La evidencia actual sugiere que la vitamina D protege la célula β a través de tres mecanismos principales: 1) modula la respuesta inmune hacia un perfil Th2 menos inflamatorio; 2) previene la apoptosis de las células β; y 3) mantiene la homeostasis glucémica a través de la regulación de la secreción de insulina. Estudios observacionales y ensayos clínicos han demostrado que la deficiencia de vitamina D se asocia con diabetes tipo 1, mientras que los suplementos de vitamina D redu

1. Evidencia actual de los mecanismos
de protección de la célula β
asociado a Vitamina D
Alberto Quintanilla Valentín
Hospital Loayza

2. Noruega Hígado 5/79; ↓ 70% Stene LC
2000 bacalao 182/865
durante la
gestación
EURODIAB Suplemento 548/820; ↓ 33% EURODIAB
vitamina D
1740/2335
Noruega Hígado de
99/400; ↓ 26% Stene LC
2003 bacalao
durante la 369/1206
infancia
temprana
Italia 2007 Suplemento 159/318 ↓ 69% Tenconi MT
vitamina D

3. • Reducción de 29% (de los cuatro estudios cc)
Zipitis CS. Arch Dis Child 2008;93:512–517

4. Latitud y DM1
Mohr SB. The association between ultraviolet B irradiance, vitamin D status and incidence rates of type 1 diabetes in 51 regions worldwide Diabetologia (2008)
51:1391–1398

5. Vitamina D y DM1
• En ratones NOD la deficiencia de vitamina D
acelera la aparición DM1
Giulietti A, 2004 Vitamin D deficiencyin early life accelerates type 1 diabetes in non-obese diabetic mice. Diabetologia 47:451–462

6. Vitamina D y Autoinmunidad
• VDR:
– Linfocitos T CD4/CD8
– CPA (macrófagos, CD)
– Linfocitos B (*)
• Células inmunes: expresan 1 α hidroxilasa y su
regulación es vía IFN γ, TLR (Receptor Toll
Like) [**].
(*) Veldman CM. Expresión of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in the immune system. Arch Biochem Biophys 2000;374:334-8
(**) Hewison M 2007 Extra-renal 1-hydroxylase in human health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol 103:316–321

7. Vitamina D y Autoinmunidad
• 24 hidroxilasa.
• STAT1 α interfiere con DBD lo que conlleva a
alteración en la expresión de 24 hidroxilasa.
Vidal M. 2002 Stat1-vitamin D receptor interactions antagonize 1,25-dihydroxyvitamin D transcriptional activity and enhance stat1-mediated transcription. Mol
Cell Biol 22:2777–2787

8. Bouillon R. Vitamin D and Human Health: Lessons from Vitamin D Receptor Null Mice. Endocrine Reviews 2008 29(6):726–776

9. Vitamina D y Autoinmunidad
• VitD/VDR:
– ↑ TNF α (*)
– ↑ Proteína antimicrobiana Calecidina (CAMP)
– ↓ IFN γ (**)
– ↓ GM – CSF (***)
– Interfiere con la señalización:
• NFAT
• NFkB
• AP1
(*) Hakim I. 2003 J Cell Biochem 88:986–998
(**) Cippitelli M, 1998 Eur J Immunol 28:3017–3030
(***) Towers TL. 1998 J Biol Chem 273:10338–10348

10. 1α,25(OH)2D3
Mathieu C, Badenhoop K 2005 Vitamin D and type 1 diabetes mellitus: state of the art. Trends Endocrinol Metab 16:261–266

11. Vitamina D y Autoinmunidad
• Alteración en NFkB provoca la ↓ de IL8/IL12.
• IL12 es esencial para la maduración de las CD.
Cantorna M. Vitamin D and autoimmunity: Is vitamin D status an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence? Proc Soc Exp Biol Med
2000;223(3):230-3

12. 3
)2D
OH
25(
1α,
Th1
Th2
Th1 Th2

13. 1α,25(OH)2D3
Mathieu C, Badenhoop K 2005 Vitamin D and type 1 diabetes mellitus: state of the art. Trends Endocrinol Metab 16:261–266

14. Polimorfismos VDR
• VDR: 12q13.11
• FokI, BsmI, ApaI, TaqI
• En DM1 no hay evidencia concreta
– Uruguay (FokI 30/36) [*]
– Brasil (-) [**]
– Portugal (-) [***]
(*) Mimbacas A. Genetics and Molecular Research 6 (3): 534-542 (2007)
(**) Mory DB. Human Immunology (2009) in press
(***) Lemos MC. Human Immunology (2008) 69, 134–138

15. Polimorfismos
• Asociación estadística en polimorfismos de 1 α
hidroxilasa (CYP27B1) y 25 hidroxilasa
(CYP2R1).
Bailey R, 2007 Association of the vitamin D metabolism gene CYP27B1 with type 1 diabetes. Diabetes 56:2616 – 2621

16. VDR (-)
• ↑ Th1 → IFN γ
• Predominancia Th1.
Bouillon R. Vitamin D and Human Health: Lessons from Vitamin D Receptor Null Mice. Endocrine Reviews 2008 29(6):726–776

17. Deficiencia VitD
• DM1.
• Estacionalidad.
• NOD + déficit VitD: evolución más temprana
DM1
Danescu LG et al.Vitamin D and diabetes mellitus . Endocrine (2009) 35:11–17

18. Deficiencia VitD
• Afecta la quimiotaxis de los macrófagos (pej.
destrucción de células β).
• Inflamación de las células β.
Danescu LG et al.Vitamin D and diabetes mellitus . Endocrine (2009) 35:11–17

19. VitD
• Puede producir:
– Hipercalcemia
– Hipercalciuria
– Nefrocalcinosis
• Restaura la supresión defectuosa de Linfocitos
Tr
• ↑ Clereance células T autorreactivas
(apoptosis).

20. VitD
• Análogos de VitD se han estudiado para
prevenir la destrucción inmune de las células
β.
• Trasplante singénico en NOD + análogos VitD
mostraron protección contra la recurrencia de
DM1
Gregori S. 2002 A 1,25-dihydroxyvitamin D(3) analog enhances regulatory T-cells and arrests autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes
51:1367–1374

21. VitD
• Calcitriol demuestra un efecto protector en la
disfunción y apoptosis de la célula β inducida
por citokinas en períodos de incubación que
van desde 48 – 72 horas (*), períodos más
cortos no muestran tal efecto (**)
(*) Riachy R 2001 Beneficial effect of 1,25dihydroxyvitamin D3 on cytokine-treated human pancreatic islets J Endocrinol 169:161-168
(**) Mauricio D Effect of steroidal hormones on interleukin-1 action on rat islets.p A80 (Abstract)

22. VitD y DM2
• Obesidad y DM2 déficit → VitD
• Estudio con suplemento de VitD/Ca reporto
reducción de DM2 33%
A.T. McGill, J.M. Stewart, F.E. Lithander, C.M. Strik, S.D. Poppitt, Nutr. J. 7, 4 (2008)
Pittas AG, 2006 Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care 29:650–656

23. Vitamina D y homeostasis de
Glucosa
• En humanos se ha observado reducción de la
secreción de insulina en el déficit de vitamina
D, mientras que su restauración la restablece
Boucher BJ 1995 Glucose intolerance and impairment of insulin secretion in relation to vitamin D deficiency in east London Asians. Diabetologia 38:1239–1245
Norman AW. 1980 Vitamin D deficiency inhibits pancreatic secretion of insulin. Science 209: 823–825

24. Vitamina D y homeostasis de
Glucosa
• El calcio y la regulación de su flujo intracelular
son esenciales para la secreción de insulina.
• VDR esta presente en las células β
(*) Lee S.1994 1,25-DihydroxyvitaminD3 and pancreatic -cell function: vitamin D receptors, gene expression, and insulin secretion. Endocrinology 134:1602–
1610

25. Vitamina D y homeostasis de
Glucosa
• Disturbios en la señalización de vitamina D
pueden comprometer la capacidad de la
célula ß a responder en situaciones de mayor
demanda de insulina (DM, ITG)
• No se ha encontrado un mecanismo de acción
que explique protección de vitamina D en
DM2
Zeitz U 2003 Impaired insulin secretory capacity in mice lacking a functional vitamin D receptor. FASEB J 17:509–511

26. Conclusiones
• El déficit de vitamina D esta asociado a DM
autoinmune
• La disminución del efecto citotoxico de los
linfocitos Th1 es el probable mecanismo de
protección por vitamina D
• El suplemento de vitamina D protege de DM
autoinmune