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Ilse Paola Laredo Acevedo
Universidad Autonoma de Guerrero
Unidad Académica Facultad de Medicina
El      vino    ha      generado       una            cultura
excepcional, configurando nuestra manera de ser y de
vivir y también ha forjado el paisaje de nuestra tierra. A su
valor gastronómico, se añade a que el vino ha sido un
elemento principal de manifestaciones religiosas, artísticas
y mitológicas.
Gravísimos efectos que produce la ingesta en
exceso de cualquier bebida alcohólica.
ALCOHOLISMO




El alcohol es un tóxico celular que
produce lesiones en muchos órganos
CIRROSIS HEPÁTICA y un largo etc.
Consumo moderado de vino
• La cantidad de vino que puede ser bebida
  diariamente, durante las comidas, con el fin de
  aprovechar el máximo de sus efectos
  beneficiosos, sin resultar perjudicial para la salud.

• La ingesta diaria: 40 gramos
• Repartido en las dos comidas principales, lo que
  para un vino tinto de 12,5º, significa 4 vasitos
  diarios, dos en cada comida; la mujer no debería
  superar los tres vasos de vino al día.
El vino alimento:
en organismos nacionales e internacionales
 • El vino es un alimento que constituye un
   integrante esencial de la dieta mediterránea.

 • Reconocimiento por parte de organismos
   internacionales como la FAO o la OMS.

 • En España, se logró este reconocimiento oficial a
   raíz de la Ley del Vino de 2003.

 • La SENC (Sociedad Española de Nutrición
   Comunitaria) incorporó el vino a la nueva
   pirámide nutricional.
El vino alimento:
       composición y aporte calórico
• Principales componentes del vino: agua, alcohol y fibra;
  ácidos orgánicos, glicerina, azúcares, componentes
  volátiles, minerales, polifenoles, aminoácidos, pectinas, g
  omas, vitaminas, etc,

• Vino de 12,5º...100 ml (vaso de vino)…12,5 ml de alcohol
   – 1 ml = 0,8 g de alcohol       12,5 ml = 10 g
   – 1 g de alcohol = 7 calorías
   – 1 vaso de vino (100 ml) = 70 calorías
   – 1 g de Grasa = 9 calorías
   – 1 g de Proteínas o de Hidratos de Carbono = 4 calorías
Vino alimento: la fibra dietética
   1. Es el tercer componente mayoritario del vino, tras el
   agua y el alcohol.

   2. Son fibras solubles de polisacáridos no digeribles,
   con polifenoles   asociados a su matriz.

   3. Su detección ha sido posible gracias a tratamientos
   enzimáticos      y diálisis.

   4. El contenido de fibra dietética saludable es
   variable:
   •      0,2 g/l en vinos blancos
   •      1 g/l en vinos tintos
   •      1,4 g/l en Monastrell de Jumilla

Fulgencio Saura-Calixto Am. J. Enol. Vitic. 2… Dpto de Metabolismo y Nutrición del CSIC
El vino alimento: los polifenoles
• Sustancias que poseen anillos aromáticos con grupos
  hidroxilos, necesarios para el funcionamiento de las
  células vegetales: son donantes de electrones.

• En el ser humano, neutralizan la generación de
  RADICALES LIBRES, evitando el DAÑO OXIDATIVO de
  las moléculas biológicas.

• Su concentración:
     - 2,57 g/litro tinto
     - 0,3 g/litro blanco
PROCEDENCIA DE LOS POLIFENOLES DEL VINO


1. UVA: hollejos, raspajos y pepitas.
2. MADERA DE LAS BARRICAS: Las acutisiminas A y B, se
generan por la interacción entre flavonoides y
vescalaginas de la madera.
POLIFENOLES DE LA UVA:
                 RESVERATROL
El resveratrol
Compuesto polifenólico que se produce y se
almacena en la piel de las uvas.
Es 10 veces más abundante en los vinos tintos
macerados, en los que el proceso extractivo del
hollejo ha sido más intenso.
El resveratrol
Su concentración decae cuando las uvas tienen un
exceso de maduración.
Es mucho más abundante en los procesos ecológicos
de cultivo de la vid, que cursan con infectaciones
fúngicas leves, no tratadas.
El stress: térmico, por rayos ultravioletas e
hídrico, incrementa su producción.
1. Las arterias envejecen con la edad: ARTERIOESCLEROSIS
2. El vino retrasa el envejecimiento arterial (autopsias clínicas) 1975
3. „La paradoja francesa‟ 1990….. 1992 (CBS)….. Aumenta el consumo
Consumo de vino y riesgo
              cardiovascular
        BEBEDORES FRENTE ABSTEMIOS DE VINO.

Se basó en 13 estudios, 5 prospectivos y 8 caso-control,
que incluían 200.000 personas.

El riesgo relativo bebedores/abstemios es de 0,68.
Significa que beber vino frente a no beber comporta
una protección de riesgo cardiovascular del 32%

-100 casos de infarto de miocardio en el grupo de
abstemios
-68 casos de infarto de miocardio en bebedores de
vino
           Gaetano G. II Foro Internacional ‘El vino ante el siglo XXI’, FIVIN, 2002   .
Consumo de vino y mortalidad

RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA (Riesgo de mortalidad)
Se basó en 9 estudios, 7 prospectivos y 2 caso
control, que incluían 170.000 personas.
La curva dosis-respuesta tiene forma de jota
                                                        al



                                                        J
mayúscula.
      −En el extremo inferior del trazado: abstemios
                                                   ab
      −En el extremo superior: alcohólicos              cm
      −En la curva de la jota: consumidores moderados

La protección significativa se encontró a partir de 150
ml/día
VINO y SALUD: El Eslabón perdido

1. Los bebedores moderados, 10-40 g/día de alcohol, tienen un
riesgo de mortalidad reducido, frente a abstemios y alcohólicos
(curva de riesgo en forma de J)

2. Numerosos estudios epidemiológicos aportan datos
evidentes que el consumo moderado de vino protege frente al
riesgo cardiovascular. Faltaban evidencias experimentales.

3. Dos problemas: 1. Diferenciar entre el beneficio del alcohol y
el de los polifenoles. 2. ¿Dónde radica la acción beneficiosa?

4. Urbano-Marquez, Estruch y col (2004) demuestran que: a)
disminuyen las moléculas de adhesión monocitarias y
endoteliales b) Con el etanol se reduce la adhesión de
monocitos a los endotelios y prácticamente se anula con el
vino.
Efectos beneficiosos del resveratrol

 1.- Produce una disminución del colesterol de la
sangre.
2.- Disminuye la adherencia de plaquetas y de
monocitos sobre el endotelio vascular .
3.- Impide la oxidación de las LDL.
4.- Aumenta el ON producido por endotelios, gas que
regula la función vascular (Leighton. 2006. Chile)
VINO Y CEREBRO, Y EL TIEMPO
Envejecimiento
      Alteraciones morfológicas, psicológicas, fisiológicas y
bioquímicas, que aparecen en nuestro organismo con el
paso del tiempo. El envejecimiento es un proceso natural
que permite la conservación de la especie.
     Heráclito, hace mas de 2.500 años: ‘vivir de la muerte, morir de la vida’
Envejecimiento
                              Causas


Causas de origen genético                     Lesión oxidativa

Acontecimientos                               Radicales libres
programados                                          Ox. Lípidos
                                                     Ox. Protéinas
       Telomerasas                                   Lesión ADN
       Genes del reloj
       SIRT-1                          1. La longevidad de
                                          especies en relación
       Anomalías congénitas               con generación deO2-
       S. de Werner
       Progeria clásica                2. Hiperexpresión de
                                          enzimas antioxidantes

                                       3. Reducción de
                                          aporte calórico
RESVERATROL Y LONGEVIDAD

• Sinclair, en el 2003, encuentra que el consumo de
  resveratrol aumenta la esperanza de vida en ratones un
  24%, y hasta el 59%, en moscas y peces.

• El resveratrol activa el gen SIRT1, que regula la duración
  de la vida.

• Actualmente la empresa SIRTRIS, que espera comercializar
  moléculas tipo resveratrol como fármaco, en 2012, se ha
  capitalizado enormemente en el NASDAQ de Nueva
  York.

• Hasta que no podamos tomarlo en pastillas, autorizado
  por Sanidad, bebamos una par de vasos de vino en las
  comidas, si no existe contraindicación médica.
Envejecimiento cerebral:
             1) Fisiológico
             2) Patológico
                      - Enfermedad de Alzheimer
                       - Demencia vascular
DEMENCIA VASCULAR:
La arterioesclerosis de los
vasos cerebrales, puede
determinar episodios
agudos, a veces mortales, o
isquemia crónica con infartos
múltiples, que provocan
demencia
ICTUS CEREBRAL
Vino tinto y riesgo de ictus cerebral
El estudio que reveló este
resultado fue llevado a cabo por
científicos de la Universidad de
Johns Hopkins: Experimentos en
ratas señalan que si los humanos
consumieran en promedio dos
copas de vino tinto al día se les
reducirá la posibilidad de sufrir un
ictus cerebral entre un 30 a un
40% comparado con aquellos
que no toman esta bebida.

Molécula responsable:
RESVERATROL
Demencia vascular: estado multiinfarto
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER




                          Peso 970 g
Placa: amiloide




                          Ovillo: tau




ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer representa la vía final común de
diferentes procesos de etiología variable, en neuronas concretas
mas vulnerables. El stress oxidativo podría ser la clave que
explicara de una manera convincente su patogenia, pudiendo
ser el punto de encuentro donde confluyen todos los
mecanismos patogénicos conocidos ( Smith, 2002)
Alzheimer:

El entrenamiento
del cerebro impide
la demencia.

El cerebro se
comporta como un
músculo.
EA y arterioesclerosis en
                   Willis
        Ovillos y placas sólamente:
           *demencia en el 57% de los casos.

        Ovillos y placas + arterioesclerosis del
        polígono de Willis + infartos lacunares:
           *demencia en el 91% de los casos.



Snowdon D. 678 monjas y un científico. Ed Planeta, S.A. Barcelona,2002
VINO Y DEMENCIA

Los bebedores moderados de vino tinto en la zona de Burdeos
tienen una reducción del riesgo de Alzheimer de un 75% y de
un 80% del riesgo para la demencia senil, después de tres años
de seguimiento.
                          Orgogozo JM, Rev. Neurol. 153:1997.


Comparando con otras bebidas alcohólicas, los bebedores
moderados de vino muestran un 50% menos de riesgo de
desarrollar demencia.
                         Truelson y col Neurology 59:1313,2002
VINO Y ALZHEIMER
P. Marimbaud
Litwin-Zuker Research Center for Study of
Alzheimer Disease and Memory Disorders
New York
Journal of Biological Chemistry, 2005




En cultivos celulares, el
resveratrol, reduce los niveles
de péptidos beta-amiloide
por activación de los
proteosomas.
VINO Y ALZHEIMER
M. Passinetty y J. Wang, 2006
Mount Sinai, New York

El consumo moderado de
vino Cabernet
Sauvignon, puede reducir
las posibilidades de contraer
Alzheimer.

Estudio experimental en
ratones genéticamente
modificados para que
tengan Alzheimer. El vino en
su dieta reduce su pérdida
de memoria.
VINO CONTRA DEMENCIA
1. El vino retrasa la arterioesclerosis cerebral
2. Bloquea el stress oxidativo y la generación de radicales libres
3. Disminuye los depósitos de amiloide del Alzheimer
4. Aumenta la longevidad.
5. Reduce los riesgos de ictus cerebral
Con      los       conocimientos
actuales     ha      llegado    el
momento de que el médico
haga          recomendaciones
dietéticas para reducir el
riesgo de demencia.
Una dieta con alto contenido
en antioxidantes y escasa de
grasas saturadas se consigue
consumiendo              alimentos
frescos, pescado, pollo, frutas
, legumbres, vegetales y una
moderada cantidad de vino
durante        las        comidas.
(G.Ortuño,2004)
Nuestros mejores deseos, envejezcan con
elegancia, tomando vino con moderación.
El consumo de bebidas alcohólicas está
influenciado por actitudes desarrolladas durante la
infancia.
Si la cultura del vino se transmitiera a los jóvenes de
una manera generalizada, esa cultura vinícola
basada en el concepto antes expuesto de
“consumo moderado” sería un antídoto muy eficaz
frente a la cultura del botellón.
Fuente Bibliográfica
http://www.amazings.com/ciencia/articulos/resveratrol.html

http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/phytochemicals/resveratrol/

http://www.linoflax.com/resveratrol/beneficios-del-resveratrol.htm

http://noticiasdelaciencia.com/not/3761/desentranando_los_secretos_del_res
veratrol/

http://www.yucatanall.com/frontpage/10280-nuevo-estudio-confirma-
propiedades-del-resveratrol

http://www.sesderma.com/articulos_dietses/66_dermadiet.pdf

http://www.indualimentos.cl/mailing/foodnews_treinta_y_cinco/resveratrol.pdf

                                                                      Diciembre 2012

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Vino y cerebro

  • 1. Ilse Paola Laredo Acevedo Universidad Autonoma de Guerrero Unidad Académica Facultad de Medicina
  • 2.
  • 3. El vino ha generado una cultura excepcional, configurando nuestra manera de ser y de vivir y también ha forjado el paisaje de nuestra tierra. A su valor gastronómico, se añade a que el vino ha sido un elemento principal de manifestaciones religiosas, artísticas y mitológicas.
  • 4. Gravísimos efectos que produce la ingesta en exceso de cualquier bebida alcohólica. ALCOHOLISMO El alcohol es un tóxico celular que produce lesiones en muchos órganos CIRROSIS HEPÁTICA y un largo etc.
  • 5. Consumo moderado de vino • La cantidad de vino que puede ser bebida diariamente, durante las comidas, con el fin de aprovechar el máximo de sus efectos beneficiosos, sin resultar perjudicial para la salud. • La ingesta diaria: 40 gramos • Repartido en las dos comidas principales, lo que para un vino tinto de 12,5º, significa 4 vasitos diarios, dos en cada comida; la mujer no debería superar los tres vasos de vino al día.
  • 6. El vino alimento: en organismos nacionales e internacionales • El vino es un alimento que constituye un integrante esencial de la dieta mediterránea. • Reconocimiento por parte de organismos internacionales como la FAO o la OMS. • En España, se logró este reconocimiento oficial a raíz de la Ley del Vino de 2003. • La SENC (Sociedad Española de Nutrición Comunitaria) incorporó el vino a la nueva pirámide nutricional.
  • 7. El vino alimento: composición y aporte calórico • Principales componentes del vino: agua, alcohol y fibra; ácidos orgánicos, glicerina, azúcares, componentes volátiles, minerales, polifenoles, aminoácidos, pectinas, g omas, vitaminas, etc, • Vino de 12,5º...100 ml (vaso de vino)…12,5 ml de alcohol – 1 ml = 0,8 g de alcohol 12,5 ml = 10 g – 1 g de alcohol = 7 calorías – 1 vaso de vino (100 ml) = 70 calorías – 1 g de Grasa = 9 calorías – 1 g de Proteínas o de Hidratos de Carbono = 4 calorías
  • 8. Vino alimento: la fibra dietética 1. Es el tercer componente mayoritario del vino, tras el agua y el alcohol. 2. Son fibras solubles de polisacáridos no digeribles, con polifenoles asociados a su matriz. 3. Su detección ha sido posible gracias a tratamientos enzimáticos y diálisis. 4. El contenido de fibra dietética saludable es variable: • 0,2 g/l en vinos blancos • 1 g/l en vinos tintos • 1,4 g/l en Monastrell de Jumilla Fulgencio Saura-Calixto Am. J. Enol. Vitic. 2… Dpto de Metabolismo y Nutrición del CSIC
  • 9. El vino alimento: los polifenoles • Sustancias que poseen anillos aromáticos con grupos hidroxilos, necesarios para el funcionamiento de las células vegetales: son donantes de electrones. • En el ser humano, neutralizan la generación de RADICALES LIBRES, evitando el DAÑO OXIDATIVO de las moléculas biológicas. • Su concentración: - 2,57 g/litro tinto - 0,3 g/litro blanco
  • 10. PROCEDENCIA DE LOS POLIFENOLES DEL VINO 1. UVA: hollejos, raspajos y pepitas. 2. MADERA DE LAS BARRICAS: Las acutisiminas A y B, se generan por la interacción entre flavonoides y vescalaginas de la madera.
  • 11. POLIFENOLES DE LA UVA: RESVERATROL
  • 12. El resveratrol Compuesto polifenólico que se produce y se almacena en la piel de las uvas. Es 10 veces más abundante en los vinos tintos macerados, en los que el proceso extractivo del hollejo ha sido más intenso.
  • 13. El resveratrol Su concentración decae cuando las uvas tienen un exceso de maduración. Es mucho más abundante en los procesos ecológicos de cultivo de la vid, que cursan con infectaciones fúngicas leves, no tratadas. El stress: térmico, por rayos ultravioletas e hídrico, incrementa su producción.
  • 14. 1. Las arterias envejecen con la edad: ARTERIOESCLEROSIS 2. El vino retrasa el envejecimiento arterial (autopsias clínicas) 1975 3. „La paradoja francesa‟ 1990….. 1992 (CBS)….. Aumenta el consumo
  • 15.
  • 16. Consumo de vino y riesgo cardiovascular BEBEDORES FRENTE ABSTEMIOS DE VINO. Se basó en 13 estudios, 5 prospectivos y 8 caso-control, que incluían 200.000 personas. El riesgo relativo bebedores/abstemios es de 0,68. Significa que beber vino frente a no beber comporta una protección de riesgo cardiovascular del 32% -100 casos de infarto de miocardio en el grupo de abstemios -68 casos de infarto de miocardio en bebedores de vino Gaetano G. II Foro Internacional ‘El vino ante el siglo XXI’, FIVIN, 2002 .
  • 17. Consumo de vino y mortalidad RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA (Riesgo de mortalidad) Se basó en 9 estudios, 7 prospectivos y 2 caso control, que incluían 170.000 personas. La curva dosis-respuesta tiene forma de jota al J mayúscula. −En el extremo inferior del trazado: abstemios ab −En el extremo superior: alcohólicos cm −En la curva de la jota: consumidores moderados La protección significativa se encontró a partir de 150 ml/día
  • 18.
  • 19. VINO y SALUD: El Eslabón perdido 1. Los bebedores moderados, 10-40 g/día de alcohol, tienen un riesgo de mortalidad reducido, frente a abstemios y alcohólicos (curva de riesgo en forma de J) 2. Numerosos estudios epidemiológicos aportan datos evidentes que el consumo moderado de vino protege frente al riesgo cardiovascular. Faltaban evidencias experimentales. 3. Dos problemas: 1. Diferenciar entre el beneficio del alcohol y el de los polifenoles. 2. ¿Dónde radica la acción beneficiosa? 4. Urbano-Marquez, Estruch y col (2004) demuestran que: a) disminuyen las moléculas de adhesión monocitarias y endoteliales b) Con el etanol se reduce la adhesión de monocitos a los endotelios y prácticamente se anula con el vino.
  • 20. Efectos beneficiosos del resveratrol 1.- Produce una disminución del colesterol de la sangre. 2.- Disminuye la adherencia de plaquetas y de monocitos sobre el endotelio vascular . 3.- Impide la oxidación de las LDL. 4.- Aumenta el ON producido por endotelios, gas que regula la función vascular (Leighton. 2006. Chile)
  • 21.
  • 22. VINO Y CEREBRO, Y EL TIEMPO
  • 23. Envejecimiento Alteraciones morfológicas, psicológicas, fisiológicas y bioquímicas, que aparecen en nuestro organismo con el paso del tiempo. El envejecimiento es un proceso natural que permite la conservación de la especie. Heráclito, hace mas de 2.500 años: ‘vivir de la muerte, morir de la vida’
  • 24. Envejecimiento Causas Causas de origen genético Lesión oxidativa Acontecimientos Radicales libres programados Ox. Lípidos Ox. Protéinas Telomerasas Lesión ADN Genes del reloj SIRT-1 1. La longevidad de especies en relación Anomalías congénitas con generación deO2- S. de Werner Progeria clásica 2. Hiperexpresión de enzimas antioxidantes 3. Reducción de aporte calórico
  • 25. RESVERATROL Y LONGEVIDAD • Sinclair, en el 2003, encuentra que el consumo de resveratrol aumenta la esperanza de vida en ratones un 24%, y hasta el 59%, en moscas y peces. • El resveratrol activa el gen SIRT1, que regula la duración de la vida. • Actualmente la empresa SIRTRIS, que espera comercializar moléculas tipo resveratrol como fármaco, en 2012, se ha capitalizado enormemente en el NASDAQ de Nueva York. • Hasta que no podamos tomarlo en pastillas, autorizado por Sanidad, bebamos una par de vasos de vino en las comidas, si no existe contraindicación médica.
  • 26. Envejecimiento cerebral: 1) Fisiológico 2) Patológico - Enfermedad de Alzheimer - Demencia vascular
  • 27. DEMENCIA VASCULAR: La arterioesclerosis de los vasos cerebrales, puede determinar episodios agudos, a veces mortales, o isquemia crónica con infartos múltiples, que provocan demencia
  • 29. Vino tinto y riesgo de ictus cerebral El estudio que reveló este resultado fue llevado a cabo por científicos de la Universidad de Johns Hopkins: Experimentos en ratas señalan que si los humanos consumieran en promedio dos copas de vino tinto al día se les reducirá la posibilidad de sufrir un ictus cerebral entre un 30 a un 40% comparado con aquellos que no toman esta bebida. Molécula responsable: RESVERATROL
  • 32. Placa: amiloide Ovillo: tau ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
  • 33. La enfermedad de Alzheimer representa la vía final común de diferentes procesos de etiología variable, en neuronas concretas mas vulnerables. El stress oxidativo podría ser la clave que explicara de una manera convincente su patogenia, pudiendo ser el punto de encuentro donde confluyen todos los mecanismos patogénicos conocidos ( Smith, 2002)
  • 34. Alzheimer: El entrenamiento del cerebro impide la demencia. El cerebro se comporta como un músculo.
  • 35. EA y arterioesclerosis en Willis Ovillos y placas sólamente: *demencia en el 57% de los casos. Ovillos y placas + arterioesclerosis del polígono de Willis + infartos lacunares: *demencia en el 91% de los casos. Snowdon D. 678 monjas y un científico. Ed Planeta, S.A. Barcelona,2002
  • 36. VINO Y DEMENCIA Los bebedores moderados de vino tinto en la zona de Burdeos tienen una reducción del riesgo de Alzheimer de un 75% y de un 80% del riesgo para la demencia senil, después de tres años de seguimiento. Orgogozo JM, Rev. Neurol. 153:1997. Comparando con otras bebidas alcohólicas, los bebedores moderados de vino muestran un 50% menos de riesgo de desarrollar demencia. Truelson y col Neurology 59:1313,2002
  • 37. VINO Y ALZHEIMER P. Marimbaud Litwin-Zuker Research Center for Study of Alzheimer Disease and Memory Disorders New York Journal of Biological Chemistry, 2005 En cultivos celulares, el resveratrol, reduce los niveles de péptidos beta-amiloide por activación de los proteosomas.
  • 38. VINO Y ALZHEIMER M. Passinetty y J. Wang, 2006 Mount Sinai, New York El consumo moderado de vino Cabernet Sauvignon, puede reducir las posibilidades de contraer Alzheimer. Estudio experimental en ratones genéticamente modificados para que tengan Alzheimer. El vino en su dieta reduce su pérdida de memoria.
  • 39. VINO CONTRA DEMENCIA 1. El vino retrasa la arterioesclerosis cerebral 2. Bloquea el stress oxidativo y la generación de radicales libres 3. Disminuye los depósitos de amiloide del Alzheimer 4. Aumenta la longevidad. 5. Reduce los riesgos de ictus cerebral
  • 40. Con los conocimientos actuales ha llegado el momento de que el médico haga recomendaciones dietéticas para reducir el riesgo de demencia. Una dieta con alto contenido en antioxidantes y escasa de grasas saturadas se consigue consumiendo alimentos frescos, pescado, pollo, frutas , legumbres, vegetales y una moderada cantidad de vino durante las comidas. (G.Ortuño,2004)
  • 41. Nuestros mejores deseos, envejezcan con elegancia, tomando vino con moderación.
  • 42. El consumo de bebidas alcohólicas está influenciado por actitudes desarrolladas durante la infancia. Si la cultura del vino se transmitiera a los jóvenes de una manera generalizada, esa cultura vinícola basada en el concepto antes expuesto de “consumo moderado” sería un antídoto muy eficaz frente a la cultura del botellón.
  • 43.