CAPÍTULO 12_ Tromboembolismo pulmonar agudo; ventrículo derecho y cor pulmonale agudo.pdf

Terapéutica en Medicina crítica
CAPÍTULO 12: Tromboembolismo pulmonar agudo; ventrículo derecho y cor
pulmonale agudo
Pedro Eduardo Alvarado Rubio; Roberto Brugada Molina; Pedro Eduardo Alvarado Ávila; Alejandro González Mora; Cesar Augusto González López
INTRODUCCIÓN
El tromboembolismo pulmonar agudo plantea un reto diagnóstico ya que requiere un alto índice de sospecha por la versatilidad de su presentación y
lo inespecífico de sus signos y síntomas. La obstrucción del lecho vascular pulmonar impone al ventrículo derecho una carga de trabajo que está en
relación con el porcentaje del lecho vascular pulmonar ocluido y con el estado cardiopulmonar previo del paciente. En las unidades de medicina crítica
y terapia intensiva los pacientes cursan con periodos de tiempo variables y con asistencia mecánica ventilatoria por, lo que requieren de sedación y
relajación muscular, lo que impide una comunicación hablada. Estos pacientes habitualmente cursan con la mayoría de los factores de riesgo
conocidos para trombo embolia pulmonar aguda (TEPa) y con posibilidad de inestabilidad hemodinámica súbita no pocas veces multifactorial,
incluido TEP.
Al ventrículo derecho (VD) no se le toma como parte importante en la hemodinamia cardiaca por considerar que la lesión de éste prácticamente no
repercute en el trabajo del corazón. El VD es en donde repercute directamente el incremento súbito de la carga de trabajo por aumento de la
resistencia vascular pulmonar (RVP) secundaria a TEPa y el grado de disfunción del VD se relaciona directamente con la mortalidad. Por tal motivo, los
estudios que permiten evaluar su competencia y repercusión para cuantificar su grado de disfunción y, por supuesto, los menos invasivos como la
ecocardiografía, toman un lugar relevante con sus diversos abordajes y tecnologías. Contamos también con marcadores biológicos que evalúan el
estrés y el daño isquémico del VD. La angiotomografía permite evaluar de manera objetiva la obstrucción al flujo en el lecho vascular pulmonar. Esos
estudios edifican el diagnóstico y permiten evaluar la condición del VD para tomar la mejor decisión terapéutica en el contexto individualizado del
paciente. La anticoagulación es el abordaje terapéutico primario y esencial (si no existe una contraindicación puntual) mientras se decide la alternativa
terapéutica que permita liberar la obstrucción generada por el trombo (fibrinólisis, catéter para lisar y aspirar el trombo, ultrasonidofibrinólisis o
trombectomía quirúrgica). El abordaje primario y estudio del paciente pueden consumir tiempo, durante el cual el objetivo es tratar de mejorar la
función del VD o, por lo menos, no comprometerla más.
Deberá ser evaluado el tiempo que se extenderá el tratamiento anticoagulante; podrá considerarse también de forma individualizada la posibilidad de
dispositivos que impidan el trayecto del tromboembolo al lecho vascular pulmonar.
ANTECEDENTES SOBRE EL VENTRÍCULO DERECHO
El miocardio ventricular derecho e izquierdo tiene diferentes orígenes embrionarios. El tubo cardiaco temprano está destinado a contribuir al
ventrículo izquierdo (VI) embrionario y el miocardio ventricular derecho es adherido del mesodermo extra cardiaco.1
En el esquema anatomofisiológico de Claudio Galeno de Pérgamo (129–216, dC.), los alimentos en el intestino eran sometidos a una “mezcla” que se
transportaba al hígado, donde se forma la sangre y se le impregna el “espíritu natural”. La sangre fluye al ventrículo derecho; una parte ingresa a los
pulmones a través de la arteria pulmonar para nutrirlos, pero el resto de la sangre llega al ventrículo izquierdo a través de “poros invisibles” en el
tabique interventricular. La existencia de estos llamados poros fue un enigma para los anatomistas durante más de mil años, pero era una
característica necesaria en el esquema de Galeno.
Del texto árabe sobre anatomía en el Canon de Avicena, comentado por Ibn alNafis (1213–1288; su nombre completo es: Alaaldin abu AlHassan Ali
ibn AbiHazm alQarshi alDimashqi), en el que aborda la circulación pulmonar, menciona que no hay conexión entre las dos cavidades del corazón
(ventrículos derecho e izquierdo) y que la sangre no puede pasar a través del tabique (interventricular) porque la sustancia del corazón es sólida en
esta región y no tiene un pasaje visible, como pensaban erróneamente algunas personas.2
Se considera que fue William Harvey (1578–1657) quien estableció que la sangre seguía un movimiento circular permanente en su tratado De Motu
Cordis. Sin embargo, existe evidencia de que la circulación menor ya había sido considerada antes por el médico árabe Ibn alNafis en el periodo que
se ha conocido como la Edad de Oro islámica.
El atrio derecho tiene como rasgos anatómicos fundamentales la morfología de su orejuela. Esta estructura tiene base ancha y forma triangular, está
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CAPÍTULO 12: Tromboembolismo pulmonar agudo; ventrículo derecho y cor pulmonale agudo, Pedro Eduardo Alvarado Rubio; Roberto Brugada
Molina; Pedro Eduardo Alvarado Ávila; Alejandro González Mora; Cesar Augusto González López
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Del texto árabe sobre anatomía en el Canon de Avicena, comentado por Ibn alNafis (1213–1288; su nombre completo es: Alaaldin abu AlHassan Ali
ibn AbiHazm alQarshi alDimashqi), en el que aborda la circulación pulmonar, menciona que no hay conexión entre las dos cavidades del corazón
(ventrículos derecho e izquierdo) y que la sangre no puede pasar a través del tabique (interventricular) porque la sustancia del corazón es sólida en
esta región y no tiene un pasaje visible, como pensaban erróneamente algunas personas.2
Se considera que fue William Harvey (1578–1657) quien estableció que la sangre seguía un movimiento circular permanente en su tratado De Motu
Cordis. Sin embargo, existe evidencia de que la circulación menor ya había sido considerada antes por el médico árabe Ibn alNafis en el periodo que
se ha conocido como la Edad de Oro islámica.
El atrio derecho tiene como rasgos anatómicos fundamentales la morfología de su orejuela. Esta estructura tiene base ancha y forma triangular, está
incorporada a la cavidad atrial y muestra en su interior la cresta terminalis y los músculos pectíneos. La geometría de la cámara del ventrículo derecho
(VD) es compleja y consiste en una porción de entrada (seno) y una sección de salida (cono), separadas por la cresta supraventricularis. Su septum es
trabecular.3
Anatómicamente, la pared libre del ventrículo derecho es delgada (2–3 mm de espesor) y complaciente, con una forma hemielipsoide adherida al VI.4
El VD bombea el mismo volumen latido que el ventrículo izquierdo (VI), pero con el 25% del trabajo latido del VI debido a la baja resistencia de la
vasculatura pulmonar. El acortamiento longitudinal es un contribuyente mayor al volumen latido que el acortamiento del eje corto (circunferencial).
Su vínculo con el VI es de varias maneras: una pared compartida (el septum interventricular), las fibras epicárdicas (así como el espacio pericárdico
que les rodea) y mediante la unión de la pared libre del VD al tabique anterior y posterior. El tabique y la pared libre contribuyen de manera muy
semejante a la función ventricular derecha. El suministro nutricio de sangre de la pared libre del VD proviene predominantemente de la arteria
coronaria derecha, la cual recibe aproximadamente el mismo flujo durante la sístole y la diástole. La arteria coronaria descendente anterior izquierda
suministra los dos tercios anteriores del tabique, mientras que la arteria descendente posterior abastece al tercio inferoposterior.5 Las presiones
vasculares pulmonares en reposo y en ejercicio son tan bajas en un sujeto sano que una presión de llenado sistémica media, en el rango de 10 a 15
mmHgI, es suficiente para impulsar el retorno venoso a través de la circulación pulmonar hacia el VI, prácticamente sin la participación del VD.6
I. Starr, en un estudio realizado en 1943,7 observó que, al generar una lesión por ablación del VD en perros, ni la presión venosa ni la presión arterial
pulmonar se modificaban de manera significativa. Lo anterior también fue confirmado en 1952:8 se colocó al VD como una cámara de paso y puso al VD
prácticamente fuera de toda consideración seria en la hemodinamia cardiaca.9, 10 En 1974, 7 pacientes con IAM del VD en estado de choque
cardiogénico secundario a la disfunción del VD, pusieron de manifiesto la importancia del trabajo del VD.11 Actualmente, su mutualismo con el VI es
evidente.
El VD es un determinante primordial de la sintomatología expresada en la hipertensión pulmonar de cualquier etiología; puede estar expuesto a una
sobrecarga de presión de varias maneras: por obstrucción al flujo de salida (como en la TEP), aumento de la poscarga de origen pre capilar o de origen
pos capilar. El VD es un determinante primordial de la sintomatología expresada en la hipertensión arterial pulmonar.5
En la dinámica del musculo cardiaco, la sístole acortada es muy importante para dar tiempo a una relajación adecuada y para mantener el flujo
coronario diastólico entre latidos. Cuando se incrementa la frecuencia cardiaca, la tensión isométrica desarrollada y la velocidad de desarrollo de la
tensión por unidad de tiempo aumenta su fuerza y velocidad de contracción.12 Cuando se incrementa la actividad ventricular en relación con su
contractilidad, el ventrículo después de varios latidos también aumenta la cantidad de tensión que desarrolla por unidad de tiempo, mostrando una
mayor contractilidad, pues incrementa su trabajo y desarrolla más presión a partir de una presión final diastólica, lo cual está determinado por la
longitud de la fibra. Esta adaptación sistólica es lo que se conoce como autorregulación homeométrica, descrita en 1912 y conocida como la ley del
corazón de Gleb Vassilevitch von Anrep.13 Cuando esta adaptación fracasa, la adaptación heterométrica, ley del corazón de FrankStarling,14 tiene un
efecto negativo en las interacciones diastólicas ventriculares, limitando la capacidad al ejercicio y favoreciendo la congestión vascular.6 Al incrementar
la poscarga ventricular de forma aguda produce la dilatación de la cámara para permitir una precarga compensatoria y mantener el volumen latido
(Fenomeno Anrep) a pesar de la reducción del acortamiento fraccional de las fibras miocárdicas. Pero si es persistente, la respuesta adaptativa será la
hipertrofia miocárdica como una respuesta adaptativa progresiva seguida de una disfunción contráctil.15 EL VD expuesto crónicamente a la
hipertensión pulmonar sufre cambios hipertróficos y un aumento de la contractilidad, lo que permite una salida de flujo conservada en respuesta a la
demanda periférica por la adaptación de la función sistólica (adaptación homeométrica —Fenómeno Anrep—), participando la respuesta
heterométrica. Todo lo anterior, con el tiempo, fracasará si la causa del aumento de la poscarga no se resuelve (cuadro 12–1).
Cuadro 12–1.
Dilatación e hipertrofia del ventrículo derecho
Característica Criterio Interpretación
Dilatación Volumen > 101 ml/m Sobrecarga de volumen
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VD = ventrículo derecho, VI = ventrículo izquierdo
* El índice de excentricidad mide el grado de desplazamiento septal y se define como la relación entre el diámetro del eje menor del VI paralelo al tabique y el
perpendicular al mismo.15
hipertrofia miocárdica como una respuesta adaptativa progresiva seguida de una disfunción contráctil.15 EL VD expuesto crónicamente a la
hipertensión pulmonar sufre cambios hipertróficos y un aumento de la contractilidad, lo que permite una salida de flujo conservada en respuesta a la
demanda periférica por la adaptación de la función sistólica (adaptación homeométrica —Fenómeno Anrep—), participando la respuesta
heterométrica. Todo lo anterior, con el tiempo, fracasará si la causa del aumento de la poscarga no se resuelve (cuadro 12–1).
Cuadro 12–1.
Dilatación e hipertrofia del ventrículo derecho
Característica Criterio Interpretación
Dilatación Volumen > 101 ml/m Sobrecarga de volumen
Diámetro máximo del eje corto del VD > 43mm.
Radio de la relación del área final diastólica del
VD al VI >2/3.
Sobrecarga de presión
Ventrículo izquierdo en
forma de D
Índice de excentricidad* > 1 Presión o sobrecarga de volumen del VD
VI en forma de D, en la diástole sugiere sobrecarga de volumen
VI en forma de D, en la sístole sugiere sobrecarga de presión
Hipertrofia Masa > 35 g/m2 Sobre carga de presión del VD
Pared inferior del VD > 5mm Cardiomiopatía hipertrófica, enfermedad infiltrativa; excluir VD
de doble cámara.
Aneurisma Dilatación localizada del VD VD arritmogénico, infarto del VD y ausencia de pericardio.
Respuesta homeométrica y heterométrica
Para generar un flujo/volumen de movimiento continuo a baja presión durante la sístole, el VD normal tiene tres fases de contracción sistólica:
1. Contracción de los músculos papilares.
2. Movimiento hacia adentro de la pared libre del VD hacia el tabique interventricular mas la compresión de su cámara por contracción del VI, análogo
a la acción de un fuelle.
3. Contracción del VI con posterior desplazamiento medial del tabique interventricular hacia el VD. Las vías de fibra muscular comunes rodean tanto
las paredes libres ventriculares como otras que cruzan a través del tabique, formando un patrón de figura de 8; la contracción de cualquiera de los
ventrículos podría ejercer una fuerza en la cámara ventricular opuesta por transmisión axial a lo largo de estas vías comunes.15, 16, 17
Las alteraciones de esta dinámica impactan directamente en la dinámica del ventrículo izquierdo cuando se incrementa la presión final diastólica y el
volumen del VD, aumentando también la tensión de la pared del VD. El tabique interventricular se desplazará hacia el ventrículo izquierdo, lo cual
reduce su cavidad y, en consecuencia, su volumen latido, lo cual resultará en una caída del gasto cardiaco sistémico, hipotensión y/o choque. Esto es
lo que se conoce como interdependencia ventricular (Figura 12–1). Es importante aclarar que sucede también lo contrario. Es decir, cuando los
volúmenes del VI están incrementados con disfunción tanto sistólica como diastólica, se causará hipertensión pulmonar y el tabique interventricular
también se desplazara hacia el VD, incrementando la presión final diastólica del VD,.18, 19, 20 lo cual exacerba la regurgitación tricuspídea y el estrés de
la pared, iniciando el ciclo vicioso que conduce a mayor compromiso del VD.15, 17
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ventrículos podría ejercer una fuerza en la cámara ventricular opuesta por transmisión axial a lo largo de estas vías comunes.15, 16, 17
Las alteraciones de esta dinámica impactan directamente en la dinámica del ventrículo izquierdo cuando se incrementa la presión final diastólica y el
volumen del VD, aumentando también la tensión de la pared del VD. El tabique interventricular se desplazará hacia el ventrículo izquierdo, lo cual
reduce su cavidad y, en consecuencia, su volumen latido, lo cual resultará en una caída del gasto cardiaco sistémico, hipotensión y/o choque. Esto es
lo que se conoce como interdependencia ventricular (Figura 12–1). Es importante aclarar que sucede también lo contrario. Es decir, cuando los
volúmenes del VI están incrementados con disfunción tanto sistólica como diastólica, se causará hipertensión pulmonar y el tabique interventricular
también se desplazara hacia el VD, incrementando la presión final diastólica del VD,.18, 19, 20 lo cual exacerba la regurgitación tricuspídea y el estrés de
la pared, iniciando el ciclo vicioso que conduce a mayor compromiso del VD.15, 17
Figura 12–1
De manera esquemática, el papel restrictivo del pericardio hace que la dinámica de los cambios esté en relación directa con los volúmenes y presiones
de las cavidades cardiacas, otorgándole un papel relevante al septum interventricular y también dándole a la cavidad del Ventrículo Izquierdo en un
corte transversal la apariencia de una “D” comprimida.15, 16, 17
La respuesta hemodinámica a la poscarga aumentada no sólo depende del tamaño del émbolo y del grado de obstrucción de la vasculatura pulmonar,
sino también de la interacción fisiológica de las sustancias vasorreactivas liberadas en respuesta al evento y al estado cardiopulmonar basal del
paciente. En sujetos sin enfermedad cardiopulmonar preexistente, se requiere del 25–30% de la vasculatura pulmonar ocluida para que la presión
pulmonar comience a aumentar.21 Por otra parte, la presión que el VD puede generar es una presión media de la arteria pulmonar (PMAP) de 40 mmHg
en forma aguda, lo que requiere que el coágulo obstruya el 50–75% de la vascularización pulmonar antes de que se produzca la falla del VD.22 La PMAP
correlaciona positivamente con la extensión de la obstrucción vascular pulmonar y también con la presión media de la auricular derecha.23 Además,
los coágulos ricos en plaquetas y trombina estimulan la liberación de mediadores vasoactivos, como la serotonina, el tromboxano y la histamina, que
conducen a un aumento adicional de la resistencia vascular pulmonar. Si bien un paciente puede inicialmente parecer clínicamente estable, la
hipotensión y el shock pueden evolucionar rápidamente a medida que el VD comienza a fallar bajo las condiciones altas de poscarga. Mientras que los
mecanismos de falla aguda del VD en la TEP son similares a los observados en pacientes con insuficiencia aguda del VD en el contexto de la HAP
crónica, los pacientes sin hipertensión pulmonar preexistente carecen de la hipertrofia compensatoria del ventrículo derecho destinado a reducir el
estrés de la pared en un alto estado de poscarga. La presencia de una oclusión coronaria preexistente u otras comorbilidades cardiopulmonares
también resultará en un compromiso hemodinámico importante a un porcentaje menor de oclusión del lecho arterial pulmonar.24 La isquemia del VD
ante la poscarga incrementada es mejor tolerada por éste que el VI (cuadro 12–2).
Cuadro 12–2.
Características principales de la perfusión ventricular derecha que le distinguen de la perfusión ventricular izquierda.
1 Perfusión a lo largo de todo el ciclo cardiaco.
2 Reducción del consumo de oxígeno por el miocardio, del flujo y de la extracción de oxígeno.
3 Una reserva de extracción de oxígeno que puede reclutarse para compensar parcialmente una reducción del flujo sanguíneo coronario.
4 Autorregulación de presiónflujo menos efectiva.
5 Capacidad de disminuir su demanda metabólica durante la hipoperfusión coronaria, manteniendo la función contráctil y reservas de energía.
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crónica, los pacientes sin hipertensión pulmonar preexistente carecen de la hipertrofia compensatoria del ventrículo derecho destinado a reducir el
estrés de la pared en un alto estado de poscarga. La presencia de una oclusión coronaria preexistente u otras comorbilidades cardiopulmonares
también resultará en un compromiso hemodinámico importante a un porcentaje menor de oclusión del lecho arterial pulmonar.24 La isquemia del VD
ante la poscarga incrementada es mejor tolerada por éste que el VI (cuadro 12–2).
Cuadro 12–2.
Características principales de la perfusión ventricular derecha que le distinguen de la perfusión ventricular izquierda.
1 Perfusión a lo largo de todo el ciclo cardiaco.
2 Reducción del consumo de oxígeno por el miocardio, del flujo y de la extracción de oxígeno.
3 Una reserva de extracción de oxígeno que puede reclutarse para compensar parcialmente una reducción del flujo sanguíneo coronario.
4 Autorregulación de presiónflujo menos efectiva.
5 Capacidad de disminuir su demanda metabólica durante la hipoperfusión coronaria, manteniendo la función contráctil y reservas de energía.
6 Reducción transmuralmente uniforme de la perfusión miocárdica en presencia de una estenosis coronaria epicárdica hemodinámicamente
significativa.
7 Extensas conexiones colaterales con la circulación coronaria izquierda.
8 Posible perfusión retrógrada desde la cavidad ventricular derecha a través de las venas de Tebesio.
Cómo medir la función del ventrículo derecho
Determinar las elastancia cardiaca requiere de procedimientos altamente invasivos para medirlas directamente, pero son clínicamente útiles debido a
la cantidad de información incorporada en ellas. La información sobre la elastancia cardiaca, que se puede usar para estimarla, se encuentra en las
formas de onda de presión aórtica y de la arteria pulmonar, lo cual permite su estimación no invasiva (procesando algorítmicamente las formas de
onda de presión) de la elastancia cardiaca izquierda y derecha.25
La función ventricular se describe mediante relaciones presiónvolumen. El estándar de oro de la función sistólica es la elastancia máxima (Emax =
1.30±0.84 mmHg/ml), es decir el valor máximo de la relación de presión a volumen. Este valor no es inmediatamente sensible a los cambios en las
condiciones de carga. El estándar de oro de la poscarga es la elastancia arterial (Ea), definida por la relación entre la presión en Emax y el volumen
latido. El acoplamiento óptimo de la función ventricular con la circulación arterial se produce en una relación Emax/Ea entre 1.15 y 2.6
Ecocardiografía
Eco doppler tisular
La inestabilidad hemodinámica que genera TEPa es consecuencia de la disfunción sistólica del VD, lo cual incide de manera directa en el pronóstico
del paciente. La prevalencia de disfunción del VD en la ecocardiografía varía de 30% a 50%.26 La imagen Doppler tisular es un método simple, rápido y
no invasivo para la evaluación del funcionamiento ventricular. Sin embargo, los valores de corte para identificar la disfunción sistólica del VD no son
totalmente consistentes.27, 28 En individuos sanos medidos con Doppler tisular, el valor promedio de la onda “s” fue de 13.1 cm/s.29 Con este tipo de
estudio es importante tener en cuenta que los valores de velocidad del miocardio son influenciados por la edad,30 por lo que la disminución de las
velocidades de la onda “s” en la disfunción del VD podría no ser tan significativa en pacientes más jóvenes, ya que usualmente muestran velocidades
miocárdicas más altas, es decir, si un paciente joven con TEPa tuviese un valor de “s” cercano a un valor “normal”, o bien una disfunción leve del VD,
podría erróneamente ser interpretado sin compromiso del VD. En general, en los pacientes con TEPa, los valores de onda “s” mostraron valores bajos
(disfunción sistólica) de 10.6 cm/s y, en otro estudio donde se evaluó insuficiencia cardiaca y disfunción del VD, el valor de “s” fue reportado en 10.5
cm/s.2
El aumento de los niveles de BNP (≥ 50 pg/ml) se asocian con una mayor prevalencia de disfunción sistólica del VD31 tanto cualitativamente (en
ecocardiografía bidimensional), como semicuantitativamente, al medir la velocidad de onda “s” y la tensión de la pared del VD con Doppler tisular,
permitiendo así identificar la disfunción del VD, pero con una sensibilidad baja para su causalidad.32,33
Cuando se observa asimetría dinámica de la pared libre del VD con una contractilidad apical conservada, se conoce como signo de McConnell, el cual
se preserva esporádicamente.34
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podría erróneamente ser interpretado sin compromiso del VD. En general, en los pacientes con TEPa, los valores de onda “s” mostraron valores bajos
(disfunción sistólica) de 10.6 cm/s y, en otro estudio donde se evaluó insuficiencia cardiaca y disfunción del VD, el valor de “s” fue reportado en 10.5
cm/s.2
El aumento de los niveles de BNP (≥ 50 pg/ml) se asocian con una mayor prevalencia de disfunción sistólica del VD31 tanto cualitativamente (en
ecocardiografía bidimensional), como semicuantitativamente, al medir la velocidad de onda “s” y la tensión de la pared del VD con Doppler tisular,
permitiendo así identificar la disfunción del VD, pero con una sensibilidad baja para su causalidad.32,33
Cuando se observa asimetría dinámica de la pared libre del VD con una contractilidad apical conservada, se conoce como signo de McConnell, el cual
se preserva esporádicamente.34
La valoración indirecta de la función del VD midiendo la excursión sistólica del anillo tricúspideo (TAPSE por sus siglas en inglés) se mide con el modo
M a 0º en un plano de cuatro cámaras, pasando una línea a través del anillo tricúspide con respecto al borde libre del VD, representando la distancia
que se mueve el anillo tricuspídeo desde el final de la diástole hasta el final de la sístole del VD, es decir, su excursión sistólica, con un valor normal >16
mm. Esta evaluación puede ser realizada en la cabecera del enfermo.35
Biomarcadores cardiacos como indicadores de disfunción ventricular derecha en pacientes con tromboembolismo pulmonar
Introducción
Como se ha mencionado previamente en el capítulo, desde hace tiempo se sabe que en TEP aguda (TEPa) la disfunción del ventrículo derecho (DVD) es
el mayor determinante de la magnitud de disfunción hemodinámica y pronóstico de estos pacientes.36 Los cambios no sólo son hemodinámicos, sino
también bioquímicos, al haber liberación de péptidos miocárdicos a la circulación sistémica. Determinar dichos péptidos en la sangre podría
funcionar como un biomarcador de la disfunción ventricular derecha y, por lo tanto, ser un reflejo de la gravedad del evento. Al ser medidos en la
sangre, dichos péptidos podrían funcionar como biomarcadores de disfunción ventricular derecha y, por lo tanto reflejar la gravedad del evento. De
esta manera, se ha estudiado el rendimiento de varios biomarcadores cardiacos como indicadores de disfunción del VD en TEPa y se ha generado un
importante cuerpo de evidencia científica sobre la utilidad de algunos de ellos para este propósito.37 Dentro de ellos, los más relevantes son el péptido
natriurético cerebral y su fracción Nterminal (BNP y NTproBNP). Otros importantes de mencionar son las troponinas “T” e “I” específicas del corazón
(cTnt, cTni) y la proteína cardiaca de unión a ácidos grasos (HFABP).
BNP y NTproBNP
El BNP pertenece a una familia de péptidos estructuralmente similares conocidos como péptidos natriuréticos. Su mayor fuente de síntesis y secreción
son los miocardiocitos ventriculares.38 Se sintetiza como una prohormona (proBNP) que, al ser liberada, es escindida produciéndose en proporciones
iguales un péptido biológicamente activo (BNP) y su fragmento Nterminal inactivo (NTproBNP). Debido a que uno de los estímulos más importantes
para su producción es el estrés miocárdico,39 se han estudiado ampliamente como marcadores de disfunción del VD y su utilidad ha sido probada. Por
ejemplo, en un estudio representativo al respecto, Pieralli y colaboradores40 estudiaron a 61 pacientes consecutivos con un primer episodio
documentado de TEPa sin signos de choque en su admisión. En todos se realizó determinación de BNP y ecocardiografía en la primera hora de
ingreso. Los pacientes fueron divididos en tercilas (3 grupos iguales), de acuerdo con el nivel de BNP sérico. Se determinó la relación entre dichos
niveles con la presencia de DVD (utilizando como estándar de oro la evidencia ecocardiográfica) y distintos desenlaces. Los criterios ecocardiográficos
de DVD fueron dilatación del VD, hipocinesia de la pared del VD, movimiento paradójico del septum e hipertensión arterial pulmonar (HAP). 35
pacientes (57%) tuvieron evidencia de DVD y la prevalencia de ésta incrementó con los niveles de BNP. En la tercila baja, 0% presentaron DVD; en la
media 71%; y en la alta 100% (p < 0.001). 11 pacientes presentaron eventualmente choque cardiogénico, de los cuales 4 fallecieron, todos ellos se
encontraban en la tercila alta de BNP (p < 0.001). Un análisis de curva ROC identificó 189 pg/ml como el mejor valor de corte con respecto a la
determinación de DVD comparada contra ecocardiografía (ABC 0,98, IC del 95%: 0,96 a 0,99, S 86%, E 100%).
En cuanto al NTproBNP, de manera reciente Hong Sang y colaboradores41 publicaron un estudio retrospectivo en el que incluyeron a 84 pacientes
consecutivos con TEPa y los dividieron en aquellos con DVD (n = 51) y sin DVD (n = 33). La DVD fue definida ecocardiográficamente, en este estudio,
como hipocinesia o acinesia de la pared libre del VD y dilatación del VD acompañada de HAP. NTproBNP fue medido dentro de la primera hora
posterior al diagnóstico de TEPa. Los niveles de NTproBNP en el grupo con DVD fueron mayores que en su contraparte (4079.8 pg/ml vs 638.1 pg/ml, p
< 0.001). En el análisis de curva ROC para determinar la presencia de DVD, el área bajo la curva fue 0.91 y el punto de corte óptimo fue de 620 pg/ml (S
90.2%, E 75.8%). Los niveles de NTproBNP fueron más altos en los pacientes que fallecieron durante la hospitalización frente a aquellos que no (6 660
pg/ml vs 2425 pg/ml, p = 0.001) demostrando además su valor pronóstico.
Troponinas
El complejo de troponinas cardiacas juega un papel crítico en el acoplamiento del proceso de excitación y contracción de las miofibrillas cardiacas.42
Son biomarcadores serológicos de daño miocárdico y también se han estudiado como indicadores de DVD en TEPa que parecen tener una menor
utilidad que los péptidos natriuréticos. Por ejemplo, en el estudio mencionado en la sección anterior con respecto del NTproBNP,41 se realizó a la par
medición de cTnt y cTni y, en el análisis de curva ROC para determinar la presencia de DVD, el área bajo la curva fue de 0.787 para la cTnt y de 0.76
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< 0.001). En el análisis de curva ROC para determinar la presencia de DVD, el área bajo la curva fue 0.91 y el punto de corte óptimo fue de 620 pg/ml (S
90.2%, E 75.8%). Los niveles de NTproBNP fueron más altos en los pacientes que fallecieron durante la hospitalización frente a aquellos que no (6 660
pg/ml vs 2425 pg/ml, p = 0.001) demostrando además su valor pronóstico.
Troponinas
El complejo de troponinas cardiacas juega un papel crítico en el acoplamiento del proceso de excitación y contracción de las miofibrillas cardiacas.42
Son biomarcadores serológicos de daño miocárdico y también se han estudiado como indicadores de DVD en TEPa que parecen tener una menor
utilidad que los péptidos natriuréticos. Por ejemplo, en el estudio mencionado en la sección anterior con respecto del NTproBNP,41 se realizó a la par
medición de cTnt y cTni y, en el análisis de curva ROC para determinar la presencia de DVD, el área bajo la curva fue de 0.787 para la cTnt y de 0.76
para la cTni. Los puntos de corte óptimos fueron de 0.016 ng/ml para cTnt (S 82.4%, E 78.8%) y 0.055 ng/ml para cTni (S 86.3%, E 66.7%). En cuanto a la
relación del valor de troponinas con la mortalidad intrahospitalaria, sólo cTnt tuvo diferencia estadísticamente significativa (0.13 ng/dl en los
sobrevivientes vs 0.34 en los fallecidos con p = 0.049).
Proteína cardiaca de unión a ácidos grasos
La proteína cardiaca de unión a ácidos grasos (HFABP) es una proteína citoplásmica pequeña presente de manera abundante en tejidos con alto
metabolismo de ácidos grasos, incluido por supuesto el miocardio.43 Debido a su tamaño, la proteína difunde de manera más rápida que las
troponinas al espacio intersticial y a la circulación sistémica, lo que la ha colocado recientemente en el foco de atención de estudio como marcador de
daño miocárdico, particularmente en infarto.44 En TEPa se ha estudiado como factor pronóstico y resultados de algunos estudios sugieren que es
superior a los péptidos natriuréticos y troponinas para predecir desenlaces adversos.45 Si bien ningún estudio se ha diseñado y llevado a cabo con el
fin de dilucidar si niveles elevados de esta proteína en sangre predicen DVD en TEPa, por lo menos 4 estudios realizados para evaluar su potencial
pronóstico en cuanto a desenlaces adversos46 han reportado DVD y en un metanálisis se encontró una razón de momios de 2.57 (95% CI, 1.05–6.33; I2 =
57%) para presencia de DVD en pacientes con TEPa y niveles elevados de HFAPB, en comparación con aquellos con niveles normales. Con base en
estos resultados, es probable que valga la pena realizar un estudio específicamente diseñado para determinar su papel como marcador de DVD.
TROMBOEMBOLISMO PULMONAR MASIVO O DE ALTO RIESGO (TEPAR)
Los principales criterios para clasificar TEPa como masivo o de alto riesgo (TEPar) son la hipotensión arterial y el shock cardiogénico. La hipotensión
arterial se define como una presión arterial sistólica de 90 mm Hg o una caída en la presión arterial sistólica de cuando menos 40 mm Hg durante 15
minutos. El shock se manifiesta por la hipoperfusión tisular e hipoxia, aunado a un nivel alterado de conciencia, oliguria y extremidades frías y
húmedas.47
La mortalidad temprana en pacientes con TEPar es por lo menos de 15%, siendo el grado de compromiso hemodinámico el más poderoso predictor
de muerte intrahospitalaria. La tasa de mortalidad global asociada a TEPar continúa en aproximadamente un 30%.48 (Una vez sospechado el
diagnóstico, edificarlo requiere de exámenes de laboratorio, incluidos biomarcadores y estudios de gabinete como Rx tórax, EKG, y las opciones de
imagen como la angiotomografía, la cual aporta información objetiva de la oclusión vascular de la (s) arteria (s) pulmonares (imagen 12–1), así como el
estudio de la dinámica del VD por medio de ecocardiografía para evaluar la repercusión de su poscarga aumentada.
Imagen 12–1.
A, B) Se muestran dos cortes angiotomográficos, uno transversal y otro coronal (derecha), de un trombo cabalgado (flechas) de un paciente con
TEPaR; se muestra una oclusión de la rama derecha de la arteria pulmonar, lo cual representa una oclusión del lecho vascular arterial pulmonar del
50%. Fuente: Archivos de Imagen de la Unidad de Medicina Crítica del Hospital Reg. Lic. A. López Mateos ISSSTE Cd México. C) Imagen ecocardiográfica
“4 cámaras”. AD = Aurícula derecha, AL = Aurícula Izquierda VD = Ventrículo Derecho VI = Ventrículo Izquierdo. Cabezas de Flecha señalan el
desplazamiento del septum interventricular e interauricular hacia la cavidad de la aurícula Izquierda y Ventrículo Izquierdo respectivamente.
En las imágenes 12–1A y 12–1B se muestra una oclusión de la rama derecha de la arteria pulmonar, lo cual representa una oclusión del lecho vascular
arterial pulmonar del 50%, por lo que se considera de alto riesgo, lo que genera una repercusión en el ventrículo derecho ya comentado en párrafos
anteriores.
TEPar tendrá una repercusión hemodinámica al VD y su magnitud dependerá del porcentaje de oclusión del lecho arterial pulmonar y, por otra parte,
de la relación directa con el VD, si éste es sano previamente o si se encuentra comprometido por comorbilidades que incidan en la condición
cardiopulmonar del paciente.
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En las imágenes 12–1A y 12–1B se muestra una oclusión de la rama derecha de la arteria pulmonar, lo cual representa una oclusión del lecho vascular
arterial pulmonar del 50%, por lo que se considera de alto riesgo, lo que genera una repercusión en el ventrículo derecho ya comentado en párrafos
anteriores.
TEPar tendrá una repercusión hemodinámica al VD y su magnitud dependerá del porcentaje de oclusión del lecho arterial pulmonar y, por otra parte,
de la relación directa con el VD, si éste es sano previamente o si se encuentra comprometido por comorbilidades que incidan en la condición
cardiopulmonar del paciente.
En presencia de disfunción del ventrículo derecho, la administración de líquido exacerba la tensión de la pared del ventrículo derecho, intensifica la
isquemia del ventrículo derecho y provoca un mayor desplazamiento septal interventricular hacia el ventrículo izquierdo, lo cual empeora la
distensibilidad del ventrículo izquierdo y su llenado.49
La manera de resolver la condición crítica del VD es quitar la obstrucción que le impone más trabajo. Sin embargo, eliminar la obstrucción generada en
TEPar impone un escenario complicado y no pocas veces complejo, pues si el VD está dilatado al observarlo por ecocardiografía no es frecuente que se
observe la causa de la dilatación del VD. Actualmente contamos con estudios de imagen, como la angiotomografía con contraste, que nos permiten
observar la obstrucción al flujo arterial pulmonar (imágenes 12–1A y 12–1B). Tomar una decisión terapéutica requiere de este trabajo diagnóstico que
consume tiempo, por lo que es muy importante brindar apoyo de sostén al VD o, por lo menos, no comprometerlo más.
La dopamina y la dobutamina son agentes inotrópicos de primera línea para el tratamiento del shock relacionado con la EP. Ambos agentes aumentan
el gasto cardiaco, pero aumentan la presión de la arteria pulmonar en menor medida. La norepinefrina aumenta tanto el gasto cardiaco como la
resistencia vascular sistémica y puede ser beneficiosa como monoterapia o en combinación con dopamina o dobutamina. En general, debe haber un
umbral bajo para iniciar los presores. Si un presor no está restaurando la presión arterial adecuada, debe probarse otro (cuadro 12–3). A veces, un
estimulante del receptor αadrenérgico como la fenilefrina tiene éxito cuando otros presores han fallado.50, 51
Cuadro 12–3.
Drogas vasoactivas para el manejo de la falla aguda del VD, y sus mecanismos de acción y receptor de unión.
Agente α β1 β2 D V1 Notas
Norepinefrina ++ + Mejora el acoplamiento AP/VD en animales.
Fenilefrina ++ ++ + Aumenta la RVP. Puede inducir bradicardia refleja.
Epinefrina ++ ++ +
Vasopresina Vasodilatación pulmonar dosisdependiente (0.01 a 0.03 U/min).
Vasoconstricción
Dopamina Riesgo de arritmias
Bajo (<5
μg/kg/min)
+ ++
Medio (>10
μg/kg/min)
+ ++
Alto (>10
μg/kg/min)
++ ++ ++
Dobutamina ++ + Caída de la RVS mediada por β2. Riesgo de arritmias.
Milrinona Inhibidor de la fosfodiesterasa III. Inotropía y vasodilatación pulmonar; caída
en la PFDVI y de la RVS. Riesgo de arritmias.
Levosimendan Inhibidor de fosfodiesterasa III y IV. Inotropismo, vasodilatación y
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D = receptor dopaminérgico; PFDVI = presión final diastólica del ventrículo izquierdo; AP = arteria pulmonar; RVP = resistencia vascular pulmonar; VD = ventrículo
derecho; RVS = resistencia vascular sistémica; V1 = receptor de vasopresina 1. + = afinidad baja a moderada, ++ = afinidad moderada a alta.
el gasto cardiaco, pero aumentan la presión de la arteria pulmonar en menor medida. La norepinefrina aumenta tanto el gasto cardiaco como la
resistencia vascular sistémica y puede ser beneficiosa como monoterapia o en combinación con dopamina o dobutamina. En general, debe haber un
umbral bajo para iniciar los presores. Si un presor no está restaurando la presión arterial adecuada, debe probarse otro (cuadro 12–3). A veces, un
estimulante del receptor αadrenérgico como la fenilefrina tiene éxito cuando otros presores han fallado.50, 51
Cuadro 12–3.
Drogas vasoactivas para el manejo de la falla aguda del VD, y sus mecanismos de acción y receptor de unión.
Agente α β1 β2 D V1 Notas
Norepinefrina ++ + Mejora el acoplamiento AP/VD en animales.
Fenilefrina ++ ++ + Aumenta la RVP. Puede inducir bradicardia refleja.
Epinefrina ++ ++ +
Vasopresina Vasodilatación pulmonar dosisdependiente (0.01 a 0.03 U/min).
Vasoconstricción
Dopamina Riesgo de arritmias
Bajo (<5
μg/kg/min)
+ ++
Medio (>10
μg/kg/min)
+ ++
Alto (>10
μg/kg/min)
++ ++ ++
Dobutamina ++ + Caída de la RVS mediada por β2. Riesgo de arritmias.
Milrinona Inhibidor de la fosfodiesterasa III. Inotropía y vasodilatación pulmonar; caída
en la PFDVI y de la RVS. Riesgo de arritmias.
Levosimendan Inhibidor de fosfodiesterasa III y IV. Inotropismo, vasodilatación y
cardioprotección.
(0.1–0.2 µg/kg/min)
(6–12 µg/kg/min) en bolo 10 min. No recomendado si la presión sistólica
sistémica es < 90 mmHg.
(0.05 µg/kg/min) Infusión. Puede incrementarse a 0.2 µg/kg/min.
Fármacos utilizados en pacientes con TEPar
Tratar la hipotensión o el estado de choque obstructivo es habitualmente todo un reto, por lo que no es infrecuente utilizar varios fármacos para
tratar de obtener una presión arterial media sistémica que permita obtener tiempo para aplicar la terapéutica que elimine la obstrucción al flujo.
Fibrinolíticos
La terapia fibrinolítica ha demostrado ser útil tanto en forma sistémica como localendovascular, aumentado la tasa de reperfusión y recanalización.
Los fibrinolíticos se pueden dividir en específicos e inespecíficos, dependiendo de su mecanismo de acción, el cual activa de forma directa o indirecta
la proenzima plasminógeno (plasminógeno circulante/plasminógeno ligado a fibrina respectivamente) que es convertida en plasmina (Pm), la cual
actúa sobre la fibrina, provocando la lisis del trombo.
La fibrinólisis en el interior de los vasos (intravascular) o alrededor de una célula (pericelular) tiene múltiples acciones, entre otras, destruir depósitos
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Tratar la hipotensión o el estado de choque obstructivo es habitualmente todo un reto, por lo que no es infrecuente utilizar varios fármacos para
tratar de obtener una presión arterial media sistémica que permita obtener tiempo para aplicar la terapéutica que elimine la obstrucción al flujo.
Fibrinolíticos
La terapia fibrinolítica ha demostrado ser útil tanto en forma sistémica como localendovascular, aumentado la tasa de reperfusión y recanalización.
Los fibrinolíticos se pueden dividir en específicos e inespecíficos, dependiendo de su mecanismo de acción, el cual activa de forma directa o indirecta
la proenzima plasminógeno (plasminógeno circulante/plasminógeno ligado a fibrina respectivamente) que es convertida en plasmina (Pm), la cual
actúa sobre la fibrina, provocando la lisis del trombo.
La fibrinólisis en el interior de los vasos (intravascular) o alrededor de una célula (pericelular) tiene múltiples acciones, entre otras, destruir depósitos
de fibrina en el interior de los vasos sanguíneos y en estructuras tubulares, permitir la migración celular a través de barreras fibrosas y favorecer la
actividad de otras enzimas proteolíticas como las metaloproteasas.54 La actividad fibrinolítica, por lo tanto, tiene funciones que se asocian tanto con la
capacidad de un tejido para reparar una herida, como con la inflamación, angiogénesis, metástasis, apoptosis y la remodelación del tejido óseo.55
Plasminógeno
El plasminógeno es una glucoproteína de cadena simple presente en el plasma. Se sintetiza en el hígado como proenzima, la cual sirve de precursora a
la enzima activa fibrinolítica (plasmina). La conversión de plasminógeno en la enzima activa sobre la superficie celular está regulada por una serie de
mecanismos complejos, para los cuales es necesario la unión de los componentes fibrinolíticos sobre los sitios de unión específicos en la superficie de
la célula. Existen dos isoenzimas del plasminógeno en el plasma denominadas plasminógeno 1 (Pg1) y plasminógeno 2 (Pg2). Ambas poseen idéntica
estructura primaria, pero difieren en sus propiedades fisicoquímicas. La isoenzima Pg2 se une con mayor afinidad al receptor de superficie celular que
la isoenzima Pg1, la cual contiene mayor cantidad de carbohidratos, demostrando el papel importante que desempeñan las cadenas de carbohidratos
del plasminógeno para su unión a la superficie celular. Por lo tanto, la plasmina se forma de la hidrolisis del enlace peptídico Arg560Val561 en el
plasminógeno 1, generando la enzima activa.
La molécula (plasminógeno) se organiza en siete dominios estructurales, repartidos en un «péptido de preactivación» (aminoácidos 1–77); cinco
dominios secuenciales, homólogos, denominados kringle (estructuras de tres bucles unidos por puentes disulfuro de 80 aminoácidos cada una de
ellas); y el dominio proteasa, (aminoácidos 562–791). Los dominios kringle contienen lisina en los puntos específicos que median la unión del
plasminógeno a la fibrina y la interacción de la plasmina con la α2antiplasmina. Por lo tanto, desempeñan un papel crucial en el reconocimiento de la
fibrina, de la superficie celular y de la α2antiplasmina.56
Unión del plasminógeno (con la superficie celular)
El plasminógeno se une con la fibrina a través de sitios en su estructura con afinidad para los residuos de Llisina expuestos en la superficie del
polímero de fibrina. La generación de plasmina (Pm) en la superficie de la fibrina permite una hidrólisis parcial del polímero que expone aún más
residuos de Llisina, posibilitando la unión de moléculas adicionales de Pg. De esta forma, se produce un aumento de la concentración de la enzima
sobre la superficie celular por aumento de la velocidad máxima (Vmáx) y la eficiencia catalítica (Kcat).55, 57
El plasminógeno se une con la fibrina y con la superficie celular a través de los sitios específicos dentro de los kringles que reconocen a la Llisina
como ligando. Existen dos clases de sitios de unión en el plasminógeno, uno de alta afinidad, el kringle 1, y cinco de baja afinidad, distribuidos entre
los kringles.55, 57 El activador tisular del plasminógeno (tPA) se une con la fibrina a través del kringle 2 con alta afinidad.
Sistema fibrinolítico
La reacción se inicia y propaga en la fibrina en un sistema que se amplifica y equilibra dinámicamente entre proteínas que, o favorecen la presencia de
plasmina, o impiden ya sea su presencia o sus acciones.
Los activadores del plasminógeno,58 tPA y uPA, por sus siglas en inglés “tissuetype plasminogen activator, urokinase type plasminogen activator”,
respectivamente. Ambos favorecen una tendencia profibrinolítica.59
Mecanismo de acción del activador tisular del plasminógeno
En presencia de fibrina. La tPa es una enzima con poca actividad en ausencia de fibrina. Sin embargo, en presencia de ésta aumenta de manera
notable el grado de activación sobre el plasminógeno.60, 61 La formación de los monómeros de fibrina mediada a partir de la trombina y su
posterior polimerización son esenciales para la estimulación del plasminógeno a partir del tPA. Existen datos que sugieren que la fibrina actúa
como la superficie en la cual la tPa y el plasminógeno formarían un complejo ternario. La formación de este complejo da lugar a un aumento de
la afinidad de la tPa por el plasminógeno.62, 63
Mecanismo de acción de la prourocinasa
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Mecanismo de acción del activador tisular del plasminógeno
En presencia de fibrina. La tPa es una enzima con poca actividad en ausencia de fibrina. Sin embargo, en presencia de ésta aumenta de manera
notable el grado de activación sobre el plasminógeno.60, 61 La formación de los monómeros de fibrina mediada a partir de la trombina y su
posterior polimerización son esenciales para la estimulación del plasminógeno a partir del tPA. Existen datos que sugieren que la fibrina actúa
como la superficie en la cual la tPa y el plasminógeno formarían un complejo ternario. La formación de este complejo da lugar a un aumento de
la afinidad de la tPa por el plasminógeno.62, 63
Mecanismo de acción de la prourocinasa
En presencia de fibrina. En el plasma, en ausencia de fibrina, la prourocinasa (scuPA) es estable y no activa el plasminógeno. En presencia del
coágulo de fibrina, la scuPA induce la lisis específica de este coágulo.64
En la superficie celular. La unión de la scuPA (prourocinasa) al uPAR (receptor de prourocinasa) desempeña un papel crucial en su activación en
condiciones fisiológicas. Como se ha mencionado anteriormente, esta unión provoca un aumento en la generación de plasmina debido, por una
parte, a la activación del plasminógeno y, por otra, a la activación por retroalimentación de scuPA en tcuPA (urocinasa) por la plasmina
generada30. La plasmina unida a la célula queda protegida de su inactivación por la α2antiplasmina; además, favorece la activación de la scuPA
unida a su receptor.65
El activador tisular de plasminógeno (tPA) puede unirse con la fibrina y esta última puede ejercer un efecto esimulador sobre la activación del Pg. El
activador tipo urocinasa de plasminógeno (uPA) no se une con la fibrina y, además, su acción sobre el plasminógeno (Pg) participa en un gran número
de procesos extracelulares, como la remodelación de tejidos y la migración celular.
De lo expuesto anteriormente se puede concluir que el endotelio vascular (sintetiza y secreta el tPA al torrente circulatorio) posee la capacidad de
regular la actividad fibrinolítica a través de algunos componentes de la matriz extracelular y de los receptores celulares específicos, tanto para el
plasminógeno como para sus activadores fisiológicos.
Los activadores inespecíficos del plasminógeno (indirectos) no discriminan entre el plasminógeno circulante y el plasminógeno ligado a fibrina. La
activación del plasminógeno circulante da lugar a la producción de plasmina sin resistencia o que no es inhibida por la α2 antiplasmina y permanece
proteolíticamente activa, ya sea cuando la célula se localiza al nivel intravascular o cuando ésta se acumula en sitios extravasculares. Esta resistencia o
falta de inhibición de la α2 antiplasmina es la que puede provocar un estado de fibrinólisis sistémica.
Los fibrinolíticos los podemos dividir en aquellos con fibrinólisis generalizada o sistémica (no discriminan entre plasminógeno circulante y ligado a
fibrina, es decir, actúa sobre ambos) y fibrinólisis localizada (sólo plasminógenos ligados a fibrina) (cuadro 12–4).
Cuadro 12–4.
Fibrinolíticos por mecanismo de acción.
Específicos: Inespecíficos:
Prourocinasa
Alteplase. (rtPA).
Tenecteplasa.
Reteplasa.
Estreptoquinasa. (SK)
Urocinasa. (UK)
Anistreplasa. (APSAC)
Los fibrinolíticos inespecíficos tienen sus desventajas por tener mayor riesgo de sangrado, ya que los productos de degradación de la fibrina y del
fibrinógeno tienen un efecto anticoagulante significativo que se mantiene en la circulación durante aproximadamente 24 horas y en particular la
acción antigénica que presenta la estreptoquinasa que no tiene el resto de fibrinolíticos.
Indicación de fibrinólisis
Se recomienda fibrinólisis I/B (recomendación/evidencia) en embolismo pulmonar de alto riesgo.66, 67 También puede ser considerada en paciente
con riesgo intermedioalto IIa/B.68, 69 De manera esquemática en la figura 12–2 se describe la secuencia de eventos para llevar a cabo la fibrinólisis.
Figura 12–2
Descripción esquemática resumida de las interacciones puntuales en la secuencia de eventos para llevar a cabo la fibrinólisis.
La fibrinólisis consiste en la degradación de las redes de fibrina formadas en el proceso de coagulación sanguínea, evitando así la formación de
trombos. El diagrama resume diversas vías por las que se puede llevar a cabo, así como también demuestra que la activación de la plasmina a partir del
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Se recomienda fibrinólisis I/B (recomendación/evidencia) en embolismo pulmonar de alto riesgo.66, 67 También puede ser considerada en paciente
con riesgo intermedioalto IIa/B.68, 69 De manera esquemática en la figura 12–2 se describe la secuencia de eventos para llevar a cabo la fibrinólisis.
Figura 12–2
Descripción esquemática resumida de las interacciones puntuales en la secuencia de eventos para llevar a cabo la fibrinólisis.
La fibrinólisis consiste en la degradación de las redes de fibrina formadas en el proceso de coagulación sanguínea, evitando así la formación de
trombos. El diagrama resume diversas vías por las que se puede llevar a cabo, así como también demuestra que la activación de la plasmina a partir del
plasminógeno puede ocurrir a través de las vías (extrínsecas e intrínsecas).
Fármacos fibrinolíticos
Alteplasa
La alteplasa (rtPA) es una proteasa sintetizada por células endoteliales. Es el trombolítico que ha conseguido mejores resultados dentro de las
primeras 48 horas, aunque es útil hasta un periodo de 6 a 14 días.70, 71 La activación del plasminógeno por rtPA es un mecanismo de catálisis
heterogénea complejo donde la fibrina es simultáneamente sustrato de la plasmina generada y catalizador de la interacción rtPAplasminógeno.
Hoylaerts postuló la formación de un complejo ternario PlgFibrtPA que permitiría un proceso de activación más efectivo y la localización de la
plasmina sobre el coágulo.61 Es decir que activa el plasminógeno fijado a la fibrina, continuando la fibrinólisis al trombo formado y evitando la
activación sistémica.
Estreptoquinasa
La estreptoquinasa, proteína de estreptococo B hemolítico del grupo C, activador exógeno del plasminógeno, actúa a través de la formación de un
complejo activo [SKP1g] que potencia la generación de plasmina, lo que hidroliza las redes de fibrina.72
Anistreplasa
La anistreplasa es un complejo que consiste en estreptoquinasa y un derivado lisinado de plasminógeno humano in vitro. Inhibe su degradación por
inhibidores endógenos de la fibrinólisis sin impedir que se fije a la fibrina. Sus ventajas son: mayor vida media, no fibrinoespecífico, aunque con
mejor unión a la fibrina y acumulación en el trombo, con mejor fibrinogenolisis que la estreptoquinasa y menor incidencia de reacciones adversas.73,
74
Prourocinasa
La prourocinasa es una proenzima de cadena única, activa de forma directa al plasminógeno, y también, a diferencia de la urocinasa, es fibrino
específica.73, 74
Reteplasa
La reteplasa es un derivado de rtPA de una sola cadena, obtenido por ingeniería genética de la Escherichia coli, activador de plasminógeno
recombinante. Ejerce su acción sobre el sistema fibrinolítico endógeno rompiendo el enlace entre la arginina y valina para convertir el plasminógeno
en plasmina. A diferencia de lo que ocurre con la estreptoquinasa y la urocinasa, la actividad de la reteplasa depende de la presencia de fibrina.
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* Se describen como han surgido en el tiempo (generación), su vida media y la dosis recomendada para cada uno de los fibrinolínicos.
La prourocinasa es una proenzima de cadena única, activa de forma directa al plasminógeno, y también, a diferencia de la urocinasa, es fibrino
específica.73, 74
Reteplasa
La reteplasa es un derivado de rtPA de una sola cadena, obtenido por ingeniería genética de la Escherichia coli, activador de plasminógeno
recombinante. Ejerce su acción sobre el sistema fibrinolítico endógeno rompiendo el enlace entre la arginina y valina para convertir el plasminógeno
en plasmina. A diferencia de lo que ocurre con la estreptoquinasa y la urocinasa, la actividad de la reteplasa depende de la presencia de fibrina.
Tenecteplasa
Mutante triple del rtPA, fibrinoespecífico; incluso es más específico que el rtPA. La tenecteplasa es efectiva en pacientes con TEP
independientemente de su estado clínico, sin observarse eventos adversos importantes.73, 75
Lanoteplasa
Derivado de la mutación de rtPA, fibrinoespecífico y con menor afinidad que el rtPA y el plasminógeno, pero más específica para fibrina que tPA.
Existen datos que sugieren que la fibrina actúa como la superficie en la cual la tPa y el plasminógeno formarían un complejo ternario. La formación de
este complejo da lugar a un aumento de la afinidad de la tPa por el plasminógeno.
En el cuadro 12–5 se describen cómo han surgido en su tiempo los fibrinolíticos, su vida media y la dosis recomendada para cada uno de ellos.
Cuadro 12–5.
Fármacos fibrinolíticos.7 4
Nombre Generación* Vida media Dosis
Urocinasa 1ª generación 14 minutos 4 400 UI/kg IV en 10 min, 4 400 U/kg/hora durante 12 horas.
Estreptoquinasa 1ª generación 16 a 90 minutos 250 000 UI en 20 minutos y 100 000 UI/hora durante 24 horas.
Alteplasa (rtPA) 2ª generación 3.5 minutos 100 mg IV en 2 horas.
Anistreplasa 2ª generación 60 a 90 minutos 30 UI
Prourocinasa 2ª generación 10 minutos 80 g en una hora
Tenecteplasa 3ª generación 10–20 minutos (17 minutos) 0.5 mg/kg en bolo de 5”, + 5 mg por cada 10 kg de aumento de 60 a 90 kg
Peso (kg) Dosis (mg)
< 60 30 (6000 U)
> 60<70 35 (7000 U)
> 70<80 40 (8000 U)
> 80<90 45 (9000 U)
> 90 50 (10000 U)
Reteplase 3ª generación 15 minutos 10 UI en 30 minutos
Lanoteplasa 3ª generación 30–45 minutos 120 kU/kg.
Desmoteplasa (batPA)
La saliva del murciélago vampiro contiene cuatro isoformas de activadores de plasminógeno o DSPAs (Desmodus Salivary Plasminogen Activators). El
análisis de sus propiedades definió al DSPA α1 como la isoforma con mayor potencial terapéutico. La secuencia de 477 aminoácidos del DSPA α1
comparte una homología del 85% con la tPa. Sin embargo, la actividad del DSPA α1 es 105,000 veces mayor en la presencia de fibrina que en su
ausencia, mientras que el factor correspondiente para el rtPA es de sólo 550. A diferencia de lo que ocurre con el rtPA, la administración intravenosa
en animales de DSPA α1 no causa activación del plasminógeno circulante, degradación de los factores VIII y V, ni consumo de fibrinógeno, por lo que
el DSPA α1 es mucho más seguro en lo referente al incremento de sangrado.
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* Se describen como han surgido en el tiempo (generación), su vida media y la dosis recomendada para cada uno de los fibrinolínicos.
Desmoteplasa (batPA)
La saliva del murciélago vampiro contiene cuatro isoformas de activadores de plasminógeno o DSPAs (Desmodus Salivary Plasminogen Activators). El
análisis de sus propiedades definió al DSPA α1 como la isoforma con mayor potencial terapéutico. La secuencia de 477 aminoácidos del DSPA α1
comparte una homología del 85% con la tPa. Sin embargo, la actividad del DSPA α1 es 105,000 veces mayor en la presencia de fibrina que en su
ausencia, mientras que el factor correspondiente para el rtPA es de sólo 550. A diferencia de lo que ocurre con el rtPA, la administración intravenosa
en animales de DSPA α1 no causa activación del plasminógeno circulante, degradación de los factores VIII y V, ni consumo de fibrinógeno, por lo que
el DSPA α1 es mucho más seguro en lo referente al incremento de sangrado.
Esta molécula tPA, aislada de la saliva del murciélago vampiro, carece de dominios Kringler 2 (dominio Kringle es un dominio de proteínas que se
pliega en grandes bucles estabilizados por tres enlaces disulfuro), lo que la hace altamente específica para su unión en presencia de fibrina.
En estudios clínicos se ha utilizado principalmente para evento vascular cerebral sin que se haya demostrado mejoría clínica con dosis de 90 a 125
µg/kg. Se requieren de estudios aleatorizados doble ciego en TEP para evaluar su utilidad en ésta patología.77, 78, 79
TRATAMIENTO INTERVENCIONISTA EN TROMBOEMBOLIA PULMONAR
Según la Sociedad de Radiología Intervencionista, el tratamiento intervencionista en TEP tiene sus indicaciones en pacientes cuidadosamente
seleccionados, principalmente con tromboembolia pulmonar de alto riesgo (TEPaR), en tromboembolia pulmonar submasiva, donde el paciente tiene
contraindicaciones absolutas o relativas para la realización de trombolisis sistémica, en pacientes que fueron sometidos a trombolisis sin mejoría
hemodinámica,80 cuando los trombos involucren la vasculatura arterial pulmonar proximal o lobulares y que tengan un tiempo no mayor a 14 días
desde la aparición de los síntomas.81
Terapia dirigida por catéter
El principio fundamental del tratamiento intervencionista con terapia dirigida por catéter (TDC) es retirar total o parcialmente el trombo que obstruye
la arteria pulmonar afectada, ya sea por aspiración o por fragmentación.82 De esta manera se disminuye la resistencia vascular pulmonar y, en
consecuencia, disminuye también la falla ventricular derecha, mejora la precarga del ventrículo izquierdo, así como los parámetros ventilatorios del
paciente.81
Fragmentación del trombo
La fragmentación del trombo consiste en desorganizar el trombo y dividirlo en fragmentos de menor tamaño; esto puede realizarse de forma manual
con catéteres (como pigtail) o con balones que dilatan la zona donde está el trombo. La desventaja de esta técnica es que desencadena macro
embolias y podría desencadenar mayor deterioro hemodinámico.81
Trombolisis dirigida por catéter
Se aplica una dosis de activador tisular del plasminógeno (rt PA), que utiliza una dosis menor (puede ir de 2 a 10 mg), directamente en la arteria
pulmonar afectada con riesgo de hemorragia menor. Es más efectiva si se realiza entre los días 14–15.83
Trombectomía por aspiración
Es la extracción del trombo por succión. Se produce aplicando una presión negativa a través de un catéter 10 Fr dirigido a la arteria pulmonar afectada
por catéter de succión Greenfield aprobado en 1969 por Food and Drug Administration (FDA).82
Trombectomía reolítica
Su principio es la colocación del catéter en la arteria pulmonar afectada, donde se inyecta solución salina a presión a nivel del trombo utilizando el
principio de Bernoulli, remoción de fragmentos de trombos (Angiojet®). Los efectos adversos descritos son bradicardia y hemoglobinuria secundaria a
hemólisis, los cuales son habitualmente reversibles.80
Trombolisis acelerada con ultrasonido
El sistema más conocido es EKOS (Endo Wave System Catheter) y consta de dos componentes: una unidad de control EkoSonic y un catéter con un
núcleo microtransductor. Se utiliza, además, una dosis de activador de plasminógeno tisular a una dosis no mayor de 24 mg en 12 horas.
Conclusiones sobre la terapia dirigida por catéter
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principio de Bernoulli, remoción de fragmentos de trombos (Angiojet®). Los efectos adversos descritos son bradicardia y hemoglobinuria secundaria a
hemólisis, los cuales son habitualmente reversibles.80
Trombolisis acelerada con ultrasonido
El sistema más conocido es EKOS (Endo Wave System Catheter) y consta de dos componentes: una unidad de control EkoSonic y un catéter con un
núcleo microtransductor. Se utiliza, además, una dosis de activador de plasminógeno tisular a una dosis no mayor de 24 mg en 12 horas.
Conclusiones sobre la terapia dirigida por catéter
Con respecto a la evidencia actual sobre TDC en pacientes con TEPar, no existen estudios grandes aleatorizados que comparen la trombolisis
sistémica con el tratamiento intervencionista. Kuo WT et al84 realizó un metaanálisis que incluyó 594 pacientes con tromboembolia masiva tratados
con terapia dirigida con catéter con técnica moderna. Las técnicas modernas se definieron como el uso de dispositivos de bajo perfil (≤ 10 F), la
fragmentación mecánica y la aspiración de los émbolos, incluida la trombectomía reolítica y la inyección trombolítica intraclot si se administraba un
medicamento local. El éxito clínico se definió como la estabilización hemodinámica, resolución de la hipoxia y supervivencia a hospitalización. Se logró
un éxito clínico en el 86.5% de los pacientes y sólo un 2.4% de complicaciones mayores (incluyendo sangrado).
El estudio SEATTLE II85 es un estudio no aleatorizado, multicéntrico, en 150 pacientes con TEP masiva o submasiva que demostró que el ultrasonido
administrado directamente por catéter con dosis menores de fibrinolítico, mejora la función ventricular y disminuye la presión arterial pulmonar
sistólica sin complicaciones hemorrágicas.
En la tromboembolia pulmonar de riesgo intermedio (TEPri), el uso de la TDC puede tener un mayor impacto, pues el riesgo de sangrado con
trombólisis sistémica hace controversial su uso. El abordaje terapéutico de TEPri ha sido el que mayor incertidumbre ha generado en el uso de
fibrinólisis por el riesgo de sangrado, sin embargo, esta complicación ha disminuido al utilizar la mitad de la dosis del fibrinolítico cuando es asistida
por cateterismo. El estudio PEITHO,86 estudio clínico multicéntrico aleatorizado enfocado a Trombolisis en TEP submasiva, reportó mejoría en la
hemodinamia, pero mayor riesgo de sangrado. El estudio TOPCOAT87 no mostró diferencia en ambos grupos; sólo un paciente presentó hemorragia
cerebral fatal del grupo de tenecteplasa. El estudio MOPETT,88 un estudio aleatorizado controlado que incluyó 121 pacientes, en el que se aplicó la
mitad de la dosis de alteplase (tPA) 50 mg con hipertensión pulmonar, a los 28 meses fue del 16% en el grupo tratado con trombolisis, frente a 57% en
el grupo control (p < 0.001). Para el resultado final, las cifras fueron del 16% frente al 63% (p < 0.001). No hubo TEP recurrente en el grupo de rt PA en
comparación con tres en el grupo control (p = 0,77). No se presentó sangrado en ningún grupo. La estancia hospitalaria se redujo en los del grupo rtPA
una media de 2.2 días, en comparación con 4,9 días en el grupo control (p < 0.001).
El Estudio ULTIMA,89 estudio aleatorizado de TEP submasivo (n = 59) que comparó heparina no fraccionada (HNF) y trombólisis acelerada con
ultrasonido (TAU). El resultado más importante es que el grupo TAU disminuyó la dilatación y la disfunción ventricular derecha más rápido que el
grupo HNF, sin aumentar el riesgo de sangrado.
El estudio PERFECT90 prospectivo multicéntrico, publicado en el 2015, incluyó un total de 101 pacientes con el diagnóstico de TEPar (n=28) y otros con
el diagnóstico de TEPri (n=73); en el 97% la TDC se utilizó como terapia de primera línea; tres pacientes en los cuales había fracasado el tratamiento
sistémico previo con rtPA respondieron favorablemente al TDC. Sus resultados reunieron los criterios clínicos de éxito terapéutico 24/28 (85.7%) en
TEPar 71/73 (97.3%) en TEPri. Se produjeron seis fallecimientos, 4 por TEPar y 2 por TEPri.
En TEPri, el TDC es una alterativa más en pacientes altamente seleccionados en los que es importante reducir la presión de la arteria pulmonar. Aún no
existe evidencia suficiente como para recomendar el TDC como abordaje terapéutico de primera línea.91
Complicaciones
Las complicaciones incluyen muerte por falla cardiaca derecha, embolización distal, perforación de arterias pulmonares con hemorragia pulmonar,
sangrado, taponamiento cardiaco, bradicardias y bloqueos de conducción, hemólisis, nefropatía por contraste y complicaciones relacionadas a la
punción venosa.92
FILTRO DE VENA CAVA
El uso e indicaciones del filtro de vena cava inferior (VCI) son controversiales a nivel mundial. La función principal del filtro de vena cava es funcionar
como un protector de los émbolos que provienen de las extremidades inferiores hacia la circulación pulmonar.93 Las directrices internacionales como
la Asociación Americana del Corazón (AHA), el Colegio Americano de Médicos de Tórax y la Sociedad Europea de Cardiología coinciden en las
siguientes indicaciones:
1. Pacientes que tienen contraindicación absoluta de anticoagulación
2. Pacientes con hemorragias graves durante el evento agudo de tromboembolia
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FILTRO DE VENA CAVA
El uso e indicaciones del filtro de vena cava inferior (VCI) son controversiales a nivel mundial. La función principal del filtro de vena cava es funcionar
como un protector de los émbolos que provienen de las extremidades inferiores hacia la circulación pulmonar.93 Las directrices internacionales como
la Asociación Americana del Corazón (AHA), el Colegio Americano de Médicos de Tórax y la Sociedad Europea de Cardiología coinciden en las
siguientes indicaciones:
1. Pacientes que tienen contraindicación absoluta de anticoagulación
2. Pacientes con hemorragias graves durante el evento agudo de tromboembolia
3. Pacientes con tromboembolia pulmonar recurrente a pesar de la anticoagulación94
Al evaluar la utilidad del filtro de VCI, el estudio PREPIC I dio como resultado un índice más bajo de embolismo pulmonar, pero uno más alto de
trombosis venosa profunda recurrente. No se observó diferencia alguna en la mortalidad al cabo de 2 años.95 El estudio PREPIC II identificó que la
presencia de filtros de VCI se asocia a una mayor incidencia para TVP recurrente a los 2 años.96
A pesar de que en Estados Unidos ha aumentado de manera muy significativa el número de procedimientos (de 2 000 en 1979 a más de 100 000 en
2005), aún con el cuestionamiento actual de sus beneficios, se calcula que las tasas han comenzado a disminuir con un aproximado de 96 000
procedimientos en 2014.92
Complicaciones
Las complicaciones tienen una mortalidad muy baja, menor a 0.1%. Las complicaciones más importantes son clasificadas como tempranas: trombosis
venosa (vena femoral común), posición inadecuada del filtro, punción arterial carotidea y fístula arteriovenosa. Entre las tardías, las más importantes y
frecuentes están relacionadas con el hecho de tratarse de un cuerpo extraño: trombosis de la vena cava y venas de extremidades inferiores.97 Por sus
efectos adversos, la principal indicación es en el paciente en el que la anticoagulación está contraindicada o no puede optimizarse, por lo que la
tendencia a colocar un filtro dependerá de la selección del paciente.
EMBOLECTOMÍA QUIRÚRGICA
El tratamiento quirúrgico para la tromboembolia pulmonar aguda es el último recurso en la terapéutica actual, aunque esto podría cambiar en un
futuro.98 En la década de los sesenta, la mortalidad era muy alta, siendo en algunos estudios de más del 50%.99 Con los avances en la tecnología,
principalmente en las áreas de asistencia extracorpórea y técnicas quirúrgicas, se ha logrado disminuir la mortalidad a menos del 10%.100
Debido a la poca evidencia clínica actual, la embolectomía quirúrgica sigue siendo la última alternativa en el tratamiento de la tromboembolia
pulmonar masiva. Sin embargo, existen estudios con buenos resultados que podrían cambiar las indicaciones de embolectomía quirúrgica, como uno
publicado en el 2013 de tipo observacional que incluyó la experiencia con 27 pacientes que ingresaron con tromboembolia pulmonar masiva o de alto
riesgo para embolectomía quirúrgica con tasa de supervivencia a 10 años del 93%.101 Otro reporte publicado en el 2015, que incluyó a 115 pacientes
que se sometieron a embolectomía quirúrgica, 49 hemodinámicamente inestables, resultó con una mortalidad del 10.2% para este grupo y una
general del 6.6%.102
A pesar de estos resultados alentadores, las recomendaciones actuales para el tratamiento quirúrgico son:
1. Pacientes hemodinámicamente inestables altamente seleccionados
2. Trombos que afecten la circulación central
3. Embolia sistémica paradójica.
4. Contraindicaciones para la trombolisis.
5. Donde la trombolisis ha fallado y no se cuenta con otras alternativas.
6. Centros que tengan un grupo interdisciplinario y experiencia quirúrgica.103, 104
ANTICOAGULACIÓN Y ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Finalmente, pero no por eso no menos importante, el abordaje terapéutico en relación a la anticoagulación deberá iniciarse ante la sospecha de TEP,
como se mencionó anteriormente, durante el trabajo diagnóstico previo a la resolución del trombo y posterior al tratamiento utilizado para eliminar la
obstrucción causada por el tromboembolo, en caso de que no exista alguna contraindicación puntual.
En el tratamiento de la TEP, es importante mencionar a la Trombosis Venosa Profunda (TVP), denominadas en conjunto Enfermedad Tromboembólica
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5. Donde la trombolisis ha fallado y no se cuenta con otras alternativas.
6. Centros que tengan un grupo interdisciplinario y experiencia quirúrgica.103, 104
ANTICOAGULACIÓN Y ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Finalmente, pero no por eso no menos importante, el abordaje terapéutico en relación a la anticoagulación deberá iniciarse ante la sospecha de TEP,
como se mencionó anteriormente, durante el trabajo diagnóstico previo a la resolución del trombo y posterior al tratamiento utilizado para eliminar la
obstrucción causada por el tromboembolo, en caso de que no exista alguna contraindicación puntual.
En el tratamiento de la TEP, es importante mencionar a la Trombosis Venosa Profunda (TVP), denominadas en conjunto Enfermedad Tromboembólica
(ET),102 siendo el enfoque inicial en todos los escenarios la anticoagulación.104,105,106,107,108
Tradicionalmente, se han establecido tres momentos de la anticoagulación: la fase aguda (de 5 a 10 días), la fase temprana (los primeros tres meses) y
la fase tardía o extendida (más de tres meses).
Fármacos anticoagulantes
La coagulación es un proceso complejo que involucra proteínas solubles, plaquetas, y componentes celulares tales como las células endoteliales y los
monocitos. La hemostasia se mantiene cuando hay un equilibrio entre las acciones de los factores procoagulantes, los inhibidores de la coagulación y
los fármacos antitrombótico; los anticoagulantes actúan en algunos de los pasos que culminan con la formación del coágulo de fibrina.
Existen anticoagulantes de acción indirecta, como la heparina no fraccionada, la heparina de bajo peso molecular y el pentasacarido fondaparinux,
que actúan como inhibidores mediados por antitrombina III.109 Los otros fármacos, como hirudina, bivalidurina y argatroban, actúan directamente
inhibiendo a la trombina. Los nuevos anticoagulantes orales (NACOs) actúan como antitrombínicos. Existen además inhibidores selectivos del factor X
activado y, finalmente, los tradicionales antagonistas de la vitamina K, como warfarina y acenocumarina.110,111,112,113
En la fase aguda de la anticoagulación en enfermedad tromboembólica (de 5 a 10 días), el objetivo es prevenir la retrombosis, disminuir la trombina
circulante y, por tanto, la generación del coagulo de fibrina, previniendo la formación y embolización posterior del trombo, a la vez que el sistema
fibrinolítico ya iniciado continúa con la disolución del coágulo.
Heparina no fraccionada
La heparina es un anticoagulante utilizado desde hace más de 80 años. Dada la importancia de este fármaco en la práctica clínica, la OMS lo ha
catalogado como “medicamento esencial”. Es un glucosamino glucano sulfatado presente en los gránulos secretores de las células cebadas; se extrae
de la mucosa intestinal del cerdo. Su peso molecular heterogéneo es, en promedio, de 15 000 Daltons. La heparina se liga a la antitrombina III a través
de un pentasacarido, modificando su conformación y potenciando hasta 1 000 veces más la rapidez de inhibición de la trombina del factor X y IX
activado; dicho efecto prolonga el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa) y el tiempo de trombina. La depuración de la heparina no
fraccionada es bifásica, lo cual explica su esquema de dosificación.114
La anticoagulación total con heparina no fraccionada se prefiere en los casos de TEP con alto riesgo de muerte y en los que se plantea la posibilidad de
reperfusión.115 Dichas recomendaciones se basan en su vida media corta, la posibilidad de monitorizar su efecto y la facilidad de revertirlo con
protamina. Las guías recomiendan su uso también en pacientes con falla renal severa con depuración de creatinina menor a 30 cc por minuto (cuadro
12–6).116
Cuadro 12–6.
Indicaciones para el uso de heparina no fraccionada.
a) Alto riesgo de sangrado
b) Obesidad mórbida
c) Falla renal
d) Bajo peso
e) Pacientes con historia de sangrado reciente
f) Pacientes que se someterán a procedimientos invasivos o reperfusión
En pacientes con falla renal y depuración de creatinina por debajo de 30 cc/min, es una indicación formal el uso de heparina no fraccionada en la
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La anticoagulación total con heparina no fraccionada se prefiere en los casos de TEP con alto riesgo de muerte y en los que se plantea la posibilidad de
reperfusión.115 Dichas recomendaciones se basan en su vida media corta, la posibilidad de monitorizar su efecto y la facilidad de revertirlo con
protamina. Las guías recomiendan su uso también en pacientes con falla renal severa con depuración de creatinina menor a 30 cc por minuto (cuadro
12–6).116
Cuadro 12–6.
Indicaciones para el uso de heparina no fraccionada.
a) Alto riesgo de sangrado
b) Obesidad mórbida
c) Falla renal
d) Bajo peso
e) Pacientes con historia de sangrado reciente
f) Pacientes que se someterán a procedimientos invasivos o reperfusión
En pacientes con falla renal y depuración de creatinina por debajo de 30 cc/min, es una indicación formal el uso de heparina no fraccionada en la
terapia de reperfusión, ya sea farmacológica o mecánica.104
Su titulación puede hacer difícil llegar a la anticoagulación plena. Además, tiene mayor riesgo de generar “trombocitopenia inducida por heparina“,
por lo cual tendrá que vigilarse esta posibilidad estrechamente.
Monitorización de heparina no fraccionada
El estudio de laboratorio que tradicionalmente se utiliza para monitorizar el efecto de la heparina no fraccionada es el tiempo de tromboplastina
parcial activada (TPTa). Existen nomogramas convencionales para titular la dosis117 y también se pueden medir las concentraciones de anticuerpos
antifactor X activado (antiXa), siendo este último el método de monitoreo más efectivo.118 La tradicional medición de TPTa tiene varias limitaciones
que dependen del ensayo de cada laboratorio en particular y de otros factores no relacionados a la actividad intrínseca de la heparina, pudiendo
recibir dosis excesivamente altas. Se habla de resistencia a la heparina cuando se emplean dosis mayores a 35 000 U al día.
La heparina no fraccionada se utiliza en infusión de una dosis de carga de 80 U por kg de peso inicial y, posteriormente, una infusión de 18 U por kg de
peso, la cual se tiene que modificar dependiendo del monitoreo con el TTPa,119 tratando de llegar a 1.5 a 2 veces el valor basal; el monitoreo inicial se
tendría que hacer cada 6 h haciendo ajustes con los nomogramas convencionales (cuadro 12–7). La determinación del tiempo parcial de
tromboplastina activada (TPTa) se monitorizará cada 6 h para ajustar, con base en su resultado, el incremento o la disminución de la cantidad de
heparina no fraccionada aportada.104
Cuadro 12–7.
Nomograma de ajuste de heparina no fraccionada.
Dosis Inicia 80 U/kg en bolo, después 18 U/kg por hora.
TPTa < de 35 s 80 U/kg en bolo, después incrementar 4 U/kg por hora.
TPTa 35–45 s 40 U/kg en bolo, después incrementar 2 U/kg por hora.
TPTa 46–70 s No hacer cambios.
TPTa 71–90 s Disminuir la infusión 2 U/kg por hora.
TPTa > 90 s Suspender la infusión una hora, después disminuir la infusión.
3 U/kg por hora.
Existe también la posibilidad de requerir dosis excesivas de heparina (más de 35 000 U al día) no fraccionada sin obtener niveles esperados de TPTa, lo
que sugiere resistencia a la heparina.
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peso, la cual se tiene que modificar dependiendo del monitoreo con el TTPa,119 tratando de llegar a 1.5 a 2 veces el valor basal; el monitoreo inicial se
tendría que hacer cada 6 h haciendo ajustes con los nomogramas convencionales (cuadro 12–7). La determinación del tiempo parcial de
tromboplastina activada (TPTa) se monitorizará cada 6 h para ajustar, con base en su resultado, el incremento o la disminución de la cantidad de
heparina no fraccionada aportada.104
Cuadro 12–7.
Nomograma de ajuste de heparina no fraccionada.
Dosis Inicia 80 U/kg en bolo, después 18 U/kg por hora.
TPTa < de 35 s 80 U/kg en bolo, después incrementar 4 U/kg por hora.
TPTa 35–45 s 40 U/kg en bolo, después incrementar 2 U/kg por hora.
TPTa 46–70 s No hacer cambios.
TPTa 71–90 s Disminuir la infusión 2 U/kg por hora.
TPTa > 90 s Suspender la infusión una hora, después disminuir la infusión.
3 U/kg por hora.
Existe también la posibilidad de requerir dosis excesivas de heparina (más de 35 000 U al día) no fraccionada sin obtener niveles esperados de TPTa, lo
que sugiere resistencia a la heparina.
Heparinas de bajo peso molecular
Tomando en cuenta que una molécula relativamente pequeña (pentasacarido) es el punto crítico del mecanismo de acción de la heparina no
fraccionada, se obtuvieron heparinas de un peso molecular menor (entre 4 000 y 6 000 Daltons). Los procedimientos de extracción pueden ser a través
de despolimerización química o enzimática.120 Dicha modificación se ve reflejada en la farmacocinética de las HBPM. Ya que tienen menor afinidad por
células endoteliales y en general por proteínas plasmáticas, su eliminación es renal a través de una cinética de primer orden, con una
biodisponibilidad mayor (HBPM 98% VS HNF 28.6% respectivamente) y, por lo tanto, una vida media más larga. Por la seguridad que se obtiene en su
dosificación por peso, se recomienda la dosificación por peso actual más que por dosis fija (cuadro 12–8) y la no necesidad de monitorización a
excepción de pacientes obesos, con ERC o embarazadas, para lo cual se necesita la titulación de anticuerpos antifactor Xa (cuadro 12–9).
Cuadro 12–8.
Dosis de HBPM y fondaparinux aprobados para TEP.
Dosificación Intervalo
Enoxaparina 1 mg/kg o 1.5 mg/kg Cada 12 h
Una vez al día
Tinzaparina 175 UI/kg Una vez al día
Dalteparina 100 UI/kg o 200 UI/kg Cada 12 h
Una vez al día
Nadroparina 86 UI/kg o 171 UI/kg Cada 12 h
Una vez al día
Fondaparinux 5 mg/kg (< de 50 kg
7.5 mg/kg (50–100 kg)
10 mg/kg (> 100 kg)
Una vez al día
Cuadro 12–9.
Metas de tratamiento en TEP con HBPM.
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células endoteliales y en general por proteínas plasmáticas, su eliminación es renal a través de una cinética de primer orden, con una
biodisponibilidad mayor (HBPM 98% VS HNF 28.6% respectivamente) y, por lo tanto, una vida media más larga. Por la seguridad que se obtiene en su
dosificación por peso, se recomienda la dosificación por peso actual más que por dosis fija (cuadro 12–8) y la no necesidad de monitorización a
excepción de pacientes obesos, con ERC o embarazadas, para lo cual se necesita la titulación de anticuerpos antifactor Xa (cuadro 12–9).
Cuadro 12–8.
Dosis de HBPM y fondaparinux aprobados para TEP.
Dosificación Intervalo
Enoxaparina 1 mg/kg o 1.5 mg/kg Cada 12 h
Una vez al día
Tinzaparina 175 UI/kg Una vez al día
Dalteparina 100 UI/kg o 200 UI/kg Cada 12 h
Una vez al día
Nadroparina 86 UI/kg o 171 UI/kg Cada 12 h
Una vez al día
Fondaparinux 5 mg/kg (< de 50 kg
7.5 mg/kg (50–100 kg)
10 mg/kg (> 100 kg)
Una vez al día
Cuadro 12–9.
Metas de tratamiento en TEP con HBPM.
HBPM y frecuencia Meta (antiXa units/ml)
Enoxaparina dos veces al día 0.6–1.0
Nadroparina dos veces al día 06–1.0
Dalteparina una vez al día 1.05
Enoxaparina una vez al día > 1 .0
Nadroparina una vez al día 1.3
Tinzaparina una vez al día 0.85
Fondaparinux
El fondaparinux es un análogo sintético modificado del pentasacarido que se liga a la antitrombina, encontrada tanto en la heparina no fraccionada y
en las HBPM, con un peso molecular de 1 728 daltons. Actúa como inhibidor selectivo del factor Xa al unirse a la antitrombina III sin inhibir
directamente a la trombina. La dosis recomendada en el ámbito de la anticoagulación es de 7.5 mg por kg de peso, en pacientes que pesan entre 50 y
100 kg.121 Dentro de las desventajas que se le pueden atribuir se encuentra el hecho de una vida media larga y que se carece de antídoto especifico.
Existe otro pentasacárido, el idraparinux, que tiene una aplicación subcutánea semanal; su uso se estudia en TVP, sin embargo, en TEP, con riesgo alto
e intermedio, difícilmente se podría utilizar.122
Trombocitopenia inducida por heparina
La principal complicación de las heparinas en la anticoagulación es el sangrado. También se ha documentado osteoporosis si se usa a largo plazo. Sin
embargo, una complicación grave es la llamada trombocitopenia inducida por heparina, definida como un síndrome inmunopatológico que se
caracteriza por trombocitopenia y fenómenos trombóticos tanto venosos como arteriales,123, 124 llegando a tener hasta una mortalidad del 20%.
Desde el punto de vista fisiopatológico, el complejo heparinafactor plaquetario 4 actúa como inmunógeno, desencadenando la producción de
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100 kg.121 Dentro de las desventajas que se le pueden atribuir se encuentra el hecho de una vida media larga y que se carece de antídoto especifico.
Existe otro pentasacárido, el idraparinux, que tiene una aplicación subcutánea semanal; su uso se estudia en TVP, sin embargo, en TEP, con riesgo alto
e intermedio, difícilmente se podría utilizar.122
Trombocitopenia inducida por heparina
La principal complicación de las heparinas en la anticoagulación es el sangrado. También se ha documentado osteoporosis si se usa a largo plazo. Sin
embargo, una complicación grave es la llamada trombocitopenia inducida por heparina, definida como un síndrome inmunopatológico que se
caracteriza por trombocitopenia y fenómenos trombóticos tanto venosos como arteriales,123, 124 llegando a tener hasta una mortalidad del 20%.
Desde el punto de vista fisiopatológico, el complejo heparinafactor plaquetario 4 actúa como inmunógeno, desencadenando la producción de
anticuerpos, sobre todo IgG, generando partículas protrombóticas, consumo de plaquetas y manifestaciones dermatológicas. El antecedente del uso
de heparina por más de cuatro días, la caída de las plaquetas del 50% de su basal y la presencia de fenómenos trombóticos, hacen sospechar el
diagnóstico. Se requiere, además, de la determinación de anticuerpos anti heparinafactor plaquetario 4. Dicha complicación se presenta más en
pacientes que usan heparina no fraccionada, pero se puede presentar en cualquier heparina. El tratamiento implica la suspensión de dicho fármaco y
el uso de otro tipo de anticoagulantes parenterales como los inhibidores directos de la trombina o algunos de los NACOs. Actualmente se está
trabajando en la síntesis de una heparina recombinante, tratando de disminuir la TIH sin que se pierda las propiedades de anticoagulación.125
NACOs
Los anticoagulantes orales directos o “Nuevos Anticoagulantes Orales” (NACOs) tales como dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban y betrixaban
son fármacos relativamente nuevos que actúan directamente inhibiendo la trombina o selectivamente el factor X activado. Se utilizan principalmente
en la fase temprana de la anticoagulación y en casos de riesgo bajo, teniendo la ventaja de un periodo de latencia más rápido (24 h), en comparación
con los antagonistas de la vitamina K, y la de no requerir monitoreo. Recientemente se ha aprobado el idarucizumab como un agente para revertir el
efecto de Dabigatran. El resto de los fármacos no tienen medicamento reversor.126
Cumarínicos
Los anticoagulantes orales tradicionales (warfarina y acenocumarina), antagonistas de la vitamina K, alteran el metabolismo de la vitamina K,
disminuyendo la acción de proteínas que dependen de este cofactor (protrombina, factor VII, IX, X, así como proteínas anticoagulantes como la
proteína C, proteína S y AT III). Su uso se reserva para la fase temprana (tres meses) o tardía (más de tres meses) de la anticoagulación, requiriendo de
varios días de traslape con las heparinas. Es conocida la interacción múltiple con otros fármacos y la necesidad de monitoreo sistemático con
exámenes que determinen el INR del tiempo protrombina.
Tratamiento en la fase aguda
Actualmente se prefiere el uso de HBPM y fondaparinux como estrategia inicial en la fase aguda de anticoagulación127 en casos de TEP de alto riesgo y
riesgo intermedio, con la excepción de los casos ya mencionados en el apartado de heparina no fraccionada. Por otro lado, la disponibilidad de los
NACOs hace posible la opción de egresar más rápidamente a los pacientes catalogados con riesgo bajo y no esperar más días al traslape con
antagonistas de la vitamina K.
Fase temprana o de mantenimiento
Se establece la indicación de anticoagulación de por lo menos tres meses en todos los pacientes con TEP, siempre tratando de encontrar factores de
recurrencia y riesgo de sangrado, así como estableciendo la diferencia de una TEP provocada o no provocada. Los pacientes pueden ser
anticoagulados con antagonistas de la vitamina K o anticoagulantes orales directos (NACOs), excepto los pacientes con cáncer o embarazadas.128
Fase tardía o extendida
Pacientes con enfermedad tromboembólica no provocada con enfermedades procoagulantes detectadas, como el síndrome de anticuerpos
antifosfolípidos u otras entidades bien definidas, así como la recurrencia, deberán recibir anticoagulación prolongada.129 La indicación de continuar
con la fase tardía o extendida de la anticoagulación dependerá de la causa y la recurrencia, así como del riesgo de sangrado (cuadro 12–10).
Cuadro 12–10.
Anticoagulación en TEP.
Fase aguda (5–10 días)
Heparina no fraccionada IV
Heparina de bajo peso molecular SC
Fondaparinux SC
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