Genetica del ca de pulmon

4. Los cambios genéticos y moleculares que caracterizan al
cáncer de pulmón son complejos y aún no están
completamente entendidos.
El cáncer de pulmón es la consecuencia fenotípica de una
acumulación de cambios genéticos en las células
epiteliales de las vías respiratorias que se traducen en una
proliferación celular desenfrenada.

6. El análisis de estos factores tienen un profundo efecto
sobre el diagnóstico, tipificación histológica.
Desarrollo de las estrategias de tratamiento y agentes
terapéuticos.
La predicción de la respuesta a la terapia.
Qué se gana del entendimiento de los cambios
genéticos y moleculares en el cáncer de pulmón?

8. Susceptibilidad Genética al Cáncer de Pulmón
Muchos estudios epidemiológicos han demostrado que algunos tipos de cáncer
prevalecen en algunas familias sugiriendo que existe cierta susceptibilidad genética
involucrada.
El cáncer de pulmón, sin embargo, es el que con mayor frecuencia está determinado
por el medio ambiente.
Ciertamente, el riesgo de cáncer pulmonar está asociado con el humo del
cigarrillo y con ciertas ocupaciones como exposición a minas de uranio y
constructores de barcos lo cual está bien establecido.

9. Pero además se ha postulado sobre la susceptibilidad de cada persona a la
formación de tumores debido a la exposición a estos factores ambientales.
Estudios han mostrado diferencias epidemiológicas en el cáncer de
pulmón de células no pequeñas (CPCNP) entre fumadores y personas
que nunca han fumado.
Así como los diversos resultados en supervivencia y
comportamiento sugieren que la patogenia y la progresión es
diferente en los 2 grupos.

10. Otros estudios han identificado una disparidad de género, con
las mujeres en mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón
a través de factores familiares que los hombres.
El riesgo de cáncer de pulmón aumenta 2.4 veces más en
familiares de pacientes con cáncer de pulmón.
Estudios epidemiológicos demostraron un incremento en el
riesgo familiar para desarrollar cáncer de pulmón.

11. Epidemiológicamente, es más probable que ocurra en las
mujeres que no tienen un historial de tabaquismo
importante, que tienen un inicio de la enfermedad a una
menor edad, y que tienen carcinoma de células escamosas.
Estudios más recientes de los riesgos familiares o
susceptibilidad genética al cáncer de pulmón han demostrado
un vínculo cromosómico entre el cáncer de pulmón y la
función pulmonar, así como la superposición en genes
candidatos para estos resultados y un aumento de 5 veces en
el riesgo de cáncer de mama en familiares de primer grado
de mujeres con cáncer de pulmón.

12. Algunos modelos de estudios de cáncer en
familias sugieren un patrón de herencia
Mendeliano de codominancia en los
miembros de dichas familias, lo cual es
resultado de un gen autosómico extraño.
Este modelo sugiere que los portadores de
estos genes desarrollan cáncer de pulmón a
edad temprana, con un riesgo de 2245
veces mayor en individuos homocigotos
fumadores afectados por dicho gen.

13. Es significativo que, los factores ambientales al
azar no explican esta agrupación familiar 62 % de
la población parece ser genéticamente
susceptible a los cánceres de pulmón asociado
con fumar.
Aunque matemáticamente la susceptibilidad por
la existencia física del gen no ha sido probada.

14. No todos los cánceres de pulmón tienen una
base hereditaria. Por lo tanto, otras explicaciones
deben existir para los cánceres que surgen como
esporádicos o los casos sin antecedentes
familiares.
Estos tumores no se deben a mutaciones en las
líneas germinales o un gen de susceptibilidad al
cáncer que se traduciría en un cáncer hereditario,
sino que se debe adquirir por alteraciones
genética somática .

15. • Los responsables en estos casos son los oncogenes.
• Un oncogén es un gen anormal o activado que procede de la
mutación o activación de un gen normal llamado protooncogén.
• Los oncogenes son los responsables de la transformación de
una célula normal en una maligna que desarrollará un
determinado tipo de cáncer.
• En el hombre se han identificado y secuenciado más de 60
oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma
formando un conjunto muy heterogéneo de genes.

16. La codificación de productos proteínicos
de los proto-oncogenes a menudo
desempeña un papel importante en la
señalización celular y regulación del
crecimiento de las células.
Estos genes pueden ser activados por una
mutación, translocación cromosómica,
amplificación o desregulación
transcripcional resultando en una
sobreproducción de proteína anormal o
normal.

17. Proto-oncogenes y oncogenes son representados
con una designación de tres letras (por ejemplo,
myc).
El producto proteínico
de un protooncogén
con el prefijo de la
primera letra
mayúscula (Myc).
El prefijo v ( v-src) se
refiere a un oncogén
de origen viral.
El correspondiente
protooncogén celular
es dado por el prefijo c
(c-src).
Estos protooncogenes activados son llamados
oncogenes y sus productos proteicos son
oncoproteínas.

18. En su forma activada, los oncogenes proporcionar una ventaja de
crecimiento para la célula.
Observaciones de laboratorio, clínicas y epidemiológicas sugieren que más
de un evento genético o bioquímicos es necesario para transformar a la
célula normal en células malignas.
Así, la acumulación de eventos críticos en una población de células con
ventaja en crecimiento resulta en la tumorogénesis.
Una vez que una célula se transforma en una célula maligna(es decir, sin
restricción de crecimiento), otros eventos son necesarios para que las
células malignas a proliferen con éxito.

19. Especialmente el suministro de nuevos vasos
sanguíneos (angiogénesis) para crear un entorno
favorable para el crecimiento.
Las interacciones entre los factores genéticos
cambios en el núcleo celular y los cambios necesarios
en el medio ambiente celular, tales como el
suministro de sangre, la nutrición y extracelular
matriz apenas están comenzando a ser estudiados.
Sin embargo, estas interacciones es probable que
sean críticas para conferir los diversos grados de
malignidad.

20. En términos prácticos los protooncogenes caen dentro de 5
categorías:
• Factores de crecimiento.
• Receptores de factores de crecimiento o de hormonas.
• Transductores de señales intracelulares.
• Factores de transcripción nuclear.
• Proteínas de control del ciclo celular.
Por lo tanto, es comprensible que un oncogén, a través de la
acción de sus correspondientes oncoproteínas, puede tener
un profundo efecto sobre el crecimiento celular.

21. Dominantes: requiere de la activación de
un solo alelo y la oncoproteína resultante
anormal se produce en exceso.
Recesivos: requieren dos mutaciones,
resultando en la pérdida real o pérdida de
la función de la proteína codificada.

22. • Cambios citogenicos: son los cambios cromosómicos que
aportan información sobre los tumores.
Discretas mutaciones o pérdida de la regulación de
información genética sobre el crecimiento celular.
Inicialmente, los cambios cromosómicos se descubrieron al
observar los cromosomas en división celular.

23. En cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), las
alteraciones en el cariotipo o cambios citogeneticos han sido
demostrados de forma repetida, con deleciones presentes en el
brazo corto (p) del cromosoma 3 (3p).
• especialmente 3p21-25, sugiriendo la presencia de un gen supresor en ese sitio.
Además perdidas citogenéticas en el brazo largo(q) del
cromosoma 5(5q)
• 5(5q21).
• 13(13q14).
• 17 (17q13).

24. • En el cáncer de pulmón de células no pequeñas(CPCNP),
numerosas anormalidades cromosomales han sido vistas en
estudios citogenéticos, más frecuentemente (en orden
descendente:
- 3p14 - 11p15 - 1q21
- 3p21 - 1q11 - 3p23
- 19q13 - 7q11 - 3p21

25. PROGRESION DEL EPITELIO NORMAL DE LA
VIA AEREA A EPITELIO MALIGNO

26. • Muchas alteraciones genéticas pueden encontrarse en el
cáncer de pulmón.
• La evidencia sugiere que en muchos eventos, genéticos y
epigenéticos son necesarios para la transformación de células
normales a células neoplásicas.
• Resulta lógico postular que la combinación de estos eventos
produce cambios genéticos, bioquímicos y morfológicos
característicos en las células involucradas.
• Cuantos eventos son necesarios para la transformación de las
células epiteliales del pulmón a células malignas y el orden en
el que ocurren estos eventos constituyen un área de intensa
investigación.

27. La carcinogénesis colorrectal proporciona un paradigma
útil para entender este proceso.
Esto es debido a que embriológicamente el pulmón
también se origina del intestino anterior y ambos órganos
están constantemente expuestos a carcinógenos externos.
Además existe una asociación de cáncer de pulmón con
genes conocidos de cáncer colorectal.

28. Morfológicamente, los carcinomas de colon surgen a partir de
adenomas preexistentes, que a su vez se origina de las areas de
mucosa hiperproliferativa o mucosa con la arquitectura del tejido
anormal.
Por lo tanto la mucosa normal se somete a cambios que resultan
en cambios estructurales y proliferativos y formas de
microadenomas.
Con la progresión, el microadenoma se convierte en un adenoma
temprano,
un adenoma intermedio, un adenoma tardío, y finalmente un
carcinoma.

29. Se piensa que el desarrollo del
cáncer de pulmón también pasa a
través de muchas etapas de
cambios epiteliales
histológicamente bien definidos.

30. METAPLASIA
ESCAMOSA
DISPLASIA
CARCINOMA
IN SITU
CARCINOMA
INVASIVO

31. CARCINOMA COLORECTAL
EPITELIO
NORMAL
MICROADENO
MA
HIPERPROLIFE
RANTE
ADENOMA
TEMPRANO
ADENOMA
INTERMEDI
O
ADENOMA
TARDIO
CARCINOMA
EPITELIO
NORMAL
METAPLASIA
DISPLASIA
LEVE
DISPLASIA
SEVERA
CARCINOMA
CANCER DE PULMON

32. Aunque estudios longitudinales no han
definido la implicación de la metaplasia y
displasia como lesiones premalignas hay
fuerte evidencia que apoya la idea que la
displasia epitelial representa un estadio
temprano en el desarrollo de cáncer
broncogénico

33. Se han identificado un número de cambios
genéticos que han sido encontrados en el
cáncer pulmonar y se ha propuesto un
paradigma de multipasos en su desarrollo.
Sin embargo, no está claro, si estos
eventos genético moleculares son la causa
o simplemente están asociados.
Se desconoce sí estos cambios genéticos
son responsables de la génesis del cáncer
de pulmón.

34. Existe evidencia que los cambios genéticos pueden jugar un
papel importante en la tumorogenesis pulmonar.
En el nivel más simple, representa la transformación maligna o
la pérdida de la regulación del crecimiento o la pérdida de la
muerte celular programada (apoptosis).
Todos los oncogenes tienen un impacto en la regulación del
crecimiento celular.

35. El ciclo celular está dividido en distintosperiodos:
• Periodo G1: preparación para la síntesis de DNA.
• Fase S: síntesis de DNA.
• Periodo G2: Post síntesis de DNA.
• Periodo M: mitosis.
En varios puntos del ciclo celular, hay sitios claves en los cuales
las células tiene la habilidad de transformarse y determinar
cuando está lista para parar a la siguiente fase del ciclo.
Estos puntos están bajo la influencia de reguladores negativos
y positivos.

36. Sí la función del regulador negativo se ha
perdido o sí el regulador positivo está sobre
expresado, la célula puede progresar a la
siguiente fase del ciclo celular en un tiempo
inapropiado.
El punto más importante es la transición del
periodo G1 al S en ese momento la célula debe
determinar la integridad del ADN antes de la
replica, con el fin de no replicar ningún ADN
defectuoso.

37. Sí la regulación de ese punto se pierde o una mutación se replica
inadvertidamente se presenta el desarrollo de un gen
defectuoso antes de ser reparado lo cual producirá un
crecimiento descontrolado de las células.

38. Fishma´s. pulmonary diseases and
disorders.Vol 2 Cap. 102 pag. 1696-1704.