2. SEÑALES QUÍMICAS ENTRE CÉLULAS. MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN
•Las células reciben señales de otras células para indicarles como
proceder, por ejemplo, liberando una secreción ante un estímulo
nervioso u hormonal. Estas señales son moléculas de señalización y
actúan como ligandos para las células diana, que poseen receptores
para captar estas moléculas e iniciar la respuesta.
•Las células diana expuestas prolongadamente a una molécula de
señalización pierden su capacidad de respuesta a ésta. Esto ocurre
de tres modos diferentes:
oPor endocitosis de los receptores, que son degradados en
lisosomas.
oLa unión prolongada al ligando altera el receptor de modo que
éste ya no puede unirse al ligando.
oLa unión prolongada al ligando altera el receptor de modo que
éste se une al ligando con gran afinidad, pero ya no activa la
enzima de membrana o el canal iónico.

3. TIPOS DE MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN
Las moléculas de señalización se comportan de modo diferente:
•Según su solubilidad:
oHidrófobas
oHidrófilas
•Según y su receptor:
oIntracitoplásmico
oDe la superficie celular

4. MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS. RECEPTORES
CITOPLÁSMICOS (1)
•Dentro de este grupo están las hormonas esteroideas y tiroideas, la
vitamina D, los retinoides (derivados de la vitamina A), los
eicosanoides, el NO y el CO.
•A diferencia de la mayoría de las hormonas, que son hidrosolubles,
las hormonas hidrófobas permanecen mucho tiempo en la sangre y
median respuestas de larga duración.
•Al ser liposolubles, entran fácilmente en la célula, por difusión simple
,y activan receptores citoplásmicos, a los que se unen de modo
reversible.
•El complejo receptor-hormona pasa al núcleo donde regula la
h o r m o n a e s t e r o id e a
( lig a n d o ) C a m b io d e l a c o n fi g u r a c i ó n d e l I n tr o d u c c i ó n d e l
r e c e p t o r a l u n ir s e a la h o r m o n a r e c e p t o r e n e l n ú c le o
transcripción de un pequeño número de genes (respuesta primaria).
rec ep t o r
Los productos de estos genes pueden activar otros genes (respuesta
secundaria retardada).
n ú c le o

5. MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS. RECEPTORES
CITOPLÁSMICOS (2)
Hormonas esteroideas
•Cada hormona esteroidea es reconocida por un receptor diferente.
Estos receptores son también activados por anticuerpos formados
frente a ellos. En diferentes células diana, el receptor de una hormona
esteroidea concreta puede regular genes diferentes.
Eicosanoides
•A pesar de su hidrofobicidad, median respuestas inmediatas.
Derivados del ácido araquidónico, poseen 20 átomos de carbono y son
sintetizados por casi la totalidad de los tejidos a partir de los ácidos
grasos de fosfolípidos de la membrana plasmática y liberados de ésta.
•Comprenden cuatro tipos: prostaglandinas, prostaciclinas,
tromboxanos y leucotrienos.
•Entre otras funciones, actúan en la regulación de la contracción del
músculo liso y favorecen la agregación de plaquetas, interviniendo en
respuestas inflamatorias.

6. MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS. RECEPTORES
CITOPLÁSMICOS (3)
Monóxido de nitrógeno u óxido nítrico (NO)
•También actúa como una molécula de señalización hidrófoba. La
liberación de la acetilcolina por las terminaciones nerviosas en vasos
sanguíneos aumenta la concentración intracelular de Ca++ en las
células endoteliales.
•El Ca++ activa la síntesis de NO a partir de la arginina. El NO difunde
hasta el músculo liso vascular, donde estimula la enzima guanidil
ciclasa, que sintetiza GMP cíclico (cGMP), que produce relajación
muscular.
•La nitroglicerina es relajante muscular al convertirse en NO.
•En ciertas neuronas cerebrales y de ganglios raquídeos se producen
grandes cantidades de NO, el cual actúa sobre el músculo liso en las
contracciones peristálticas intestinales y en la erección del pene.

7. MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS. RECEPTORES
CITOPLÁSMICOS (3)
Monóxido de carbono (CO)
•Es un mensajero químico que estimula la producción de AMP cíclico
(cAMP) en células específicas.
•Una fuente importante de CO es la degradación de eritrocitos
gastados. La enzima hemoxigenasa cataliza la destrucción del grupo
hemo de estos eritrocitos dando lugar -entre otros productos- a CO.
•En las neuronas olfativas, que aumentan su cAMP para responder a
moléculas olorosas, se han encontrado una elevada concentración de
hemoxigenasa.

8. MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFILAS. RECEPTORES DE SUPERFICIE
(1)
•Dentro de este grupo están los neurotransmisores, las hormonas proteicas y
glucoproteicas y muchos mediadores químicos locales.
•Estas moléculas se degradan a los pocos minutos de ser liberadas y median
respuestas de corta duración. Activan receptores de la superficie celular.
•Tras unirse al ligando el complejo receptor-ligando es endocitado. El ligando es
destruido en lisosomas. El receptor es destruido o reciclado a la membrana
plasmática.
•Estos receptores de la superficie celular pueden ser de tres tipos y cada uno
interviene en procesos diferentes:
oReceptores asociados a canales.
oReceptores asociados a proteínas G:
Activan una enzima ligada a la membrana plasmática (adenil ciclasa,
fosfolipasa C o fosfodiesterasa de cGMP).
Activan un canal iónico de membrana.
oReceptores catalíticos (ligados a enzimas):
Receptores tirosina quinasa
Receptores guanidil ciclasa

9. MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFILAS. RECEPTORES DE SUPERFICIE
(2)
rec ep to r
lis o s o m a
R e u n i ó n d e lo s c o m p l e j o s
lig a n d o -r e c e p t o r li s o s o m a F o r m a c ió n d e u n a
n ú c le o v e s íc u la d e e n d o c it o s is
r e v e s t id a p o r c l a tr in a
F u s ió n c o n
li s o s o m a s p r im a r io s
S e ñ a liz a c i ó n p o r e l p a s o
d e l l ig a n d o o d e s u s
p ro d u c t o s a l c it o p la s m a
S e ñ a liz a c ió n p o r e l p a s o
d e l r e c e p t o r a l c i to p la s m a

10. RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES
•Son proteínas transmembranosas que actúan como canales iónicos
regulados por un neurotransmisor que participa en la transmisión
sináptica.
•Los neurotransmisores abren o cierran transitoriamente el canal
iónico al que se unen, alterando la permeabilidad de la membrana
plasmática y modificando consecuentemente la excitabilidad de la
célula postsináptica.
•En este grupo están los neurotransmisores, las hormonas proteicas y
glucoproteicas y muchos mediadores químicos locales.
++
Na
++
can a l d e C a reg u la d o p o r
v o l ta j e o p o r m e d ia d o r 3
i n tr a c e lu l a r
r e c e p t o r d e a c e ti lc o li n a
+ +
(c a n a l d e N a - K r e g u la d o
p o r la a c e ti lc o l in a ) 4
r e tí c u lo s a rc o p lá s m i c o
SIN A P S IS N EU R O M U S C U L A R A C T IVA D A ++
S IN A P S IS N E U R O M U S C U L A R E N R E P O S O Ca
Q U E P R O V O C A L A C O N T R A C C IÓ N M U SC U L A R
+
K
++ ++
ca n a l d e C a reg u l a d o Ca
p o r v o l ta j e im p u lso
++
n e r v io s o Na
1 2
a c e t il c o l in a
+
te rm i n a ci ó n n e rv ioa n a l d e N a re g u la d o
c sa
p o r v o l ta j e
c é l u la m u s c u l a r

11. RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (1)
•Activan o inactivan indirectamente:
oUna enzima ligada a la membrana plasmática (la adenil ciclasa, la
fosfolipasa C o la fosfodiesterasa de cGMP, por ejemplo) separada
del receptor.
oUn canal iónico, también separado del receptor.
•La interacción del receptor con el efector (enzima o canal) está
mediada por la proteína G que cambia el GDP por GTP.
•La unión del receptor al ligando activa una cadena de
acontecimientos que alteran la concentración de una o más moléculas
señal intracelulares, denominadas mensajeros intracelulares,
mediadores intracelulares o segundos mensajeros (los primeros
mensajeros son los ligandos). Estos mensajeros actúan sobre otras
proteínas diana de la célula. Los dos mensajeros intracelulares más
importantes son el cAMP y el Ca++.

12. RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (2)
Activación de una enzima ligada a la membrana plasmática (1)
•Activación de la adenil ciclasa (2)
oLa unión del ligando al receptor implica la unión de la proteína G a ambos y la fosforilación del GDP
(unido a la proteína G) a GTP.
oLa unidad  de la proteína G (G) se disocia de las otras dos subunidades (G y G) y se une ahora al
efector (la adenil ciclasa). La activación de esta enzima por la G aumenta (a veces disminuye) la
concentración del cAMP, que es sintetizado a partir del ATP por la adenil ciclasa.
oTras la alteración del cAMP, la actividad GTPasa de la G hidroliza el GTP a GDP y se reconstruye la
estructura primitiva de la proteína G no activada.
oEl aumento de cAMP estimula una proteína-quinasa dependiente de cAMP (quinasa A), que fosforila
determinadas proteínas diana en serinas o treoninas, desencadenando una serie de señales
intracelulares. El efecto es reversible. Entre estas señales están:
 La síntesis proteica en el retículo endoplasmático rugoso.
 La activación de proteínas transportadoras de membrana y enzimas implicadas en:
desensamblaje y ensamblaje de microtúbulos.
 La degradación de lípidos (lipasa de triglicéridos).
 La síntesis (glucógeno sintetasa) o hidrólisis (fosforilasa) del glucógeno.
 La replicación y transcripción nuclear.
oLa alteración del nivel de cAMP sólo persiste mientras el ligando está presente. El cAMP producido es
rápida y continuamente hidrolizado a 5'-AMP mediante la fosfodiesterasa de cAMP.

13. RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (3)
Activación de una enzima ligada a la membrana plasmática (2)
•Activación de la adenil ciclasa (2)
l ig a n d o p r o te ín a G a d e n i l c ic la s a
r e c e p to r
GTP
GDP
m e d ia d o r
in tr a c e lu la r
GTP GTP
AT P cAM P
tr a n s p o r te a t r a v é s d e m e m b r a n a
e n s a m b l a je y d e s e n s a m b l a je q u in a s a A
d e m i c r o tú b u lo s
q u in a s a A q u in a s a A
s í n t e s is d e
cA M P p ro t e ín a s
d eg ra d a ció n d e
q u in a s a A
tr ig l i c é r i d o s
(l i p a s a )
q u in a s a
q u in a s a A q u in a s a A
re p l i c a c i ó n y
tr a n s c r i p c i ó n d e l D N A
s í n te si s d e
g lu có g e n o
d eg ra d a ció n d e
g lu c óg e n o

14. RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (4)
Activación de una enzima ligada a la membrana plasmática (3)
•Activación de la fosfolipasa C (1)
oLa unión del ligando al receptor comporta la unión de la proteína G a ambos y la fosforilación de esta
proteína, cuya unidad  se une al efector que, en este caso es la fosfolipasa C.
oLa activación de esta enzima por la G actúa sobre un fosfatidil-inositol de la hemimembrana interna
de la membrana plasmática generando dos mensajeros diferentes: (1) el azúcar (inositol-trifosfato) y la
cola lipídica (diacil-glicerol).
El inositol-trifosfato activa los canales de Ca++ del REL, que almacena el Ca++ unido a la proteína
calsecuestrina, con baja afinidad pero alta capacidad por el Ca++ (50 iones por molécula). Los iones
Ca++ pasan al citosol y actúan de mensajero intracelular en muchas respuestas celulares, como
secreción y proliferación celular.
fo s fa tid il in o s it o l
d i a c i l g l ic e r o l
fo s fo lip a s a C
P
P q u in a s a
GTP C
P c a lm o d u l i n a
l ig a n d o P
P
i n o s i t o l - t r if o s f a t o
q u in a s a
ca n a l d e io n e s P C aM
++ c a lm o d u l i n a
re c e p to r Ca a b i e r to
GTP
c a lm od u l i n a
c a lm od u l i n a
++
io n e s C a

15. RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (5)
Activación de una enzima ligada a la membrana plasmática (4)
•Activación de la fosfolipasa C (2)
El diacil-glicerol queda en la membrana y activa la proteína-quinasa C, que fosforila varias
proteínas intracelulares.
 Un grupo de quinasas C (quinasas CaM) se unen a la proteína calmodulina (que se ha
unido al Ca++ liberado del REL formando el complejo Ca++-calmodulina) y fosforilan
serinas o treoninas de proteínas como la quinasa de la cadena ligera de miosina, que
produce la contracción del músculo liso, o la quinasa de la fosforilasa, que degrada el
glucógeno en glucosa.
 Otro grupo, las quinasas-CaM II, fosforilan quinasas de tirosinas de neuronas, formando
neurotransmisores catecolaminérgicos (derivados de la tirosina).
oAl cerrarse los canales de Ca++, estos iones son bombeados a su lugar original (fuera de la célula,
al REL o a mitocondrias), o amortiguados por unión a moléculas que se unen al Ca++.
fo s fa tid il in o s it o l
d i a c i l g l ic e r o l
fo s fo lip a s a C
P
P q u in a s a
GTP C
P c a lm o d u l i n a
l ig a n d o P
P
i n o s i t o l - t r if o s f a t o
q u in a s a
P C aM
c a lm o d u l i n a
re c e p to r GTP
c a lm od u l i n a
c a lm od u l i n a

16. RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (6)
Activación de una enzima ligada a la membrana plasmática (5)
•Activación de la fosfodiesterasa de cGMP
oEn los bastones retinianos, el cGMP mantiene abiertos los canales
de entrada de Na+ en condiciones de oscuridad. Con la luz, las
moléculas de rodopsina de los bastones se escinden en opsina y 11-
cis-retinal.
oLa opsina activa una proteína G (conocida como transducina) cuya
G activa una fosfodiesterasa de cGMP que hidroliza el cGMP en
GMP. Esta hidrólisis cierra los canales de de Na+ y, como
consecuencia, baja también el nivel de Ca++ pues estos canales son
permeables a ambos iones.
oEl descenso de la concentración intracitoplásmica de Ca++ activa la
enzima recoverina que, a su vez, activa la guanidil ciclasa, la cual
convierte el GMP en cGMP que abre de nuevo los canales de Na+.

17. RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (7)
Activación de un canal iónico de membrana (1)
•Algunas proteínas G activan directamente canales iónicos de la membrana plasmática.
•Por ejemplo, en el músculo cardíaco (no en el esquelético), la unión de la acetilcolina a
su receptor activa una proteína G, que se disocia. En este caso el complejo activo es el
G que se une a un canal de K+ de la membrana y lo abre, permitiendo la salida de K+ de
la célula, lo que hiperpolariza la célula disminuyendo la frecuencia de su contracción.
•Cuando la subunidad G se inactiva, la acción del complejo G finaliza y el canal se
cierra de nuevo.
ca n a l d e io n e s
l ig a n d o (a c e ti l c o l i n a ) +
K ce rrad o
p r o te ín a G
r e c e p to r
GTP
+
io n es K
+
ca n a l d e io n e s K a b ie r t o
+
GTP io n es K
+
ca n a l d e io n e s K ce rr ad o
GDP
+
io n es K

18. RECEPTORES CATALÍTICOS LIGADOS A ENZIMAS (1)
•Entre este tipo de receptores se encuentran los receptores de insulina
y los de varios factores de crecimiento como el EGF, el PDGF y el NGF,
que son mediadores locales que actúan a concentraciones muy bajas
(entre 10-9 y 10-11 M) y ejercen su actividad final a nivel génico
estimulando la división de muchos tipos celulares.
•Receptores asociados a enzimas también están implicados en la
mediación de efectos directos y rápidos sobre el citoesqueleto.
•Son proteínas transmembranosas con un domino citoplásmico que, o
bien está íntimamente asociado a una enzima, o actúa directamente
como enzima.
•Esta enzima es generalmente del tipo proteína-quinasa específica de
tirosinas y la activación de los receptores al unirse el ligando ocurre
por transferencia del fosfato terminal de una molécula de ATP al grupo
hidroxilo de un residuo de tirosina de la enzima.
•La enzima puede ser también una proteína-quinasa de serina/treonina,
en cuyo caso la fosforilación es en residuos de serina (más raramente
de treonina). La fosforilación desencadena una cascada de nuevas
fosforilaciones proteicas que dan lugar a una serie sucesiva de
señales intracitoplásmicas.

19. RECEPTORES CATALÍTICOS LIGADOS A ENZIMAS (2)
Receptores tirosina quinasa (1)
•La unión del ligando al domino extracelular de los receptores tirosina-quinasa provoca la
dimerización de estos; bien porque se aproximan dos receptores asociándose o porque la
molécula del receptor cambia su forma dimerizándose.
•La formación del dímero pone en contacto los dominios intracelulares con actividad
quinasa de los receptores. Esto activa las quinasas de modo que cada receptor fosforila al
otro en varias tirosinas de las cadenas laterales.
•Cada tirosina fosforilada actúa como lugar específico para la unión de una proteína de
señalización intracelular diferente, que transmite la señal a otras proteínas que, a su vez,
fosforilan a otras en cadena; generalmente hasta el núcleo, donde controlan proteínas de
regulación génica.
•Entre las proteínas que se unen a los receptores tirosina-quinasa están las proteínas
adaptadoras, que acoplan el receptor a otras proteínas.
oUna de estas proteínas acopla el receptor a una proteína de señalización intracelular
denominada Ras, que es una proteína monomérica de unión al GTP; se parece a la
unidad  de las proteínas G y actúa de una manera similar a ésta.
oAl receptor catalítico activado se une una proteína adaptadora que activa a una proteína
activadora de la proteína Ras.
oLa activación de esta última desencadena una cascada de fosforilaciones de, al menos,
tres proteína quinasas que amplifican la señal hasta que finalmente se fosforilan las
proteínas diana, entre las que se encuentran proteínas reguladoras de la expresión
génica, de modo que se activan unos genes y se reprimen otros.

20. RECEPTORES CATALÍTICOS LIGADOS A ENZIMAS (3)
Receptores tirosina quinasa (2)
l ig a n d o ( d ím e ro ) p r o te ín a a d a p ta d o r a p r o t e í n a a c t iv a d o r a
de R as
r e c e p to r m em brana p r o te ín a s d e p r o te ín a R a s
p la s m á t i c a s e ñ a li z a c ió n in a c t iv a
P P P P GDP
P P P P
P P P P
R e c e p t o re s D i m e r iz a c i ó n d e I n t e r f o s f o r il a c i ó n U n ió n d e p ro t e í n a s d e
sep arados l o s re c e p t o r e s d e lo s r e c e p to r e s s e ñ a li z a c ió n i n t r a c e l u la r
p r o te ín a R a s
a c tiv a d a
P P
G TP GTP q u in a sa I
P P
GDP GDP q u in a sa II
P P G TP GTP
q u in a sa III
A c t iv a c ió n d e
l a p ro t e ín a R a s
p ro t e ín a B p ro t e ín a p ro t e ín a
reg u la d or a reg u la d or a
C a d e n a d e f o s f o r i la c io n e s c a u s a d a s p o r l a p ro t e í n a R a s g én ica A g én ica B

21. RECEPTORES CATALÍTICOS LIGADOS A ENZIMAS (3)
Receptores guanidil ciclasas
•Los receptores para los péptidos natriuréticos atriales (producidos
por el músculo cardíaco de la aurícula y que producen relajación del
músculo liso vascular y excreción de Na+ y agua por el riñón) son
también receptores catalíticos.
•Consisten en guanidil ciclasas que generan directamente cGMP, el
cual activa una proteína-quinasa dependiente de cGMP que, a su vez,
fosforila serinas o treoninas de proteínas intracelulares,
desencadenándose las secuencia de señales mencionada
anteriormente.