Medio ambiente y enfermedades alérgicas

1. Dr. José Antonio Ortega Martell
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en
Inmunología Clínica y Alergia
Consejo Nacional de Inmunología Clínica y Alergia
Organización Mundial de Alergia
Viernes 12 de Febrero 2016. Hotel Fiesta Inn. Coatzacoalcos, Veracruz. México
drortegamartell@prodigy.net.mx

2. Objetivos
• Medio ambiente interno:
• Genes y epigenética
• Dieta y microbioma
• Medio ambiente externo:
• Contaminación ambiental
• Conclusiones

3. Objetivos
• Medio ambiente interno:
• Genes y epigenética
• Dieta y microbioma

4. Reacción alérgica

5. Sensibilización y memoria
Reacción inmediata Reacción tardía

6. Requerimientos:
 IL-2
 TGF-b
 IL-10
 STAT5
 Smad3

7. Células Dendríticas  Treg

8. Nature Medicine 2012;18(5):736-49
 Supresión de
Linfocitos Th
efectores
IL-10
TGF-b
Linfocitos T reguladores

9.  Bloqueo de epitopos
 Secuestro de IL-2
 Síntesis de TGF-b
 Síntesis de IL-10
 Supresión por CTLA-4, PD-1
 Perforinas, granzimas, Fas L
Linfocitos T reguladores

10.  Control de respuestas:
 Inflamación
 Alergia
 Autoinmunidad
Linfocitos T reguladores

11. Linfocitos T reguladores
 Control:
 Linfocitos T
 Linfocitos B
 C. dendríticas
 C. cebadas
 Basófilos
 Eosinófilos
 Fibroblastos

12. Reacción alérgica
• Genes (Atopia)
• Medio ambiente
• Epigenética

14. Genes y Epigenética
Cromosoma g Nucleosomas g Histonas g DNA g RNAm

15. Epigenética
• Siglo IV A.C., Aristóteles:
• Epigénesis = desarrollo de la forma
orgánica desde materia amorfa
• 1942, Conrad Waddington:
• Interacciones causales entre genes que
dan origen al fenotipo
http://epigenome.eu

16. Epigenética
• Siglo XXI:
• “Estudio de los cambios heredables y
reversibles en la función génica que se
producen sin modificaciones en la
secuencia del DNA”
• Genes + ½ ambiente  expresión
http://epigenome.eu

17. Epigenética
• Genética: Información en el DNA
• Genómica: Interacciones entre genes
• Epigenética: Cambios heredables sin
afectar secuencia DNA
• Epigenómica: Proceso para expresar o
inhibir información genes
http://epigenome.eu

18. La importancia del silencio
• 30,000 genes
• ¿Activos?
• ¿Apagados?
• Fenotipo de
cada célula

19. Epigenética
• No hay
cambios en la
secuencia del
DNA
• Herencia de
marcadores
epigenéticos
• Diferente
expresión de
los genes

20. Epigenómica
Histonas
Nucleosoma
Acetilación
Metilación
Fosforilación
Micro RNA

21. • Heterocromatina = genes no accesibles
• Eucromatina = genes accesibles

22. Metilación DNA:
 Genes inaccesibles
 No acceso a F de T
 Genes inactivos
Acetil Histonas:
 Genes accesibles
 Sí acceso a F de T
 Genes activos

23. Enzimas que agregan
modificaciones
Enzimas que quitan
modificaciones
Proteínas que se unen a
las modificaciones para
cambiar expresión genes

24. Control epigenético de Linfocitos T
 Desarrollo de Th1 :
• Desmetilación del promotor de IFN-g
 Diferenciación a Treg :
• Desmetilación de locus Foxp3
 Desarrollo de Th2 :
• Desmetilación del promotor de IL-4
• Acetilación de histonas en GATA3
The Allergy Epidemic. A Mystery of Modern Life. Susan Prescott. 2011

25. J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24
 Silenciar:
 Desacetilar Histonas
 Metilar DNA
 miRNA
 Metilar Histonas
 Activar:
 Acetilar Histonas
 Metilar Histonas
 Desmetilar DNA

26. J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24

27. J Allergy Clin Immunol 2015;135:15-24
A = Asma no alérgica COPD = EPOC
AA = Asma alérgica

28. Microbiota y Microbioma

29. Microbiota
• 2001, Lederberg:
• Comunidad de m-org comensales
(simbiontes o patobiontes) que
comparten espacio con nosotros
• Microbiota = bacterias, virus, hongos
• Microbioma = DNA y RNA de m-Biota
Scientist 2001;15: 8

30. Microbioma y evolución de la Vida
• Primeros organismos:
• Arqueas y Bacterias
• Intercambio de DNA
• Evolución por transposones

31. Transposón:
Secuencia de DNA
que puede cambiar
su posición en el
genoma

32. Transposones y evolución
• Aumentan variedad genética en las células
• > 90% se inactivan con mecanismos
epigenéticos g ¿intrones? (RNAm)
• Fallas en el control epigenético:
• Alergia
• Cáncer
• Autoinmunidad

33. Humano / m-org = 1:10
Bacterias, Hongos, Virus
Piel
Génito-urinaria
Gastrointestinal
Vías aéreas

34. Microbiota
• Colonización:
• In útero (mínima)
• Nacimiento (P vs C)
• Lactancia (Exclusiva)
• Ablactación (Edad)
• Familia (Hermanos)
• Comunidad (Rural)

35. Microbiota
• Funciones:
• Digestión
• Competencia
• Metabolismo
• Maduración del sistema
inmunológico

36. Susan Prescott
• El desarrollo temprano del sistema
inmunológico está determinado por múltiples
factores y éste a su vez afecta otros sistemas

37. • Prenatal: Salud materna, Alergenos, m-bioma
• RN – 3m: Colonización, Lactancia, Alergenos
• 4 – 6m: Ablactación, Lactancia, Tolerancia
• 7 – 12m: Colonización definitiva, Tolerancia

38. • La salud de la futura madre es importante desde
antes del embarazo (efecto transgeneracional)

39. Efecto transgeneracional
• Durante el embarazo (F0) los cambios
ambientales afectan epigenéticamente a
los óvulos (F2) del embrión/feto (F1):
• Generación F0
• Generación F1
• Generación F2
Madre
Hija
Futura
Hija

40. Adolescencia = 2ª Oportunidad

41. • Cambios epigenéticos en gametos y células
inmunológicas g enfermedades inflamatorias

42. Enfermedades inflamatorias NCD
NCDs = Non Communicable Diseases
(crónicas no contagiosas)
• Inicio temprano:
• Inicio tardío:
• Alergia
• Obesidad
• Autoinmunidad
• Diabetes
• Cáncer
• Cardiovasculares
• Parkinson
• Alzheimer

43. • Inflamación crónica g NCDs

44. • Desregulación
• Inmunológica
• Metabólica

45. • Cautiverio g obesidad, síndrome metabólico,
cambios inmunológicos, inflamación crónica
h Cáncer

46. • Cambios inmunológicos g Enf. Alérgicas g
inflamación crónica g otras NCDs (CV)

47. Inflamación y microbiota
Olszak T, Blumberg R, et al. Science. 2012 Apr 27;336(6080):489-93.
m-biota al
nacer
m-biota
adulto
Inflamación en mucosas
(Enfermedad Inflamatoria
Intestinal / Asma)
  No
  Sí
  No
  Sí
Treg
NKT
Treg
NKT

48. Seres humanos y biodiversidad
• Somos “arrecifes de coral” en donde viven
múltiples microorganismos con nosotros
(Microbioma)

50. Microbioma y efectos en la salud
Cambios ½
ambiente
Cambios en
Microbioma
Cambios en
la Salud
Mantener
Biodiversidad
Mantener
buena Salud

51. Microbioma y efectos en la salud
Disbiosis • Desequilibrio en
microbioma
Desregulación
• Disfunción
del sistema
inmunológico

52. J Allergy Clin Immunol 2015;135:3-13

53. J Allergy Clin Immunol 2015;135:25-30

54. • Piel, Gastrointestinal, V. Aéreas Sup.
• ¿Vías aéreas inferiores?
• Chlamydophila pneumoniae
• Mycoplasma pneumoniae
• Moraxella catarrhalis
• Haemophilus influenzae
• Streptococcus pneumoniae
Microbiota
J Allergy Clin Immunol 2015;135:25-30
Exacerbación
de Asma
 Riesgo de
Asma

55. Microbioma en Asma
• ¿Solo patobiontes?
• Microbiota pulmonar al nacer
• Activa población especial de Treg
• Dependiente de edad (ventana)
• Ayuda a control de inflamación
J Allergy Clin Immunol 2015;135:25-30

56. Microbioma y desarrollo tisular
Microbioma
• Desarrollo
sistema
inmunológico
• Cambios
metabólicos
• Desarrollo
sistema nervioso

57. Inflamación g desarrollo del SNC

58. Inflamación g h IL-1b g Conducta

59. Sistema inmunológico g conducta

60. Activación Sistema Inmunológico
• Respuesta fisiológica:
• h Citocinas g inflamación aguda
• i apetito
• i interacción social
• i actividad
• h sueño
• Alteración cognitiva

61. Activación Sistema Inmunológico
• Respuesta patológica:
• hhh Citocinas g inflamación crónica
• Trastornos del apetito
• Conducta antisocial
• Fatiga crónica
• Trastornos del sueño
• Alteraciones en aprendizaje

63. • Cambios en la dieta g cambios en m-bioma
• Mantener biodiversidad = mantener Salud

64. Cambios en 3 generaciones (1930 - )
• Dieta = “ fast food ”
• h Uso de antibióticos
• h Uso de pesticidas
Cambios en microbioma:
• i Biodiversidad g h riesgo de alergia

65. Células T reg:
• Equilibrio y
tolerancia
• Medio ambiente
• Citocinas, m-bioma,
metabolitos:
• Vit A, Vit D
• CHO, Ac. grasos
Front Immunol 2015;61(6):1-14

66. Dieta, microbiota y tolerancia
Immunity 2014;40:833-42

67.  Dieta:
• Fibra
• Grasas
 Microbiota:
• Metabolitos
 S. Inmune:
• Maduración
• Tolerancia
 Feto – Lactante:
• Prenatal (placenta)
• Postnatal (lactancia)
Immunity 2014;40:833-42

68. Immunity 2014;40:833-42
 Dieta:
• Triptofano
 Lactobacilos:
• Metabolitos
 Treg  Patógenos

69. Ác. Grasos de cadena corta
 Moco
 SIgA
 Reparación
 Treg
 Epitelio
 NF-kB
Immunity2014;40:833-42

70. CHO dieta:
• m-Biota
• Ac. grasos
cadena corta
• Activación
de GPR y
de TLR2
• Inhiben a
HDAC
• Expresión
de FOXP3
• IL-10

71. Dieta
• Fibra + microbiota
• Ác. Grasos de cadena
corta (SCFA):
• Acetato, Butirato,
Propionato
• Activación receptores
• C. Dendríticas (tolerancia)
DC reg  IL-10
•  Treg  Th2  Th17

72. Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22
Ác. Grasos poliinsaturados w-3   Inflamación
Ácidos grasos
cadena media Omega 6 Omega 3
Colesterol

73. Vitamina A
• Célula dendrítica CD103+
• Vit A  Ácido retinoico:
• Linfocitos Tgd, ILC3  IL-22
•  Th2  Th17  Th1
•  Treg CCR9+
• Migración a mucosas
•  Tolerancia a Ag

74.  Vitamina A
•  ILC3 /  ILC2
•  IL-5  IL-13
• Cél. Dendríticas   Th2
•  IL-13  TNF-a
•  Th2 CCR4+ / Lig E-Selectina
• Migración a mucosas
•  Tolerancia a Ag

75. Vitamina D
• VD3  25(OH)VD3  1,25(OH)2VD3
• Macrófagos, Cél. Dendríticas, T
•  Th2  Th17  Th1
•  Treg
•  IgE
• Migración a piel y mucosas
•  Inflamación piel y vías aéreas

76. Microbiota
• Lactobacilos, Bifidobacterias
• TLR2   permeabilidad
• TLR2   Ácido retinoico
• TLR9   DCreg  IL-10
•  Treg   IL-10
• Migración a mucosas
•  Tolerancia a Ag

78. PNAS 2011;108(1):4578-85
• Análisis secuencial del microbioma
• RN sano g 2.5 años (838 días)
• 60 muestras fecales ( > 300,000 genes 16S rRNA)
• 12 muestras : metagenómica ( ≈ 500,000 DNA)
 Cambios secuenciales bien organizados

79. • RN de término sano
• Parto vaginal eutócico
• Guardería Lun – Vie: 3m g12m
• Lactancia materna 9m (134 d exclusiva)
• Fórmula infantil 9m ; Leche entera 12m
• Ablactación: 4m (cereal de arroz)
• Antibióticos: Amoxicilina, Cefdinir (Otitis)
PNAS 2011;108(1):4578-85

80. PNAS 2011;108(1):4578-85
• h Firmicutes:
• mejor utilización lactato
• h Bacteroidetes:
• mejor CHO vegetales
• h Ac. Grasos cad. Corta
• h Biosíntesis vitaminas
• Degradación xenobiótica

81. PNAS 2011;108(1):4578-85
• Cambios progresivos en microbioma
• h Firmicutes en lactancia
• h Bacteroidetes en ablactación

82. Nature 2012; 486(7402): 222–227
• 531 niños y adultos
• 3 comunidades diferentes:
• Amazonas (Venezuela)
• Malaui (África oriental)
• Filadelfia, St. Louis, (EUA)
• Variabilidad interindividual (diferentes regiones)
• Estabilidad intraindividual (con la edad)

83. Nature 2012; 486(7402): 222–227
• Mayor variación en el
microbioma en los
primeros 3 años de vida
(periodo de consolidación)

84. Nature 2012; 486(7402): 222–227
• Mayor variación
en < 3 años en
la 3 regiones
• Menor variación
entre Amazonas
y África vs EUA
(Rural vs Urbana)

85. Nature 2012; 486(7402): 222–227
• Mayor similitud
entre adultos de
Amazonas y África
vs EUA (urbana)

86. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• 10 adultos voluntarios sanos
• Dieta basada en plantas o animales
• 5 días de intervención (corto plazo)
• Estudio cruzado (ambas dietas)
• Evaluación de ingesta de fibra, grasa
• Efectos en microbioma y sus productos

87. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Dieta basada en plantas:
• Desayuno: cereales
• Comida: vegetales cocidos, arroz, lentejas
• Cena: vegetales cocidos, arroz, lentejas
• Bocadillos: frutas frescas, frutos secos
• Líquidos: agua, té sin azúcar

88. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Dieta basada en animales:
• Desayuno: huevos con tocino
• Comida: carne de res o de cerdo
• Cena: embutidos y quesos
• Bocadillos: chicharrón, queso, salami
• Líquidos: agua, té sin azúcar, café

89. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Mayor ingesta de fibra en dieta basada en plantas

90. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Mayor ingesta de grasa en dieta basada en animales

91. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
• Cambios en ácidos
grasos de cadena corta
(SCFA):
• Dieta vegetariana:
• h Acetato y Butirato
• i Inflamación
• i Riesgo de Cáncer

92. • Dieta vegetariana:
• Largo plazo g h Prevotella
• i Inflamación intestinal
• Dieta con lácteos:
• h Ac. Biliares
• h Bilophila wadsworthia
• h Inflamación intestinal
Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63

93. • Comer lo más sanamente posible
• Mayor cantidad de fibra y comida fresca
• Cambio en estilo de vida (más Natural)

94. Ag en dieta y
½ ambiente
Procesamiento de
Ag por sistema
digestivo materno Leche materna:
• Antígenos
• IgA
• F. de tolerancia
• F. crecimiento GI
• F. para microbiota
Ag pasan por
barrera intestinal
Tolerancia
Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22

95. Treg
• Ag / IgG
• Célula
dendrítica
• Th0  Treg
• Ag libre
• TGF-b
• Th0  Treg

96. Leche humana y microbiota
Leche
Humana
 Diversidad
microbiota
Th1 Th2
Lactobacillus
Bifidobacteria
Bacteroides
 Treg

97. J Allergy Clin Immunol 2010; 125;1013–19
Riesgo de Sibilancias Recurrentes
• Estocolmo
• 3,425 niños
• Lactancia > 4m
• RN  8 años
• Ajustado para sexo,
peso al nacer,
atopia en ambos
padres, tabaquismo
materno
•  riesgo sibilancias

98. Guideline on allergen-specic immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases Allergo J Int 2014; 23: 282–319

99. Objetivos
• Medio ambiente externo:
• Contaminación ambiental

100. Clasificación de los contaminantes aéreos
Origen:
• Primarios
• Contaminantes emitidos directamente a la
atmósfera: SO2, NO, NO2, NH3, CO y PM.
• Secundarios
• Contaminantes que se forman como resultado
de reacciones químicas entre otros
contaminantes: O3, NH4, H2SO4, H2O2, PM.
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

102. Clasificación de los contaminantes aéreos
Fuente:
•Intradomiciliarias
• Cocinar, material de las casas, humo del
cigarrillo, productos de consumo, aseo.
•Extradomiciliarias
• Industrias, automóviles, fuentes naturales
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

105. Clasificación de los contaminantes aéreos
Tipo:
• Gases
• SO2, NO2, NO, O3, CO, VOC (compuestos
orgánicos volátiles: hidrocarburos aromáticos,
dioxina, benceno, aldehídos)
• Partículas
• Partículas burdas (PM10) finas (PM2.5) y
ultrafinas (PM0.1). El tamaño de las
partículas es medido en micrómetros.
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

106. Partículas (PM)

108. Contaminación ambiental y Asma
• Efectos epigenéticos:
• Acetilación o desacetilación de histonas, inhibición de
fosfatasas, hiper o hipometilación de promotores…
• Cambios metilación in útero g h respuesta Th2
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

109. Contaminación ambiental y Asma
• Mecanismos de acción:
• Aumento de IgE, IL-13, IL-4, IL-5, IL-8, CCL11, CCL20,
CCL17, actividad de CPA, producción de iRO2…
• Respuesta inflamatoria persistente postnatal
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

110. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

111. Buenos
mecanismos
antioxidantes
Malos
mecanismos
antioxidantesRev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

112. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
h Respuesta alérgica
h Inflamación

113. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301
Genes y moléculas participantes

114. Objetivos
• Conclusiones

115. Conclusiones
• Los cambios epigenéticos
son heredables y pueden
ser reversibles
• Favorecidos por cambios
ambientales y modulan el
funcionamiento celular

116. Conclusiones
• La microbiota humana es una
comunidad multidiversa entre
simbiontes y patobiontes
• Necesidad evolutiva para la
maduración de muchos sistemas

117. Conclusiones
• El microambiente intestinal se
modifica con la dieta y con la
microbiota
• El sistema inmunológico
interactúa con este ecosistema

118. Conclusiones
• Los linfocitos T reguladores son una
subpoblación clave para el control de
la respuesta inmunológica y en
especial para la tolerancia hacia
autoAg y hacia Ag no dañinos

119. Conclusiones
• La leche humana es el mejor alimento
para el RN y en los primeros 2 años
• Protección pasiva, maduración activa,
inducción de tolerancia,  microbiota
• Dieta materna completa y bien
equilibrada en embarazo y lactancia

120. Conclusiones
1. La contaminación del aire influye en el
origen y evolución de Enf. Respiratorias
2. El incremento en la frecuencia del asma
en los últimos años se asocia con
aumento de múltiples contaminantes
atmosféricos, como NO2, SO2, CO, O3 y
partículas respirables (PM2.5)
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

121. Conclusiones
3. Estudios en humanos demuestran el
efecto irritativo de contaminantes y su
relación con el aumento de las
exacerbaciones del asma
4. Experimentos in vivo e in vitro
demuestran que los contaminantes
pueden tener efectos epigenéticos en
la acetilación de histonas y la metilación
de secuencias CpG en el DNA
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

122. Conclusiones
5. Varios polimorfismos en humanos se
han asociado con el asma y con mayor
sensibilidad al
efecto de los
contaminantes
Sánchez J, Caraballo L. Rev Alerg Mex. 2015 Oct-Dec;62(4):287-301

123. drortegamartell@prodigy.net.mx
Viernes 12 de Febrero 2016. Hotel Fiesta Inn. Coatzacoalcos, Veracruz. México