1. Cáncer y Genética

2. Cuando Martina, mi nena de seis años, nos ve tomando sol nos pregunta cuándo ella va a tener la misma cicatriz en la panza que tenemos todas las mujeres de la familia.

3. Organización general de la cromatina

4. En el solenoide quedan secuencias espaciadoras que permitirían la unión de elementos reguladores

5. Sobre la Genética y la Medicina Actual

6. Las características de los seres vivos están determinadas por interacciones entre la información genética y el medio ambiente

7. La expresión de la información genética se produce en el marco de una compleja red de interacciones en la que están incluidos los estímulos ambientales

8. la información disponible permite diseñar estrategias de atención primaria de la salud que mejoren la calidad de vida de la población en cualquier región o país del mundo. Es ésta una responsabilidad estatal, social, familiar e individual.

9. Genética Médica es la rama de la Medicina que se ocupa de la variación genética que tiene relevancia médica

10. Enfermedad Genética: definición Toda aquella enfermedad producida total o parcialmente por la alteración del material genético de un individuo.

11. Incidencia: Defectos de Desarrollo en neonatos Estas alteraciones abarcan desde defectos leves que no comprometen la sobrevida hasta los más graves que provocan un desenlace adverso. Se estima que el 3% de los recién nacidos presentan anomalías severas detectadas poco después del nacimiento y 10% anomalías de carácter leve

12. Prácticamente todas las enfermedades tienen un componente genético. Ejemplos: enfermedades infecciosas (las que menor componente tienen) Corea de Huntington (alto componente genético)

13. Importancia de pensar en una enfermedad genética: Establecer el origen del problema para brindar asesoramiento genético Son pocas las enfermedades genéticas que tienen tratamiento específico pero las familias tienen derecho a saber y a decidir tener nuevos descendientes y bajo qué condiciones

14. Genes y cromosomas

15. Estructura general del gen

16. Cromosomas Humanos

21. Conjunto de desórdenes que tienen en común la proliferación descontrolada de las células Las células están programadas para reproducirse, crecer y morir Cuando la célula desconoce ese programa, aparece el cáncer Cáncer

22. El comportamiento celular está regulado por las señales que recibe de su entorno: esas señales son proteínas codificadas por genes

23. La célula se divide bajo situaciones controladas

24. Existen puntos de chequeo en los cuales se controla los procesos de división

33. La transformación cancerosa implica una pérdida del comportamiento social de la célula . La célula cancerosa adquiere ventajas evolutivas sobre las células normales: Prolifera sin señal Pierde la adhesión a las células vecinas Es capaz de atravesar la membrana basal Puede formar sus propios vasos sanguíneos Son inmortales

34. Pierden el contacto social con sus vecinas

35. Pueden crecer sin soporte

36. Pueden atravesar las membranas basales

39. Oncogenes Ganancia de función El gen normal es un protooncogen que ejerce un control positivo sobre el ciclo celular Habitualmente se expresan poco o están silenciados en adultos Normalmente se expresa en determinados tejidos Genes supresores tumorales Pérdida de función El gen normal ejerce un control negativo sobre el ciclo celular Normalmente están encendidos en adultos pero pueden suprimirse en algún tejido específico

40. Los oncogenes son protooncogenes mutados. Los oncogenes estimulan el crecimiento celular: factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, moléculas de transducción de señales, factores de transcripción La mutación de alguno de ellos puede iniciar una cascada de pérdida de control de la proliferación

41. Una célula puede iniciar el cambio tumoral cuando mutan los dos alelos de un supresor tumoral

42. Si una célula duplica su material genético comete errores que normalmente deben ser reparados por el sistema de reparación. Si este proceso falla los errores pueden alterar la función de uno o más protooncogenes (transformándolos en oncogenes) o de supresores tumorales. De la falta de reparación puede resultar una pérdida del control de la proliferación celular.

43. El cáncer es una enfermedad multifactorial: responde a factores génicos de susceptibilidad y a factores ambientales desencadenantes

44. Por lo general la producción de cáncer requiere de varios cambios genéticos que se acumulan durante varios años hasta alterar el comportamiento de una célula y de sus hijos: un clon que dará origen a una población de células con comportamiento antisocial capaces de competir y de ganar los nutrientes y el espacio de las células normales

45. La mayor parte de los cánceres obedecen a este esquema general de desarrollo. La predisposición genética está dada por grupos de genes configurando el patrón conocido como multifactorial. Aproximadamente el 5% del total de los cánceres aparece con características hereditarias que implican un alto riesgo de recurrencia en la familia que puede legar al 50%.

47. La mutación se hereda con carácter autosómico dominante pero la expresión se produce con carácter de recesivo (se necesita la mutación de ambos alelos)

50. Veamos algunos ejemplos… Genes Supresores Tumorales: Retinoblastoma

51. Retinoblastoma Forma de cáncer hereditaria Se hereda como AD Frecuentemente bilateral Se presenta en los primeros meses de vida Riesgo de desarrollar el tumor es cercano al para los que portan el gen 100%

54. Funcionamiento normal de Rb

55. Cuando Rb se fosforila, deja libre a E2F

57. Rb se mantiene fosforilada por los otros complejos Cdk/Cic hasta el final de la mitosis: cuando cae la concentración de las ciclinas, Rb se desfosforila y vuelve a unirse a E2F

58. Modelo del Doble impacto de Knudson

59. La enfermedad requiere la pérdida de ambos alelos La enfermedad se hereda como HAD

60. Mechanism 1 most common

61. Mechanism 2

62. Mechanism 3

63. Mechanism 4

64. p53

65. 13-36

66. Protooncogenes

68. RET- MEN2 MEN1

72. RARE SYNDROMES WITH HEREDITABLE THYROID TUMORS PKARIA on 2p16, and another gene Thyroid adenomas Pigmented adrenal nodules, pituitary adenomas, spotty skin pigmentation, myxomas Carney Complex Unknown Follicular adenoma and cancer Multiple hematomas and breast tumors Cowden’s Disease APC on 5q21 Papillary cancer Large intestine polyps Brain tumors Turcot’s Syndrome APC on 5q21 Papillary cancer Small and large intestine polyps, osteomas, fibromas, lipomas Gardner’s Syndrome APC on 5q21 Papillary cancer Large intestine polyps and other GI tumors Familial Polyposis Locus at 19p13 PTC PTC without Oxyphilia locus at 19p13.2 Benign nodules and PTC Thyroid tumors with oxyphilia locus at 2q21 PTC Familial non-medullary thyroid ca locus on 1q21 Papillary cancer associated with papillary renal ca - Familial Papillary Carcinoma Gene and Location Thyroid Pathology Clinical Presentation Syndrome

75. Se puede sospechar la presencia de un cáncer hereditario en una determinada familia. Éstas son: • La existencia de dos o más miembros diagnosticados con tumores relacionados • La edad temprana de aparición de la enfermedad • La presencia de tumores múltiples o bilaterales • La evidencia de transmisión mendeliana

76. El estudio genético se inicia por un paciente que presenta la enfermedad y en la anamnesis es importante indagar acerca de los antecedentes de manifestación de la presencia del mismo tumor o de tumores relacionados en otros miembros de la familia, como así también tumores sincrónicos y/ o metacrónicos.

77. Detectada la mutación en el caso índice, el estudio de los demás miembros de esa familia es mucho más simple porque se analiza exclusivamente la secuencia de la zona de ADN correspondiente a la mutación hallada en el caso índice. La mutación hallada en el caso índice también se la conoce como mutación familiar .

78. La Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO) clasificó de acuerdo a su utilidad, los estudios genéticos para cáncer hereditario, en tres grupos para categorizar los estudios: a) Estudios que cambiarán la conducta médica y son de indicación clínica de rutina; b) Estudios para síndromes hereditarios en los cuales el beneficio médico de identificar a los portadores de la mutación no está claramente establecido y debe analizarse en cada caso en particular los posibles beneficios que podría dar el análisis genético y c) Estudios genéticos que por el momento el significado de detectar una mutación germinal no es claro o que la mutación se halló en un número pequeño de familias.

79. Grupo 1 . Aplicación de rutina, cambiará la indicación médica • FAP •Retinoblastoma • Neoplasia Endocrina Múltiple 1 y 2 •Von-Hippel-Lindau Grupo 2 . Con posibles beneficios • Cáncer de mama y ovario (BRCA) • Li-Fraumeni • Cáncer de colon hereditario no polipósico • Cowden syndrome Grupo 3 . Estudios cuyo significado es poco claro • Melanoma •Carcinoma renal papilar familiar • Tumor de Wilms •Peutz-Jegger

80. Antes de solicitar un estudio genético vinculado a la predisposición a cáncer se debe realizar un cuidadoso asesoramiento sobre riegos y beneficios Salvo la posibilidad de tratamiento temprano no se recomienda la realización de estudios predictivos en menores