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Tomado de Chen D, Yu J, Zhang L. Necroptosis: an alternative cell death program defending against cancer. Biochim Biophys Acta. 2016;1865[2]:228-236.
.](https://image.slidesharecdn.com/proliferacionrenal-231130215950-851cd55c/85/proliferacion-renal-pptx-10-320.jpg)
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Yu ASL, Chertow GM, Luyckx V, Marsden PA, Skorecki K, Taal MW, editores. Brenner Y Rector. El Rinon. 11a ed. Elsevier; 2021. por cortesía de M. Venkatachalam;
B y C, tomadas de Olsen TS, Olsen HS, Hansen HE. Tubular ultrastructure in acute renal failure in man: epithelial necrosis and regeneration. Virchows Arch
A Pathol Anat Histopathol. 1985;406[1]:75-89.](https://image.slidesharecdn.com/proliferacionrenal-231130215950-851cd55c/85/proliferacion-renal-pptx-11-320.jpg)
![Tomado de Chang-Panesso M, Humphreys BD. Cellular plasticity in kidney injury and repair. Nat Rev
Nephrol. 2017;13[1]:39-46.)](https://image.slidesharecdn.com/proliferacionrenal-231130215950-851cd55c/85/proliferacion-renal-pptx-30-320.jpg)
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proliferacion renal .pptx
- 1. MECANISMOS DE REPARACIÓNY PROGRESIÓN (LESIÓN RENAL ) Anamaria Morales Sáenz Residente medicina critica cuidado intensivo
- 2. IMPORTANCIA LESION RENAL AGUDA La recuperaciónde la LRA es un proceso aún poco comprendido que involucra una variedad de mecanismos, a pesar de un interés significativo en el tratamiento, no está claro qué factores determinan si se producen después de la LRA la recuperación funcional o la fibrosis renal progresiva.
- 3. IMPORTANCIA Lesion aguda Respuesta celularRespuesta molecular enfermedad renal crónica. Reparacion Reparacion etapa de desarrollo etapa de extensión etapa de regresión.
- 4. REPACIÓN RENAL • larecuperación de la estructura y función renal • perfusión renal • la TFG • recuperación de la función tubular • reparación desadaptativa que promueve la fibrosis intersticial la detención del ciclo celular conduce a la transformación de las células epiteliales tubulares renales en fenotipos que promueven el crecimiento y la activación de fibroblastos
- 5. ARQUITECTURA RENAL NORMAL CELULASEPITELIALES Yu ASL, Chertow GM, Luyckx V, Marsden PA, Skorecki K, Taal MW, editores. Brenner Y Rector. El Rinon. 11a ed. Elsevier; 2021.
- 6. LESION RENAL AGUDA ELDAÑO SUBLETAL EL DAÑO LETAL despolarización de las células muerte celula el túbulo proximal, el segmento S3 • pérdida y fusión de los microvilli apicales • desprendimiento de los microvilli en el lumen tubular • pérdida de integridad del citoesqueleto de actina
- 7. LESION RENAL AGUDA ELDAÑO SUBLETAL
- 8. LESION RENAL AGUDA ELDAÑO SUBLETAL
- 9. DAÑO LETAL APOPTOSIS muerte celular programada CONDENSACIÓN FRAGMENTACIÓN NUCLEARES FAGOCITOSIS FACTORESDE SUPERVIVENCIA células adyacentes MEC la laminina la fibronectina III las integrinas. NECROSIS NECROPTOSIS vias intrinsecas Vias extrinsecas Lesion
- 10. DAÑO LETAL Tomado deChen D, Yu J, Zhang L. Necroptosis: an alternative cell death program defending against cancer. Biochim Biophys Acta. 2016;1865[2]:228-236. .
- 11. DAÑO LETAL Yu ASL,Chertow GM, Luyckx V, Marsden PA, Skorecki K, Taal MW, editores. Brenner Y Rector. El Rinon. 11a ed. Elsevier; 2021. por cortesía de M. Venkatachalam; B y C, tomadas de Olsen TS, Olsen HS, Hansen HE. Tubular ultrastructure in acute renal failure in man: epithelial necrosis and regeneration. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1985;406[1]:75-89.
- 17. LESION MICROVASCULAR La microvasculaturaconsiste en el endotelio y el pericito contribuye a la integridad de la barrera para la normal función de homeostasis. FUNCIONES controla el tono vascular, la regulación del flujo sanguíneo a los lechos tisulares locales, la modulación de la coagulación y la inflamación y la permeabilidad
- 21. RECUPERACIÓN DE LALESIÓN RENAL AGUDA MECANISMOS DE REPARACIÓN INADAPTADA reclutamiento de células inflamatorias, así como la proliferación y diferenciación de las células supervivientes para formar túbulos epiteliales polarizados • Edad • la función renal basal • la duración • el tipo de lesión renal 1 Factores clinicos
- 22. RECUPERACIÓN DE LALESIÓN RENAL AGUDA MECANISMOS DE REPARACIÓN INADAPTADA 2
- 23. RECUPERACIÓN DE LALESIÓN RENAL AGUDA MECANISMOS DE REPARACIÓN INADAPTADA MACROFAGOS M1 M2 se reclutan en el riñón en respuesta a la lesión tienen efectos proinflamatorios, y, si esta señal persiste, los macrófagos M1 amplifican la lesión y pueden contribuir al desarrollo de la fibrosis poseen efectos beneficiosos y promueven la proliferación y reparación renal mediante la secreción de factores de crecimiento 3
- 24. RECUPERACIÓN DE LALESIÓN RENAL AGUDA MECANISMOS DE REPARACIÓN INADAPTADA CELULAS EPITELIALES 4 eliminación de las células epiteliales tubulares muertas después de la lesión. Si no se eliminan, estas células pueden provocar una obstrucción tubular renal, inducir inflamación y alterar la reparación de los tejidos macrófagos, células dendríticas y células epiteliales desdiferenciadas, KIM1
- 25. RECUPERACIÓN DE LALESIÓN RENAL AGUDA MECANISMOS DE REPARACIÓN INADAPTADA KIM1 4 expresión crónica de KIM- 1 es inadaptada e induce fibrosis renal, regulación positiva aguda de KIM beneficiosa debido a sus propiedades fagocíticas INHIBIDOR DE LA APOPTOSIS DE MACRÓFAGOS (AIM)
- 28. LA CÉLULA PROGENITORA DESDIFERENCIACIÓNDE LAS CÉLULAS EPITELIALES SUPERVIVIENTES MIGRACIÓN DE LOS PRECURSORES DE CÉLULAS EPITELIALES APROPIADOS A LOS TÚBULOS DAÑADOS • células epiteliales tubulares renales • células progenitoras renales específicas • células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea
- 30. Tomado de Chang-PanessoM, Humphreys BD. Cellular plasticity in kidney injury and repair. Nat Rev Nephrol. 2017;13[1]:39-46.)
- 31. Tomado de Chang-PanessoM, Humphreys BD. Cellular plasticity in kidney injury and repair. Nat Rev Nephrol. 2017;13[1]:39-46.)
- 32. Tomado de Chang-PanessoM, Humphreys BD. Cellular plasticity in kidney injury and repair. Nat Rev Nephrol. 2017;13[1]:39-46.)
- 33. PAPEL DEL FACTORINDUCIBLE POR HIPOXIA HIF V I A S B I O Q U I M I C A S
- 34. LA RESPUESTA ALESTRÉS CELULAR RESPUESTA ADAPTATIVA LESION RESPUESTA INADAPTATIVA Resolucion normal Reparacion defectuosa mejorar la capacidad de plegamiento de la proteína y reducir el estrés del RE pueden constituir nuevos mecanismos para prevenir la recuperación deteriorada.
- 35. LA RESPUESTA ALESTRÉS CELULAR AUTOFAGIA vacuolización de los orgánulos dañados que luego son eliminados mantener la homeostasis intracelular y conducir a la muerte celular se puede inducir en células tubulares en respuesta a una lesión causada por LRA La recuperación después de la lesión requiere la eliminación segura de la mitocondria fragmentada (mitofagia) junto con la biogénesis mitocondrial.
- 36. PAPEL DEL ENDOTELIO •regula el reclutamiento de leucocitos en áreas de lesión y la estimulación de las células T auxiliares a través de la regulación positiva de las moléculas de adhesión, incluida la E-- selectina, la P-selectina e ICAM • el reclutamiento de células inmunitarias en el tejido lesionado puede provocar una inflamación crónica y procesos de reparación inadaptados después de la LRA • la modulación de la cascada de coagula ción por la proteína C activada (PCA) puede reducir la lesión renal; se ha demostrado que la PCA regula negativamente la iNOS y mejora la LRA52 inducida por lipopolisacáridos (LPS), así como la LRA isquémica a través del sistema de ubiquitinaproteasoma
- 37. PAPEL DE LOSFACTORES DE CRECIMIENTO Factor de crecimiento epidérmico EGF Factor de crecimiento de tipo insulina-1 • Estimula la proliferación de múltiples tipos de células epiteliales. • EGF activa la señalización celular activando el receptor EGF (EGFR), un receptor tirosina cinasa que se expresa en el riñón adulto • su receptor se expresa abundantemente en las células del túbulo proximal • las células inflamatorias reclutadas, como los macró fagos, producen IGF1, einduce la expresión de EGFR y puede aumentar la proliferación de las células tubulares restantes a través de la señalización de EGFR. • promueve el flujo sanguíneo renal y conduce a un aumento en la tasa de filtración glomerular,
- 38. PAPEL DE LOSFACTORES DE CRECIMIENTO Hormona estimulante de melanocitos alfa Eritropoyetina • derivada de la proopiomelanocortina • sobrerregulada en los estados inflamatorios y regula negativamente la activación de los leucocitos • regula ción negativa de la sintetasa de óxido nítrico inducible • acelera la recuperación de la LRA isquémica • efectos directos sobre la proliferación de células epiteliales tubulares de las células epiteliales tubulares
- 39. PAPEL DE LOSFACTORES DE CRECIMIENTO Factor de crecimiento de hepatocitos Proteína morfogénica ósea 7 • Actua en el túbulo colector, el glomérulo y arterias renales • La isque mia renal conduce a una disminución de los niveles de ARNm de BMP7 • atenúa la gravedad de la lesión • regular negativamente las citocinas proinflamatorias, incluidas la interleucina6 y la proteína quimiotáctica de monocitos1, así como la endotelina2. • efectos mitogénicos, morfogénicos, motogénicos y diferenciadores a través de cmet, un receptor tirosina cinasa. • efectos importantes sobre la proliferación celular • Previene el daño de los túbulos al promover la adhesión de células tubulares a la membrana basal • efectos antifibróticos
- 42. REPARACIÓN INADAPTADA YPROGRESIÓN A ERC Lesión renal aguda Resolución Completa Incompleta Enfermedad renal crónica Depende A nivel tisular del equilibrio entre la reparación adaptativa s y la reparación inadaptada . Procesos - Recuperación rápida de la Función renal - La resolución de la inflación - La proliferación tubular - Disminución de biomarcadores de daño. - Disfunción renal - Desarrollo de fibrosis intersticial - Expresión persistente de factores fibrogenicos - Resolución retardada de la inflamación Genera
- 43.
Notas del editor
- #3 Durante muchos años se aceptó que la lesión renal aguda (LRA) era un proceso reversible que era seguido por una recuperación renal, incluso leves LRA se asocian con un mayor riesgo de enfermedad renal crónica posterior (ERC), La mayoria de la informacion se basa modelos animales experimentales, lo que tiene consigo limitaciones la LRA humana suele ser multifactorial, mientras que la mayoría de los modelos animales de LRA se centran en la LRA isquémica o séptica
- #4 El riñón de con lesión aguda genera una respuesta celular y molecular para repararse a sí mism en las regiones irregulares, estos procesos intrínsecos están deteriorados y desregulados, lo que lleva a la enfermedad renal crónica. a autorreparación y la lesión progresiva del riñón dañado ocurren casi al mismo tiempo. La inhibición y reparación de la parte dañada y la restauración de la función renal normal son los indicadores clave utilizados para evaluar el potencial de reparación renal
- #5 La reparación renal se define como la recuperación de la estructura y función renal tras una lesion , pero aún no existen criterios precisos para evaluar el grado de reparación. La reparación completa de la función renal incluye la perfusión renal la TFG la recuperación de la función tubular. Sin embargo, la rápida activación de la reparación intrínseca después de una lesión renal también puede inducir una reparación desadaptativa que promueve la fibrosis intersticial debido a varios procesos fisiopatológicos. Por ejemplo, la detención del ciclo celular conduce a la transformación de las células epiteliales tubulares renales en fenotipos que promueven el crecimiento y la activación de fibroblastos
- #6 las células de los túbulos renales son células epiteliales altamente polarizadas EL LADO APICAL microvilli que contienen filamentos agrupados de actina F. El citoesqueleto de actina es una estructura dinámica caracterizada por un equilibrio en condiciones estables altamente regulado entre los filamentos de actina F y los monómeros de actina G. SUPERFICIE BASOLATERAL se caracteriza por distintas proteínas y fosfolípidos. Por ejemplo, la Na+ / K+ ATPasa es fundamental para el transporte de Na+ al intersticio LAS CÉLULAS SE CONECTAN ENTRE SÍ cerca de la superficie apical mediante un complejo de unión formado por UNIONES ESTRECHAS y UNIONES ADHERENTES. LA UNIÓN ESTRECHA forma el borde entre las superficies apical y basolateral de la célula segrega las proteínas y los fosfolípidos a la superficie celular apropiada bloquea la permeabilidad paracelular (función de barrera). Las integrinas transmembrana se unen a las proteínas de la matriz extracelular (MEC). L las células epiteliales también poseen complejos de proteínas especializadas en los sitios de unión de la MEC denominados complejos de adhesión focal. Juntas, estas interacciones hacen que la célula epitelial tubular renal se adhiera firmemente a la membrana basal
- #7 El daño celular en la LRA implica dos formas de lesión: EL DAÑO SUBLETAL, provoca la despolarización de las células ( la pérdida de funciones celulares los tiempos isquémicos cortos conducen a la pérdida y fusión de los microvilli apicales, mientras que tiempos isquémicos más prolongados provocan el desprendimiento de los microvilli en el lumen tubular, la pérdida de integridad del citoesqueleto de actina DAÑO LETAL que ocasiona la muerte celular ha habido controversia sobre qué segmento del túbulo es el más afectado, está claro que el túbulo proximal, y en particular el segmento S3, experimenta cambios morfológicos significati vos y, por lo tanto, ha sido objeto de muchos estudios5
- #8 Los complejos de unión se rompen tras la LRA, lo que lleva a un aumento de la permeabilidad paracelular resultante de la pérdida de la función de «puerta», así como a la pérdida de la polaridad celular resultante de la pérdida de la función de «barrera».
- #9 Por ejemplo, la Na+/K+ ATPasa que normalmente se localiza exclusivamente en la superficie basolateral se puede encontrar en la superficie apical después de una lesión isquémica. La mala localización de estos canales contribuye a la incapacidad del túbulo proximal para reabsorber Na+, como se ve comúnmente en la LRAEn la isquemia subletal, las bombas se redistribuyen a la membrana apical del túbulo proximal. En la reperfusión, las bombas se revierten a su localización basolateral.
- #10 Se han identificado diferentes formas de muerte celular de los túbulos, dependiendo de la naturaleza y la gravedad de la lesión. LA APOPTOSIS es una forma de muerte celular programada que se caracteriza por la contracción celular La muerte celular apoptótica puede acaecer a partir de vías extrínsecas e intrínsecasl a mayoría de las células normales expresan d maquinaria necesaria para la apoptosis, pero se evita que sufran apoptosis por la presencia DE FACTORES DE SUPERVIVENCIA Se ha demostrado que el contacto celular con células adyacentes y con la MEC parece proteger las células de la apoptosis. Después de la lesión, los componentes de la membrana basal, incluidas la laminina y la fibronectina III, así como los receptores de la superficie celular para estas proteínas de la membrana basal (p. ej., las integrinas).
- #11 necrosis la liberación de contenidos celulares en el espacio extrace lular puede causar inflamación y crear más daño Más recientemente, se ha descrito el proceso de necroptosis, una forma de necrosis regulada Rasgos morfológicos de la necrosis y la apoptosis. Células HT29 de cáncer de colon tratadas con un fármaco antineoplásico durante 48 horas fueron analizadas por microscopia electrónica de transmisión. LA CÉLULA SOMETIDA A NECROPTOSIs muestra una rotura de la membrana plasmática y permeabilización, comparada con la mem- brana plasmática intacta, con vesiculización en la célula apoptótica (puntas de flecha rojas). muestran hincha- zón y vacuolización citoplasmática, que están ausentes en las células apoptóticas (puntas de flecha verdes). mitocondrias hinchadas, en contraste con aquellas en las células apoptóticas (puntas de flecha amarillas). carece de los núcleos condensados y fragmentados vistos en la célula apoptótica (puntas de flecha azules)
- #12 Morfología de la necrosis tubular aguda humana. Muestras de biopsia humana muestran un significativo daño celular en el túbulo proximal, acumulación intraluminal de fragmentos de la membrana apical y células descamadas (*), adelgazamiento de las células del túbu- lo proximal para mantener la integridad monocapa del túbulo (flecha) células en división y acumulación de células blancas dentro del espacio microvascular en la zona peritubular (puntas de flecha). (B) Micrografía electrónica de una célula epitelial en regeneración. Se muestran pequeñas mitocondrias fragmentadas (*). (C) Micrografía electrónica de una célula del epitelio renal que muestra un lugar no reemplazado (flecha negra)
- #13 Ilustración esquemática de los procesos regenerativos/reparativos irregulares después de una lesión renal aguda en mamíferos. (Paneles superiores) Regiones de lesión de nefrona aguda de leve a moderada: el epitelio de nefrona lesionado se regenera y dichas regiones de reparación completa se restauran a su morfología anterior.
- #14 (Paneles inferiores) Las nefronas con lesiones graves que provocan una gran pérdida de células epiteliales tienen menos probabilidades de regenerar el epitelio lesionado en su totalidad. Tales áreas tienden a estar asociadas con deserción capilar peritubular con interrupción de la organización de pericitos de células endoteliales, infiltración de células inmunitarias/inflamatorias, fibroblastos ya-SMAþmiofibroblastos, destacando así focos de procesos de reparación deteriorados y desregulados con remodelación de matriz extracelular aberrante. Dichos micro
- #15 la muerte de las células epiteliales tubulares proximales es la causa más común de LRA y ocurre con frecuencia debido a lesiones isquémicas, tóxicas, sépticas u obstructivas LAS CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE LA LRA HUMANA pérdida del borde en cepillo típico de los TCP aplanamiento y pérdida focal de los TCD renales infiltración de células inflamatorias con la aparición de cilindros urinarios ricos en proteínas de Tamm-Horsfal dominios sirven como un nido de fibrosis.a- SMA,a-actina de músculo liso; IRI, lesión por isquemia-reperfusión.
- #16 Destino de las células epiteliales tubulares proximales (PTEC) después de una lesión renal aguda 1 un subconjunto de PTEC sufre muerte celular necrótica y apoptótica. (a)Respuesta temprana de lesión/reparación: la lesión epitelial induce Sox9 (Sox9þ Kim1þsubtipo PTEC) que regenera el epitelio lesionado. (b)Respuesta de lesión/reparación crónica (28 días después de la lesión por reperfusión de isquemia en ratones): las células epiteliales en la regeneración exitosa cerraron Sox9; sin embargo, la región de lesión no resuelta delineada por PTEC que expresan Kim1 continúa montando una respuesta SOX9 en un intento de regenerarse. ;por lo tanto, en la fase crónica, Sox9þ Kim1þ las células delimitan el subtipo PTEC de "lesión/reparación no resuelta”.
- #17 (C)Activación inducida por lesiones snal 1 y twist cells Confiere un estado epitelial parcial a mesenquimatoso. Denominado estado de transición epitelial-mesenquimatosa parcial (EMT) se asocia con la adquisición de un secretoma patológico proinflamatorio y profibrótico. Se ha sugerido que un subconjunto de tales células sufre una detención del ciclo celular. (d)En el marco de modelos de ratones con lesión renal aguda grave (lesión por reperfusión por isquemia unilateral, lesión por reperfusión por isquemia bilateral grave y modelo obstructivo ureteral unilateral) y modelos fibróticos predominantes (nefropatía por ácido aristolóquico), las células epiteliales detenidas del ciclo celular G2/M contribuyen a la fibrosis .45Kim1, molécula de daño renal-1.
- #18 La lesión microvascular desempeña un papel crítico en la LRA séptica e isquémica. Dado el enorme gradiente de tensión de oxígeno en el riñón normal, los pequeños cambios en el suministro de oxígeno pueden exacerbar la hipoxia tisular.
- #19 el lecho endotelial se vuelve ineficaz para realizar su función, y la consecuente disregulación vascular lleva a situaciones isquémicas y una mayor lesión tras la agresión inicial, lo que ha sido denominado como «fase de extensión» de la LRA DISFUNCIÓN MICROVASCULAR EN LA LESIÓN RENAL AGUDA SÉPTICA. entre los cuales la disfunción endotelial (relacionada con mediadores circulantes derivados del huésped y derivados del patógeno, así como especies reactivas del oxígeno) y glucocálix alterado desempeñan un papel fundamental.
- #20 EL GLUCOCÁLIX es una fina capa de glucosaminoglucanos que cubre la superficie endotelial, facilitando el flujo de hematíes y limitando la adhesión de leucocitos y plaquetas al endotelio. El glucocálix alterado las interacciones entre el endotelio vascular y las células circulantes (p. ej., leucocitos y plaquetas) están alteradas, y puede darse la circulación y adhesión al endotelio.
- #21 La activación de la coagulación y la generación de microtrombos también podrían participar en las alteraciones microvasculares inducidas por la sepsis, así como las alteraciones en la capacidad de deformarse de los eritrocitos y/o su adhesión al endotelio. T
- #22 en algunos casos, el proceso de recuperación se vuelve inadaptado y no se sabe mucho acerca patron molecular que diferencia la reparación del tejido adaptativo de un proceso de reparación deteriorado que produce fibrosis. Los mecanismos involucrados en la regeneración de la arquitectura renal normal después de la LRA involucran el reclutamiento de células inflamatorias, así como la proliferación y diferenciación de las células supervivientes para formar túbulos epiteliales polarizados Los factores clínicos asociados a la reparación inadaptada incluyen el aumento de la edad, la función renal basal y la duración y el tipo de lesión renal
- #23 Normalmente, las células epiteliales tubulares se dividen a una velocidad muy lenta. Después de una lesión tubular leve, la tasa aumenta, lo que deja que las células epiteliales supervivien tes entren en el ciclo celular y proliferen, y se restauren así las áreas lesionadas. una lesión de suficiente gravedad como para causar la detención de células en G2/M puede contribuir a la reparación inadaptada. La modu lación de esta vía puede prevenir la progresión a la ERC.
- #24 Los macrófagos desempeñan un papel importante en la determinación de los resultados renales después de la lesión, y el equilibrio de la respuesta de los macrófagos puede contribuir a la reparación inadaptada Los macrófagos se reclutan en el riñón en respuesta a la lesión. .
- #25 Otra parte vital de la restauración de la arquitectura normal es la eliminación de las células epiteliales tubulares muertas después de la lesión. Si no se eliminan, estas células pueden provocar una obstrucción tubular renal, inducir inflamación y alterar la reparación de los tejidos. . La eliminación de los desechos celulares se lleva a cabo mediante fagocitosis de diversos tipos de células, incluidos macrófagos, células dendrí ticas y células epiteliales desdiferenciadas. La molécula de lesión renal 1 (KIM1) es un marcador de lesión renal y se sabe que promueve la eliminación fagocítica de los desechos
- #26 El equilibrio de la expresión de KIM1 es complejo porque se piensa que la expresión crónica de KIM1 es inadaptada e induce fibrosis renal, mientras que la regulación positiva aguda de KIM1 es beneficiosa debido a sus propiedades fagocíticas El inhibidor de la apoptosis de macrófagos (AIM, apoptosis inhibitor of macrophage) se ha identificado como un ligando de KIM1 y se expresa en desechos celulares. Al unirse a KIM1, promueve la eliminación de los desechos intraluminales y favorece la resolución de la LRA.
- #27 Redes de señalización celular y molecular de la reparación renal La señalización de EGFR y STAT3/Birc5 se activa en los TEC después de una lesión renal aguda. EGFR liberado por las células epiteliales, activa la señalización de EGFR de forma autocrina/yuxtacrina 2 La señalización de Csf-1 se activa en las células epiteliales, con la contribución de los macrófagos a través de efectos paracrinos y, a su vez, promoviendo marcadores de fenotipo de macrófagos M2. 3 Los efectos paracrinos de macrófagos también activan la señalización de RA y Wnt / canónicob-señalización de catenina dentro de los TEC. 4 También se ha sugerido que la IL-22 y las MMP de macrófagos y células endoteliales, promueven la reparación renal al actuar sobre las TEC.
- #28 Las células endoteliales contribuyen a las respuestas de reparación al regular las respuestas inflamatorias crónicas a través de S1pr1 y Hif1a/hif2a señalización. Además, la intimidad endotelial-pericito y los factores angiocrinos como Vegf, Ang1 y Sirt1 influyen en las respuestas de reparación renal. Ang1, angiopoyetina-1; survivina (Birc5)/transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3); Csf, factor estimulante de colonias; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; Hbegf, factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina; Hif, factor inducible por hipoxia; IL, interleucina; IRAK-M, cinasa asociada al receptor de interleucina-1, monocitos/macrófagos; MMP, metaloproteinasas de matriz; PTEC, células epiteliales tubulares proximales; RA, ácido retinoico; S1pr1, receptor 1 de esfingosina 1-fosfato; Sirt, sirtuina 1; TEC, células epiteliales tubulares; Vegf, factor de crecimiento del endotelio vascular.
- #29 Uno de los primeros pasos en la recuperación renal es la desdiferenciación de las células epiteliales supervivientes, así como la migración de los precursores de células epiteliales apropiados a los túbulos dañados. Paerticipacion de : células epiteliales tubulares renales, células progenitoras renales específicas y células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea.
- #30 células madre mesenquimales en la reparación renal Las células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea o específicas del riñón pueden acelerar la repoblación de los túbu los mediante la proliferación directa o por efectos paracrinos. la liberación directa de citocinas, l liberar microvesículas, lo que puede permitir la comunicación célula a célula y proteger contra la lesión
- #31 Después de la lesión isquémica, las células epiteliales tubu lares renales supervivientes se diferencian. Estas células expresan vimentina, una proteína de filamento intermedio que se encuentra en las células mesenquimales indiferenciadas pero no en las células renales diferenciadas, y también el antí geno nuclear de células en proliferación (ANCP), un marcador de actividad mitogénicA En contraste, las células lesionadas no expresan ni vimentina ni ANCP.
- #32 Panel superior, regeneración tubular por desdiferenciación. (A) Túbulos sanos que consisten en células epiteliales maduras no proliferativas que expresan marcadores de desdiferenciación. (B) Tras la lesión, el epitelio se pierde por apoptosis y necrosis. (C) Las células epiteliales supervivientes se desdiferencian, bien en respuesta a señales de una lesión subletal o a señales procedentes de otras células lesionadas y adquieren un fenotipo proliferativo. (D) Las células desdiferenciadas supervivientes reconstituyen el epitelio de la nefrona. (E) Al final, las células más desdiferenciadas se rediferencian e infrarregulan la expresión de los genes de desdiferenciación
- #33 . Panel inferior, regeneración tubular mediada por células epiteliales progenitoras dispersas. (F) Las células epiteliales tubulares dispersas expresan el transductor de señal CD24, la prominina 1 (CD133) y otros genes que son característicos de la desdiferenciación del túbulo proximal, tales como vimentina y KIM-1. (G) Tras la lesión, las células tubulares maduras, pero no las dispersas, se someten a apoptosis. (H e I) Las células tubulares dispersas se expanden en respuesta a la lesión y su progenie reconstituye el túbulo. (J) La subpoblación pequeña de células tubulares dispersas está preservada tras la regeneración.
- #34 . En condiciones normóxicas, el HIF-1α es hidroxilado por la prolil hidroxilasa (PHD), y luego el HIF-1α hidroxilado puede combinarse con la ubiquitina. Este compuesto da como resultado poliubiquitinación y degradación proteasómica. Sin embargo, en condiciones de hipoxia, la hidroxilación y la hidrólisis de HIF-1α se inhiben y se une a HIF-1β para formar el complejo HIF-1α/HIF-1β en el núcleo, lo que activa la transcripción de genes específicos.
- #35 En respuesta a una lesión, las células tienen una respuesta adaptativa para restaurar la función normal. Sin embargo, si la lesión es muy severa o prolongada, las células pueden volcarse hacia una respuesta inadaptada que puede llevar a una reparación defectuosa
- #36 La autofagia es una respuesta al estrés celular que se activa en las células lesionadas. . Por ejemplo, cuando las células epiteliales tubulares renales se dañan, puede producirse una inflamación y fragmentación mitocondrial. La mitocondria lesionada libera especies reactivas de oxígeno, citocromo C y el ADN mitocondrial que pueden amplificar la lesión celular y promover la muerte celular
- #37 los mecanismos específicos de reparación y recuperación endoteliales siguen sin estar claros. la lesión endotelial desempeña un papel crítico en la patogenia de la LRA.
- #38 Factor de crecimiento epidérmico El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es un factor de crecimiento polipeptídico capaz de estimular la pro liferación de múltiples tipos de células epiteliales. EGF activa la señalización celular activando el receptor EGF (EGFR), un receptor tirosina cinasa. El EGFR se expresa en el riñón adulto Factor de crecimiento de tipo insulina-1 Aunque el factor de crecimiento de tipo insulina1 (IGF1) se expresa mínimamente en el riñón humano adulto, su receptor se expresa abundantemente en las células del túbulo proximal. Tras la lesión renal, la expresión de IGF1 se regula positiva mente en las células tubulares proximales supervivientes. Además, las células inflamatorias reclutadas, como los macró fagos, producen IGF159. No solo IGF1 es mitogénico, sino que también induce la expresión de EGFR60 y puede aumentar la proliferación de las células tubulares restantes a través de la señalización de EGFR. IGF1 promueve el flujo sanguíneo renal y conduce a un aumento en la tasa de filtración glomerular, probablemente a través de la producción de prostaglandinas y óxido nítrico. Finalmente, el IGF1 promueve el anabolismo y la síntesis de proteínas61,62, que pueden ayudar en la recu peración de una enfermedad aguda. Desafortunadamente, a pesar de la promesa de IGF1 en modelos animales, los ensayos clínicos en humanos no demostraron un beneficio de IGF163.
- #39 Hormona estimulante de melanocitos alfa una citocina antiinflamatoria derivada de la proopiomelanocortina La producción endógena de MSHα está sobrerregu lada en los estados inflamatorios y regula negativamente la activación de los leucocitos. La MSHα también parece tener efectos directos sobre los túbulos renales, incluida la regula ción negativa de la sintetasa de óxido nítrico inducible, que puede atenuar la extensión de la lesión. Sin embargo, recien tes ensayos clínicos que probaron el beneficio de la MSHα exógena en la LRA tras procedimientos quirúrgicos de alto riesgo se detuvieron debido a la falta de beneficio aparente64a,b. Eritropoyetina Se ha demostrado que la eritropoyetina (EPO) acelera la recupe ración de la LRA isquémica65. Se ha propuesto que esto se debe a la mejora de la supervivencia y la función de las células endo teliales, así como a los efectos directos sobre la proliferación de células epiteliales tubulares de las células epiteliales tubulares. Sin embargo, el efecto positivo de la EPO no se confirmó en un ensayo clínico de 2010, en el que los pacientes fueron aleatori zados para recibir una dosis elevada de EPO o placebo66.
- #40 No solo el HGF tiene efectos importantes sobre la proliferación celular, sino que también puede prevenir el daño de los túbulos al promover la adhesión de células tubulares a la membrana basal71, lo que activa las vías de señalización antiapoptótica72. En las últimas fases de la recuperación, el HGF tiene efectos antifibróticos que pueden tener un papel importante en la prevención de fibrosis y cicatrización a largo plazo68. Sin embargo, no se han realizado ensayos de HGF en sujetos huma nos, en parte debido a las complejidades de la fabricación y en parte debido a la posibilidad de efectos pleiotrópicos. Proteína morfogénica ósea 7 La proteína morfogenética ósea7 (BMP7), también conocida como proteína osteogénica1 es un miembro de la superfamilia TGFβ73, cuya expresión persiste en el riñón adulto, en particular en el túbulo colector, el glomérulo y arterias renales. La isque mia renal conduce a una disminución de los niveles de ARNm de BMP7, probablemente debido al daño tisular local74. La administración de BMP7 exógena en el momento de la lesión isquémica atenúa la gravedad de la lesión75, tal vez a través de una expresión reducida de ICAM1 y una disminución de la inflamación mediada por células. En los modelos de cultivo celular, BMP7 también parece regular negativamente las cito cinas proinflamatorias, incluidas la interleucina6 y la proteína quimiotáctica de monocitos1, así como la endotelina2, un potente vasoconstrictor76. Como el HGF, la BMP7 parece tener importantes efectos antifibróticos en el riñón en recuperación77.
- #41 La LRA está asociada con una significativa morbilidad y mortalidad. En la unidad de cuidados intensivos, donde los pacientes con LRA padecen una disfunción multiorgánica, la tasa de mortalidad es alrededor del 60%560. Aunque la LRA está asociada con consecuencias como la acumulación de toxinas urémicas, acidosis metabólica, desequilibrio de líquidos y elec- trólitos y sobrecarga de fluidos, estos factores solos no explican la mortalidad asociada con la LRA146,561. Hay evidencia acumulada de que, en muchos casos, la LRA es una situación sistémica en la que se induce la disfunción en órganos distantes, incluyendo pulmones, corazón, cerebro, hígado e intestinos (fig. 28.15). Además, existen pruebas de que la función de órganos distantes puede alterar la función renal. Estudios recientes han demos- trado que el control neuronal de la inflamación y la LRA se cree que están mediados por una vía denominada vía antiinflamatoria colinérgica, que requiere un bazo intacto562-566