1. BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
Orland Díez Gibert
Programa de Medicina Molecular i Genètica
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Barcelona
2. 6 alteraciones esenciales en la fisiología celular
comunes en todos los tipos de cáncer
1-autosuficiencia en señales de crecimiento
2-insensibilidad a señales inhibidoras
del crecimiento
3-evasión de la muerte programada
4-potencial replicativo ilimitado
5-angiogénesis
6-invasión y metástasis
Hanahan, Weinberg (2000)
3. AUTOSUFICIENCIA EN SEÑALES
DE CRECIMIENTO
-síntesis propia de F de C (autocrina): glioblastomas (PDGF), sarcomas (TGFa)
-sobreexpresión de R (HER2/neu en estómago o mama)
-independencia de ligando (R-EGF truncados)
-señales originadas en el estroma tumoral: adhesión/interacción (integrinas)
-alteración de vías intracelulares
4. INSENSIBILIDAD A SEÑALES INHIBIDORAS
DEL CRECIMENTO
-F de C, inhibidores de la matriz extracelular y superfície de células vecinas
-señales que bloquean la proliferaciòn: paso a G0 o postmitosis (diferenciación)
-vía Rb alterada en la mayoría de tumores:
-alteración de R-TGFB (TGF-B evita la fosforilación de RB)
-mutación de Smad4 (transduce señales de los R-TGFB activados)
-mutación en CDK4, Rb
-secuestro de Rb por proteínas víricas (carcinomas cervicales)
CDK4
ciclinaD1
CDK2
ciclinaE1
p16
p27
p21
5. EVASIÓN DE LA MUERTE PROGRAMADA
(APOPTOSIS)
-sensores de pérdida de homeostasis
-R superfície: IGF-1 / TNFa
-sobreexpresión de oncogenes
-mitocondria libera citocromo C
-control mitocondrial: familia Bcl-2
proapoptosis (Bax, Bak, Bid, Bim)
antiapoptosis (Bcl-2, Bcl-XL, BCL-W)
-efectores: caspasas
(destrucción selectiva de estructuras
celulares)
Resistencia a apoptosis:
-p53 (>50% mutación de tumores)
-vía PI3K-AKT/PKB: señales antiapoptóticas
6. POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO
-inmortalidad: fenotipo adquirido durante la progresion tumoral
-telómeros: miles de repeticiones de 6 pb
-pérdida de 50-100 pb en cada ciclo
-expresión de telomerasa en todos los tipos de cáncer
Hayflick (1961)
7. ANGIOGÉNENSIS MANTENIDA
-factores (VEGF, FGF1/2) y receptores (células endoteliales)
-transcripción de VEGF y angiogénesis:
-hipoxia (HIF-1), mutación en Ras o VHL (degrada HIF-1)
-inhibidores (trombospondina-1, activada por p53)
-integrinas proangiogénicas, proteasas extracelulares
8. INVASIVIDAD Y METÁSTASIS
-inestabilidad genética y fenotipica, selección
y supervivencia
-desdiferenciación a célula mesenquimal
(TGFB, PI3K, MAPK, pérdida de E-cadherina)
-angiogénesis, linfangiogénesis
(hipoxia, oncogenes activados (RAS, EGFR,
HER2/NEU), aumento VEGF, inhibición de
trombospondina
-metaloproteasas, catepsinas, uPA
-resistencia a apoptosis y anoikis
-inactivación de p53
-creación de un “nicho metastasico”
(remodelación matriz y estroma)
-adhesión en el nuevo destino
10. GENES DEL CÁNCER
ONCOGENES:
-mutación: aumenta actividad
-una mutacion somática en un
alelo es suficiente
(EGF, HGF, MET, RET, TRK, RAS,
SRC, ABL, FOS, JUN, MYC)
GENES SUPRESORES:
-mutación: reduce actividad
-deben inactivarse dos alelos
(APC, NF2, RB1, VHL, BRCA1, BRCA2,
TP53, ATM)
N
T
N X
N
T
2
T
1 X
v-src
11. GENES DE ESTABILIDAD / REPARACIÓN:
-fallos durante la replicación o por mutágenos
-deben inactivarse dos alelos: causan mayor frecuencia de mutaciones en
otros genes (sólo mutaciones en oncogenes y supresores pueden conferir
ventajas) (MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6)
12. 1ª lesión
heredada
2ª lesión
somática
HIPÓTESIS de KNUDSON
(predisposición hereditaria)
-1ª lesión germinal
-2ª lesión somática
-no siempre observable
-suele ser LOH
-no suele haber relación entre las dos lesiones
-haploinsuficiencia:
-variación de la concentración de proteínas
-efecto dominante negativo
-silenciamiento transcripcional del alelo sano
GENES SUPRESORES
13. vía gatekeeper
vía caretaker
C
Á
N
C
E
R
MUT caretaker 2ª MUT caretaker
(inestabilidad genètica)
(nuevas mutaciones)
MUT gatekeeper 2ª MUT gatekeeper
(inicio tumoral)
GENES DE PREDISPOSICIÓN
-gatekeepers: controlan directamente la proliferación celular
-caretakers: mantienen la integridad del genoma
(landscaper: promueven la conversión neoplásica de las células adyacentes)
-cada tipo celular presenta uno o pocos gatekeepers
VHL (riñón), NF1 (Schwann), PTCH (basales de piel), APC (colon)
-inactivación (o activación si es un oncogen dominante): expansión clonal
-riesgo en familias con predisposición:
en gatekeeper > en caretaker > población
15. radiación X
radicales O2
agentes alquilantes
espontáneas
radiación X
antitumorales
(cis platino,
mitomicina C)
errores en la
replicación
uracilo
8-oxoguanina
rotura simple
aductos cadenas cruzadas
rotura doble
malapareamientos
inserciones
deleciones
excisión de bases
(Base Excision Repair)
(BER)
excisión de nucleótidos
(Nucleotide Excision Repair)
(NER)
recombinación homóloga
(HR)
finalización de extremos
(EJ)
reparación de
malapareamientos
(MisMatch Repair)
(MMR)
REPARACIÓN DEL DNA
radiación UV
HC
policíclicos
16. Excisión
de nucleótidos
Recombinación
Homóloga
Unión de extremos
radiación X
radicales libres
antitumorales
(cis platino,
mitomicina C)
radiación UV
HC
policíclicos
-deteccion: ATM
-paro del ciclo: p53
-fosforilación H2AX
(ATM,ATR)
BRCA1, BRCA2
ATM, NBS1, MRE11
17. GENES DE INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
-BUB1, BUBR1,MAD2 (mitotic spindle checkpoint genes)
-genes del huso acromático, cinetocoro.
(mutados o silenciados en cáncer de colon o mama)
-centrosoma: Aurora (STK) amplificación
y sobreexpresión
-ATM, BRCA1-BARD1, BRCA2
Aurora A
metafase
Aurora B
anafase
INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
ANEUPLOIDÍA
-aneuploidía asociada al cáncer (T.Boveri)
-causa o consecuencia de la tumorigénesis (?) (peor pronóstico)
-ventajas: LOH (genes supresores), amplificación oncogenes
18. CAMBIOS EPIGENÉTICOS
-modificaciones del genoma que
no cambian la secuencia de DNA
-contribuyen a la heterogeneidad
celular (aparición de nuevos clones)
-asociados a la activación o el
silenciamiento de genes (Rb, p16, VHL)
-METILACIÓN DE CITOSINAS
-hipometilación global
-hipermetilación de genes individuales
-MODIFICACIÓN DE LA CROMATINA
(acetilación de histonas)
-IMPRINTING GENÓMICO ALTERADO
(LOI de IGFII en cáncer de colon, Wilms)
-miRNAs
MODELO EPIGENÉTICO
-epigenética contribuye a la carcinogénesis
19. p53/MDM2/ARF
Rb/p16/Ciclina D1/CDK4
APC (Wnt/B-catenina)
PI3K/Akt/PTEN
SMADs (TGF-B)
Hedgehog
HIF-1
RTKs
Myc (Max, Mad)
Ras (Raf)
VÍAS DE TRANSDUCCIÓN
-número limitado
-la alteración de diversos genes de una vía conduce a fenotipos similares
-vías específicas, vías redundantes
-vías convergentes (Rb, p53, ciclinas, cdk)
20. -funciones: factor de transcripción, regulación del ciclo celular, senescencia,
apoptosis, reparación de DNA por agentes genotóxicos, angiogénesis,
regulación del estrés oxidativo
-controla la expresión de numerosos genes con funciones dispares y
numerosos procesos relacionados con la carcinógénesis
-la alteración más común
P53
22. Vía gen estabilidad síndrome
CIN ATM ataxia telangiectasia
BLM sd. de Bloom
BRCA1,BRCA2 cáncer de mama hereditario
FANC(genes) anemia de Fanconi
NBS1 sd. de Nijmegen
MMR MSH2, MLH1 HNPCC
MSH6, PMS2
NER ERCC2-5, XP xeroderma pigmentosum
Vía oncogen síndrome
RTK KIT tumores gastrointestinales estromales familiares
PDGFRA
MET carcinoma renal papilar familiar
RET neoplasia endocrina múltiple tipo II
GENES DE PREDISPOSICIÓN
23. MODELOS DE PROGRESIÓN TUMORAL
MUTACIÓN-SELECCIÓN
-mutación = ventaja biológica - expansión clonal.
-sucesivos ciclos de mutación-selección-expansión
ADQUISICIÓN DE FENOTIPO MUTADOR
-alteración de genes de reparación
-inestabilidad genética, fenotipo mutador (MIN o RER)
PROCESOS EPIGENÉTICOS
DESORGANIZACIÓN TISULAR
-relaciones intercelulares
INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
-aneuploidía (fallos en la segregación cromosómica en la mitosis)
CÉLULAS MADRE CANCEROSAS
-generación y mantenimiento de los tumores debida a células
multi o pluri-potenciales (cancer stem cells)
