcksñdksd Gene 6 ldkdkcksdcldl Gene x kcdlkclkldsklk Gene Y jcdksdkcdks Informe de priorización Diálogo con expertos en la enfermedad + validaciones Samples GCGTATAGCA CGGGTATCTGT ATTATGGTGG ATATCAGCGG GCGTATAGCA CGGGTATCTGT ATTATGGTGG ATATCAGCGG VCF BAM Processed files
- 7. Descubrimiento de mutacionesy genes por secuenciación exómica En la iniciativa CIBERER se han encontrado nuevas 36 mutaciones en genes asociados y 27 mutaciones en genes nuevos (13 genes). WES IRDs arRP (EYS) BBS arRParRP (USH2) 3-MGA- uria (SERAC1) NBD (BCKDK )
- 8. Knowledge DB Freq.popul. MiSeq IonTorrent IonProton Illumina NO Diagnostic Therapeutic decision Newvariants Disease All Candidate Prioritization Datapreprocessing Sequence DB Sequences Freqs. Future Technologies (e.g.nanopore) New knowledge for future diagnostic Desarrollo de un sistema completo para diagnóstico y descubrimiento de genes
- 9. Se ha realizadoun proyecto piloto instalando el sistema en el IT4I supercomputing center, donde se centralizará el análisis de datos genómicos del país Manejo de datos genómicos escalable al tamaño de un país de 10M de habitantes Implementación del sistema de gestión de datos genómicos en el centro de supercomputación IT4I (República Checa)
- 10. Medicina genómica: transiciónde la medicina empírica a la de precisión Test marcador momogénico Therapy 1 Medicina empírica basada en biomarcadores Therapia 1 Therapia 2 Therapia 3 Medicina genómica + El análisis genómico permite asociar biomarcadores de pacientes al resultado de las terapias y aplicar ese conocimiento desde el principio ahorrando tiempo, costes e incrementando el éxito de los tratamientosfeedback Therapy 2 Therapy 3 Test marcador multigénico Ensayo clínico Resultado
- 11. Medicina genómica. Fase I:generación de la base de datos de conocimiento ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- Secuenciación Paciente Lista de variantes Database. Query Terapia resultado Retroalimentación del sistema Variantes genómicas (biomarcadores) se asocian a diagnósticos precisos y al resultado de terapias Inicialmente el sistema va a necesitar mucha retroalimentación: Fase de generación de conocimiento. Crecimiento de la base de datos de conocimiento Medicina genómica Knowledge database 2011
- 12. Medicina genómica. Fase II:aplicación de la base de datos de conocimiento Paciente 1) Secuenciación 2) Base de datos de conocimiento 3) Sugerencia de terapia Genomic core facility Fase II El clínico recibe recomendaciones de tratamiento basadas en biomarcadores +Otros factores (riesgo, coste, etc.) Tratamiento Análisis pre-sintomático: • Diagnóstico temprano de enfermedades genéticas •Predisposición genética a enfermedades adquiridas Análisis sintomático • Diagnóstico de enfermedades adquiridas • Detección temprana de cáncer • Recomendación de tratamientos 2011
- 13. Componente computacional dela medicina genómica: Preparando el escenario para la introducción del genoma en la práctica clínica Paciente Tratamiento eHR Técnicas de soporte de la decisión: algoritmos que relacionan biomarcadores a tratamientos, pronósticos, etc. Integración de datos en el eHR Presentación de los datos al clínico: listos para su interpretación Aceleración de algoritmos de procesamiento y almacenamiento de datos feedback Sistemas corporativos Orion clinic Abucasis, Gaia, etc.
- 14. ? SIP Diagnostico + descubrimientode biomarcadores: una aproximación integral Proyecto CIBERER con la colaboration de: La Paz, FJD, Ramón y Cajal, CBM (Madrid), Virgen del Rocio (Sevilla), Hospital del Mar (Barcelona), HU La Fe (Valencia) http://team.babelomics.org http://BiERapp.babelomics.org
- 15. Diagnóstico con NGSy paneles virtuales Variante diagnóstica Hallazgos secundarios Informe médicoGeneración de paneles virtuales http://team.babelomics.org
- 16. 3-Methylglutaconic aciduria (3- MGA-uria)is a heterogeneous group of syndromes characterized by an increased excretion of 3-methylglutaconic and 3-methylglutaric acids. WES with a consecutive filter approach is enough to detect the new mutation in this case. Heuristic Filtering approach An example with 3-Methylglutaconic aciduria syndrome
- 17. Priorización de variantes candidatasa causar enfermedad Filtros para descartar variantes candidatas por - Impacto mutacional - Segregación familiar - Frecuencia poblacional - Tipo de mutación - Etc.
- 18. El efecto dela variación local E1 E2 E3 E1 E3 E1 E2 E3 E1 E2 Control Recurrencia Hospital 1 Hospital 2 Hospital 3 Hospital 4 Y su uso sin comprometer la confidencialidad de los datos genómicos
- 19. Propuesta para integrardatos genómicos dentro de un sistema sanitario La integración de datos genómicos en el sistema sanitario es factible. • Secuenciación para diagnóstico (en el futuro rutinaria) • Trazabilidad de las operaciones • Almacenamiento basado en OpenCGA (100KUK project) • Búsqueda de recurrencias y uso de (pseudo)controles • Medicina preventiva sobre la base de datos de pacientes
- 20. La transición ala medicina de precisión Intuitiva y basada en ensayo y error Reconocimiento de patrones probabilísticos Decisiones y acciones basadas en el conocimiento Medicina Intuitiva Medicina Empírica Medicina de Precisión (P4) Hoy Mañana Medicina genómica Biomarcadores moleculares Grado de personalización Aunque implementando prácticas de medicina genómica, aún estamos en la era de la medicina empírica. Sin conocer la relación funcional entre el genotipo y la enfermedad solo tenemos patrones probabilísticos más precisos
- 21. Future prospects: Actionable models Thereal advantage of models is that, the same way they can be used to convert omics data into measurements of cell functionality that provide information on disease mechanisms and drug MoA, they can be used to test hypothesis such as “what if I suppress (or over- express) this gen?” This lead to the concept of actionable models. By simulating changes of gene expression/activity it is easy to: • Direct study of the consequences of induced gene over-expressions or KOs • Reverse study of genes that need to be perturbed to change cell functionalities, such as: • Reverting the “normal” functional status of a cell • Selectively kill diseased cells without affecting normal cells • Enhancing or reducing cell functionalities (e.g., apoptosis or proliferation, respectively, to fight cancer) • Etc.
- 22. Actionable pathway models KOin RAF1 geneDrugs that target RAF1 Selected drugs extra targets Other pathways affected by the KO Specific circuits affected Action button http://pathact.babelomics.org/
- 23. Precision personalized andindividualized treatments will soon be a reality From: Dopazo, 2014, Genomics and transcriptomics in drug discovery. Drug Discovery Today
- 24. La transición ala medicina de precisión Intuitiva y basada en ensayo y error Reconocimiento de patrones probabilísticos Decisiones y acciones basadas en el conocimiento Medicina Intuitiva Medicina Empírica Medicina de Precisión (P4) Hoy Mañana Medicina genómica Biomarcadores moleculares Grado de personalización El uso de nuevos algoritmos que permitan hacer modelos que relacionen funcionalmente el genotipo con la enfermedad o con los mecanismos de acción de los fármacos permitirá una verdadera transición a la medicina de precisión y a una mayor personalización de los tratamientos.
- 25. Software development atComputational Genomics Department (CIPF) See interactive map of for the last 24h use http://bioinfo.cipf.es/toolsusage Babelomics is the third most cited tool for functional analysis. Includes more than 30 tools for advanced, systems- biology based data analysis More than 150.000 experiments were analyzed in our tools during the last year HPC on CPU, SSE4, GPUs on NGS data processing Speedups up to 40X Genome maps is now part of the ICGC data portal Ultrafast genome viewer with google technology Mapping Visualization Functional analysis Variant annotation CellBase Knowledge database Variant prioritization NGS panels Signaling network Regulatory network Interaction network Diagnostic Used in the annotation of GEL (UK100K) Pilot project in seven hospitals
- 26. The Computational GenomicsDepartment at the Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), Valencia, Spain, and… ...the INB, National Institute of Bioinformatics (Functional Genomics Node) and the BiER (CIBERER Network of Centers for Research in Rare Diseases) @xdopazo @bioinfocipfFollow us on twitter