Este documento describe los diferentes métodos utilizados en la química sintética para el descubrimiento de fármacos, incluyendo el uso de ligandos endógenos, otros ligandos conocidos, cribado de compuestos naturales y bibliotecas químicas, y síntesis orgánica de alto rendimiento. También discute técnicas como la detección virtual, QSAR tridimensional, diseño de novo y descubrimiento de líderes basado en fragmentos. El objetivo final es identificar nuevos compuestos con propiedades farmac

1. Relacióndelaquímicasintéticaen
laquímicamedicinal
M.Sc. Q.F. Víctor E. Villarreal La Torre
1

2. Fuentes de
compuestos
líderes
Ligandos endógenos
• sustratos para enzimas
• transportadores o agonistas para receptores
Otros ligandos conocidos
• fármacos comercializados
• compuestos aislados en estudios de metabolismo de
fármacos
• compuestos utilizados en ensayos clínicos
Cribado de compuestos
• productos naturales
• bibliotecas químicas
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3. Ligandos endógenos
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014)
rotigotine
3

4. Ligandos endógenos
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug
Action 3°ed (Academic Press - 2014)
4

5. Ligandos
endógenos
5

6. Otrasligandosconocidos
Compuesto Orgánico
Bioensayos
Fármacos
Nueva Entidad Química, NCE
Compuesto nuevo y patentado
Librería química
(Banco de compuestos químicos)
Falla bioensayos
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7. Cribado de
compuestos
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014)
7

8. Fuentes de
compuestos
para cribado
Productos naturales
Librerías de química medicinal y otros
compuestos "hechos a mano“
Síntesis orgánica de alto rendimiento
(High-Throughput Organic Synthesis –
HTOS)
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9. Productos Naturales
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014)
J. Nat. Prod. 2003, 66, 1022
9

10. Coleccionesdequímica
medicinalyotroscompuestos
"hechosamano"
10

11. Síntesisorgánicadealto
rendimiento(HTOS)
Charles River. Drug library screening can be done across multiple HTS compounds for a
comprehensive approach to candidate selection. Distribution of Hits on a Compound Library.
11

12. Síntesisde
bibliotecas
enfasesólida
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014) 12

13. Síntesisdebibliotecasen
fasesólida
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014) 13

14. Síntesisde
bibliotecasenfase
desolución
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014)
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15. Evolución
deHTOS
CNS Neurol Disord Drug Targets. 2008 Apr; 7(2): 129–143. 15

16. Propiedadessimilaresa
fármacos,similaresal
líderyotraspropiedades
deseablesdelos
compuestosparael
cribado
Barreiro E, Fraga C. Química Medicinal_As Bases Moleculares da Ação dos fármacos. 3°Ed (Artmed 2015)
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17. Scaffolds:
Estructuras
privilegiadas
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014) 17

18. Grupos
Toxicóforos
Derivation and Validation of Toxicophores for Mutagenicity
Prediction. Jeroen Kazius,Ross McGuire, and Roberta Bursi. Journal
of Medicinal Chemistry 2005 48 (1), 312-320. DOI:
10.1021/jm040835a
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014) 18

19. Proyección aleatoria
Roche V, Zito S, Lemk T, Williams D. Foye's Principles of Medicinal Chemistry 8ed. (Wolters Kluwer - 2020)
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014)
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20. Deteccióndirigida(ofocalizada),detecciónvirtualymétodos
computacionaleseneldescubrimientodeclientespotenciales
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014) 20

21. Basededatosdecribadovirtual
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22. Hipótesis de
detección virtual
– Modelos de similitud 2D
– Modelos 3D-QSAR
– Modelos farmacóforos
basados en estructuras y
acoplamiento
computacional
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014)
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23. Modelos de similitud 2D
𝑇 =
𝑁11
𝑛 − 𝑁00
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014) 23

24. Análisiscuantitativodelarelaciónestructura-actividad(QSAR)
tridimensionalcuantitativoestructura-actividad(3D-QSAR)
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25. Modelodefarmacóforo
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26. Diseño denovo
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27. Proceso Hit-to-Lead – Confirmación de la estructura, pureza y
actividad del compuesto (confirmación de
acierto).
– Evaluaciones computacionales.
– Evaluaciones tempranas de ADME-tox.
– Evaluaciones de propiedad intelectual
– Evaluaciones tempranas de la relación
estructura-actividad (SAR), accesibilidad
sintética y eficiencia del ligando (LE).
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014)
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28. Descubrimiento
delíderes
basadoen
fragmentos
Silverman R, Holladay M. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action 3°ed (Academic Press - 2014)
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29. Gracias
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