Chapter 10 invasion and metastasis

AN DY J. MINN AN D JOAN MASSAGUÉ
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DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th edition
CAPITULO 10 INVASION Y
METASTASIS
Muchas de los avances en el entendimiento de la genética y
mecanismos moleculares del cáncer han sido impulsados por la búsqueda de
entender las características, rasgos anatómicos y celulares de la enfermedad.
Los patólogos han observado durante mucho tiempo que el cáncer
aparentemente puede evolucionar de la hiperplasia a través de un serie cada
vez más desorganizada e invasiva de tumores que luego pueden colonizar
órganos en un modo no aleatorio. Esta extensión de cáncer del origen del
órgano (sitio primario) a tejidos distantes se llama metástasis. Mucho de el
conocimiento complejo que se ha adquirido sobre la biología del cáncer ha
sido un reducido enfoque que se ha centrado en el funcionamiento interno de
las células cancerosas con limitada consideración a las interacciones con el
microambiente y la biología del huésped. Aunque nuestra comprensión sobre
la proliferación celular, muerte celular, inestabilidad genómica y vías
transducción han progresado rápidamente mejorando la comprensión
detallada acerca de los mecanismos moleculares de la metástasis que eran
inexplicables tiempos atrás.
Las inherentes dificultades en el estudio de la metástasis se deben a
limitaciones tecnológicas en el análisis de un complejo proceso in vivo rico en
interacciones heterotípicos, la Invasión, supervivencia en la circulación y el
crecimiento en órganos distantes no son susceptibles de métodos que usan
principalmente modelos in vitro. nuevos desafíos técnicos, experimentos
elegantes que comenzó en la década de 1950 que se hicieron con ratón
modelo xenogra y resultó en un importante descriptiva comprensión de la
biología de la metástasis. Con la acumulación del conocimiento estudiando
células cancerosas en aislamiento, avances posteriores en metástasis basada
en los estudios clásicos. Afortunadamente, la metástasis sigue siendo
responsable de la gran mayoría de la morbilidad relacionada con el cáncer y
mortalidad. Hay material científico avanzando de alta prioridad para nuestra
comprensión clínica de la metástasis.En este capítulo, repasaremos el clásico
paradigma de la metástasis del cáncer y luego describir avances recientes que
están comenzando a caracterizar mejor la metástasis a nivel molecular, celular
y nivel organismal.
LA EVOLUCION Y PATOGENESIS DE
LA METASTASIS
Evolución Somática del Cancer
Las lesiones hiperplásicas y displásicas no siempre necesariamente
progresan a cáncer, pero cuando lo hacen, puede tomar años, décadas que
ocurrirá. Este prolongado curso a la malignidad es consistente con estudios de
epidemiológia que muestran dependiencia de la edad para el aumento en la
incidencia de cáncer.1 Matemáticamente,este aumento precipitado se puede
explicar por la acumulación de muchos eventos estocásticos. Estas ideas han
contribuido a la opinión ampliamente aceptada que el cáncer requiere varias
alteraciones genéticas durante un curso de evolución somática; Sin embargo, Se
cree que la frecuencia de la mutación de las células humanas para explicar la
alta prevalencia de la enfermedad se necesitan tantas alteraciones genéticas
estocásticas. Para dar cuenta de esta disparidad, se cree que las células
cancerosas tienen ampliamente un "fenotipo mutador", un concepto con
mucho soporte experimental.2
Impulsado por una mayor mutabilidad del genoma, la dinámica de la
progresión del tumor dependen de mutación, selección y organización del
tejido.3 Las mutaciones pueden dar como resultado la activación de oncogenes
o pérdida de genes supresores de tumores que aumentan la aptitud y la
autonomía célular. Para oponerse a la acumulación de células con mutaciones
tumorígenas, la arquitectura del tejido a menudo limita la propagación de
células mutantes que han alcanzado la fijación. Por ejemplo, grandes
compartimentos que contienen muchas células que acumulan mutaciones
ventajosas más rápidamente que compartimentos más pequeños. Similar, si
solo hay un número limitado de células precursoras que tienen capacidades de
autorrenovación (células madre), esto también tiene el efecto de reducir el
riesgo de enriquecimiento por mutaciones tumorogénicas.Sin embargo, a pesar
de las mutaciones secuenciales y los pasos previstos por la evolución somática
del cáncer, la naturaleza y/o secuencia de los genes que se alteran durante esta
evolución son en su mayoría desconocido.
Correlaciones Clinicas y Anatomo patológicas
La metástasis a menudo se asocia con varios cuadros clínicos y
patológicos características. Entre estos, el tamaño del tumor y regional, la
participación de los ganglios linfáticos se asocian de manera constante con
recaída. Para el tamaño del tumor, no existe un umbral claro, pero las
tendencias están claras. Por ejemplo, el riesgo metastásico de cáncer de mama
aumenta bruscamente después de 2 cm,4 mientras que la metástasis a distancia
en el sarcoma es más común para tamaños de tumores mayores de 5 cm.5 La
participación de los ganglios linfáticos regionales son a menudo, pero no
siempre, un presagio de mayor riesgo de metástasis a distancia. Para el cáncer
de cabeza y cuello, la asociación entre afectación ganglionar y metástasis es
predecible la metástasis raramente ocurre sin previa afectación de los ganglios
linfáticos cervicales del cuello y baja en el cuello se produce afectación
ganglionar, se vuelve más probable la distanciade la metástasis.6 Para el cáncer
de mama, la presencia de ganglios linfáticos es el pronóstico clinicopatológico
más fuerte marcador de recaída a distancia. Al igual que el cáncer de cabeza y
cuello, el grado de participación nodal es revelador, ya que un aumento
precipitado en riesgo metastásico se observa para pacientes con más de cuatro
ganglios linfáticos axilares..4 Sin embargo, la metástasis ganglionar no no
siempre precede la recaída a distancia. En sarcomas, por ejemplo,la metástasis
se ve a menudo en ausencia de enfermedad ganglionar.5
Cuando las células tumorales parecen tener rasgos agresivos en
microscópicos análisis, esto a menudo se traduce en un mayor riesgo de
enfermedad. Aunque diferentes para muchos rasgos histopatológicos. Se ha
informado que los tipos de cáncer se asocian a un mal pronóstico, hay varios
que constantemente parecen rastrear riesgo con metástasis en varios tipos de
tumores Estos rasgos incluyen:
(1) Grado tumoral Los tumores que están pobremente diferenciados, o retienen
pocas características de sus equivalentes tisulares normales, generalmente son
considerado de alto grado. Los tumores de alto grado a menudo exhiben
infiltrante en lugar de empujar las fronteras y mostrar signos de rápida división
celular. El cáncer de mama y los sarcomas son bien reconocidos por mostrando
un riesgo marcadamente elevado de metástasis con mayor grado del tumor
(2) Profundidad de invasión más allá del tejido normal compartimental límites.
Algunos tipos de cáncer, como el melanoma y el gastrointestinal las
malignidades se organizan según cuán profundamente se extienden más allá de
la membrana basal. Violación de capas más profundas de la dermis, o invasión a
través de la lámina propia, muscularis la mucosa y la serosa representan
progresivamente más extensas invasión y mayor riesgo de metástasis.
(3) Invasión Linfovascular. Embolia tumoral vista en la sangre o vasos linfáticos
en general, tienen un pronóstico más pobre que el cáncer sin estos
caracteristicas. Cáncer de mama y cánceres de células escamosas de la cabeza y
cuello o cuello uterino femenino son ejemplos.
Tropismo del tejido y la hipótesis la semilla y el
suelo
A pesar de las aparentes similitudes en las características clínicas y/o
histológicas, diferentes tipos de cáncer no exhiben la misma proclividad hacer
metástasis a los mismos órganos y el mismo tipo de cáncer puede metastatizar
preferentemente a diferentes órganos (Tabla 1 0. 1). Este tropismo tisular ha
sido reconocido durante mucho tiempo y ha intrigado a clínicos y patólogos
para buscar una explicación. En 1889, Stephen Paget propuso su hipótesis de
"sembrar y mezclar" (revisado en la ref. 7). Esto establecía que la propensión de
diferentes cánceres para formar metástasis en órganos específicos se debió a la
dependencia de la semilla (el cáncer) en el suelo (la distancia del Organo) . Por
el contrario, James Ewing y otros argumentaron que el “tropismo del tejido”
podría explicarse en función de factores mecánicos y patrones circulatorios del
tumor primario. Por ejemplo, el cáncer colorrectal puede ingresar al sistema
hepático-portal, explicando su propensión a la metástasis hepática y el cáncer
de próstata atravesar un plexo presacro que conecta el periprostático y venas

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Juan Pablo Benites, Medicina Oncológica
Biología Molecular del Cáncer. Capítulo 10: Invasión y Metástasis.
vertebrales, explicando su propensión a metástasis a parte inferior de la
columna vertebral y la pelvis. Apoyando los argumentos para ambos puntos de
vista, la comprensión actual sugeriría que tanto la semilla como consideraciones
sobre factores de suelo y consideraciones anatómicas ("plomería") al tropismo
metastásico. Una interpretación moderna de la hipótesis de la semilla y el suelo
es un área activa de investigación, con definiciones moleculares que se
acumulan tanto para el cáncer y el microambiente.
Patrón Estereotípico de la Metástasis
Tipo de Cáncer Sitio de Metástasis
Cáncer de Mama Principalmente hueso, pulmón, pleura e hígado; menos frecuentemente cerebro y adrenal. Tumores ER-positivos preferentemente
extendido a hueso; Los tumores ER negativos hacen metástasis de forma más agresiva a los órganos viscerales.
Cáncer de Pulmón Los dos tipos más comunes de cáncer de pulmón tienen diferentes etiologías. El SCLC se disemina rápidamente a muchos órganos,
incluidos el hígado, el cerebro, las glándulas suprarrenales, el páncreas, el pulmón contralateral y el hueso. NSCLC se disemina al
pulmón contralateral y al cerebro, y también a las glándulas suprarrenales, el hígado y los huesos.
Cáncer de Próstata Casi exclusivamente a los huesos; Lesiones osteoblásticas armónicas que cubren la cavidad medular con matriz ósea mineralizada,
a diferencia de la metástasis osteolítica causada por cáncer de mama.
Cáncer de Páncreas Extensión agresiva al hígado, los pulmones y las vísceras circundantes.
Cáncer de Colon El patrón de circulación portal avors la diseminación al hígado y la cavidad peritoneal, pero la metástasis también ocurre en los
pulmones.
Cáncer de Ovario Diseminación local en la cavidad peritoneal.
Sarcomas Varios tipos de sarcoma; origen mesenquimal; principalmente hace metástasis a los pulmones.
Mieloma Malignidad hematológica de la médula ósea que causa lesiones óseas osteolíticas, que a veces se diseminan a otros órganos.
Gliomas Estos tumores cerebrales muestran poca propensión o metástasis de órganos a distancia, a pesar de invadir agresivamente el
sistema nervioso central.
Neuroblastoma Tumores pediátricos que surgen del tejido nervioso o de la glándula suprarrenal. Forma metástasis óseas, hepáticas y pulmonares,
que regresan espontáneamente en algunos casos.
ER, receptor de estrógeno; SCLC, cáncer de pulmón de células pequeñas; NSCLC, carcinoma de pulmón no microcítico
Pasos básicos en la cascada metastásica
A partir de observaciones clínicas, anatómicas y patológicas de metástasis, una
imagen de los pasos involucrados en una cascada metastásica emerge. Se
pueden prever numerosos requisitos previos y pasos.
1. Invasión y motilidad. El tejido normal requiere adherencias adecuadas con
membrana basal y / o células vecinas a señal entre sí que el tamaño adecuado
del compartimiento de tejido y la homeostasis se mantiene. Las células
tumorales se muestran adhesión celular disminuidas, lo que les permite ser
móviles, una propiedad fundamental de las células metastásicas. Uso de células
tumorales sus propiedades migratorias e invasivas para cavar a través del
estroma extracelular circundante y para obtener la entrada en vasos sanguíneos
y linfáticos.
2. Intravasación y supervivencia en la circulación. las células tumor una vez que
ingresan a la circulación, o intravasadas, para poder deben resistir las fuerzas
físicas de corte y la hostilidad de células inmunes centinela. Los tumores sólidos
no están acostumbrados a sobrevivir como células individuales sin archivos
adjuntos y, a menudo interactuar entre sí con elementos de sangre para formar
embolia intravascular tumoral.
3. Arresto y extravasación. Una vez arrestado en el sistema capilar de órganos
distantes, las células tumorales deben extravasarse, o salir de la circulación, al
parénquima extranjero.
4. Crecimiento en órganos distantes. La adaptación exitosa al nuevo
microambiente genera un crecimiento sostenido.
De todos los pasos en la cascada metastásica, la capacidad de crecer en
distantes órganos tiene el mayor impacto clínico y se encuentra en el núcleo de
la hipótesis de la semilla y el suelo. Logrando este paso puede
ser limitante de la frecuencia y puede determinar si la recaída a distancia ocurre
rápidamente o se produce latencia.
Heterogeneidad en la metástasis del cáncer y la
rareza de las células metastásicas
Debido a que se necesitan numerosos pasos secuenciales para la metástasis, se
prevén múltiples cambios genéticos. Una falla en cualquier paso evitaría la
metástasis por completo. En consecuencia, las células tumorales que puede
acumular un complemento completo de alteraciones necesarias para dotarlos
de capacidad metastásica debe ser raro. Estas ideas son compatibles con los
primeros experimentos. Trabajo de Fidler y colegas7 mostró que existen
subpoblaciones de células tumorales que muestran una variación significativa
en su capacidad metastásica y las lesiones metastásicas probablemente
surgieron de células progenitoras individuales. los estudios del destino de la
célula temprana revelaron que menos del 0.01% de las células tumorales dieron
origen a metástasis. Estudios más recientes usando video microscopía in vivo
para visualizar y cuantificar el destino celular confirmó que la metástasis es un
proceso ineficiente (revisado en la referencia 8). Por lo tanto, importante, Los
primeros estudios ayudaron a establecer la idea de que los tumores primarios
son heterogéneo en su capacidad metastásica y que las células tumorales que
puede metastatizar con éxito son extremadamente raros.
El modelo de progresión tradicional para la
metástasis y sus implicaciones
Una síntesis de la observación clínica, pasos deducidos en la cascada
metastásica, y los primeros estudios de metástasis experimental en ratones
llevaron a un modelo tradicional de progresión metastásica. En esta vista, las
células tumorales primarias experimentan evolución somática y acumulan
cambios genéticos Debido a que se requieren numerosos pasos para la
metástasis, la cantidad de cambios genéticos que se necesitan para la
competencia metastásica completa es grande; por lo tanto, las células
tumorales que tienen que adquirir estos cambios y son raros. Muchos rasgos
clinicopatológicos como invasión linfovascular y ganglio linfático regional
representa la participación y la finalización exitosa de algunos de los pasos en la
cascada metastásica pero no necesariamente en todos. La observación clínica
de que el riesgo metastásico aumenta con el tamaño del tumor es explicado por
consideraciones matemáticas que predicen que la genética se acumulan más
rápido con los cambios y el aumento del tamaño de la población. Más grande es
más probable que los tumores contengan células raras que son
metastásicamente competente, lo que hace que la metástasis sea un evento
tardío en la tumorogénesis.
Uno de los principales objetivos en la gestión clínica del cáncer es para prevenir
o disminuir el riesgo de metástasis. Cómo esto el objetivo se aborda y está
conformado por el empirismo y las percepciones acerca de cómo avanza la
metástasis La idea de que la metástasis ocurre como un evento tardío en
tumorogénesis argumenta que la detección temprana y la erradicación
temprana del tumor primario evitará la metástasis
y ser suficiente para curar. Programas de detección, radical versus escisiones
quirúrgicas más limitadas y el uso de radiación adyuvante al lecho quirúrgico
puede justificarse con la idea de que los cánceres detectados temprano no se
han diseminado. La heterogeneidad metastásica dentro del tumor primario y la
rareza de las células tumorales que puede completar todos los pasos
secuenciales en la cascada metastásica sugieren que la detección de células
tumorales atrapadas en el acto de experimentar un primer paso en la cascada
todavía puede representar una oportunidad de detener la metástasis en sus
pistas. Este es un razonamiento para cirugías oncológicas que incluyen
disecciones de ganglios linfáticos regionales y el uso de radioterapia regional. La
probable emergencia de células metastásicas raras tarde durante la
tumorigénesis proporciona razón para agregar quimioterapia sistémica
adyuvante después del tratamiento local de tumores primarios más grandes y
más avanzados en lugar de tumores más pequeños con características menos
agresivas.

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“Modelos Alternativos”
Una síntesis de la observación clínica, pasos deducidos en la cascada
metastásica, y los primeros estudios de metástasis experimental Aunque el
modelo tradicional de metástasis se ha enjuiciado a favor, se han propuesto
modelos alternativos. Los datos clínicos para el cáncer de mama ha inspirado un
debate de larga data sobre si la metástasis sigue un modelo de progresión
tradicional o un paradigma de predeterminación, también conocido como el
modelo Halsted versus el modelo de Fisher (discutido en la referencia 9) para
metástasis. 9
Ambos modelos buscan justificar y explicar datos clínicos mirando el beneficio
del tratamiento local agresivo del tumor primario y drenaje de los ganglios
linfáticos versus el uso temprano de quimioterapia sistémica adjunta.
Aunque es más anatómico que la naturaleza celular, el modelo de Halsted miró
el cáncer de mama desde un punto de vista tradicional y le impuso una patrón
ordenado de diseminación anatómica desde el sitio primario, hasta el regional
ganglios linfáticos, a órganos distantes. Esta progresión ordenada haría la
erradicación completa de la primario y carga tumoral regional suficiente para
detener la metástasis. Por el contrario, la hipótesis Fisher de que si la recaída a
distancia se produce en la mama el cáncer está predeterminado desde el inicio
de la tumorogénesis (discutido en ref. 9). Este punto de vista enfatiza el cáncer
de mama como un problema de enfermedad sistémica para los tumores tan
predestinado y la importancia de quimioterapia sistémica adyuvante. Los datos
de ensayos aleatorizados para el tratamiento adjunto y de detección de cáncer
de mamalos programas no excluyen claramente un modelo u otro. 10 A
reconciliar los datos clínicos, Hellman9 propuso que el cáncer de mama es
mejor considerar un espectro de enfermedades ligadas a la predeterminación
modelos y modelos de progresión tradicionales. Otro modelos que
conceptualmente difieren de la progresión modelo tradicional incluyen el
dominio clonal modelo. 11 y el modelo de heterogeneidad dinámica. 12
Compatibilidad de modelos de metástasis
con la evolución somática
Tanto los modelos de progresión alternativos como los tradicionales necesitan
por igual para ser compatible con el paradigma de la evolución somática, que
presenta un problema potencial. Porque no es obvio por qué genes de
metástasis que promueven el crecimiento en un sitio distante deben tener una
ventaja de aptitud para un tumor primario, la probabilidad que los genes
específicos de metástasis múltiples se fijarán en el tumor primario parece poco
probable. Para reconciliar esto, se ha sugerido que los genes seleccionados para
dirigir el tumor primario formación y progresión son también los genes que
median metástasis. Esta noción implicaría que la metástasis es una propiedad
de tumores primarios que depende principalmente en la historia de oncogenes
y genes supresores de tumores que el tumor primario adquiere.
Tal inicio temprano de la capacidad metastásica podría explicar fenómenos
como cánceres de primario desconocido y apoyar modelos de metástasis de
predeterminación temprana para cáncer de mama. Sin embargo, como se
mencionó anteriormente, la predeterminación los modelos no son siempre
consistentes con los datos clínicos, en particular la capacidad de detección y
detección temprana para disminuir mortalidad por cáncer, Además, el
fenómeno de metástasis latencia, por la cual la metástasis permanece inactiva e
indetectable durante años si no décadas después del tratamiento de la primaria
tumor, es difícil de explicar a menos que promueva la metástasis los cambios
ocurren después de que el tumor primario ha sido eliminado.
UN MODELO INTEGRADO PARA
METASTASIS
Diferentes conceptos sobre cómo progresa la metástasis tienen méritos y
limitaciones. Una comprensión más clara de la metástasis requiere una visión
sofisticada a nivel molecular. Avances recientes en el campo de la investigación
de metástasis están comenzando para reunir un paradigma integrado y más
complejo (Fig.10.1) por lo que los elementos de diferentes modelos pueden
estar interconectado14 . En el centro de este paradigma integrado están los
principios de la evolución somática. La evolución somática selecciona para
funciones y no directamente para genes específicos. Por lo tanto, durante el
crecimiento del tumor primario, las funciones principales que son se seleccionan
las funciones tumorigénicas que puede cumplir un gran repertorio de
mutaciones oncogénicas. Ejemplos de estos tumorigénicos las funciones
incluyen la proliferación y la autonomía metabólica, capacidad de
autorrenovación, resistencia a la muerte celular, resistencia a la inhibición
señales, evasión inmune, motilidad, invasión y angiogénesis. La mayoría de
estos rasgos fueron enumerados por Hanahan y Weinberg15 como sello
distintivo del cáncer. Muchos de las funciones estos tumorigénicos permiten
que las células transformadas atraigan estroma y migra e invade el tejido
circundante, independientemente de si las células residen o no en el tumor
primario. Este subconjunto de las funciones tumorigénicas es un requisito
previo para la metástasis porque tales funciones son necesarias para que las
células invadan, penetren la sangre vasos, y dan lugar a células tumorales
circulantes. Estas funciones son compartidos por tumores primarios y
metástasis y se definen como funciones de iniciación de metástasis. Un ejemplo
prominente incluye transición epitelial a mesénquimal (EMT). Es evidente cómo
los genes con funciones tumorigénicas y los genes con funciones de iniciación
de metástasis se pueden seleccionar para durante el crecimiento del tumor
primario. Sin embargo, ¿cómo son las funciones especificas de la metástasis (es
decir, funciones que no son características de tumorigénesis general)
seleccionado durante el crecimiento en el primario Sitio? Las funciones
específicas de metástasis incluyen la supervivencia en la circulación,
extravasación, supervivencia en el microambiente de distancia órganos y
colonización específica de órganos. Reciente la evidencia experimental revela
que algunos genes pueden mediar funciones tumorigénicas y, en segundo lugar,
sirven para metástasis específica funciona de forma general o selectividad a un
órgano particular 16, 17. Este tipo de funciones se llaman progresión de
metástasis funciones y genes con esta dualidad se definen como genes de
progresión de metástasis. Genes de progresión de metástasis forman la base de
los modelos de predeterminación para metástasis. Cuando se seleccionan los
genes de progresión de metástasis, la expresión del tumor primario hará un
seguimiento con mayor riesgo de metástasis. Estos genes también unirán
mecánicamente rasgos de la progresión del tumor primario (p. ej., crecimiento
rápido, invasividad, resistencia a la hipoxia) con diseminación distante.
Células cancerosas que han adquirido metástasis: progresión los genes pueden
experimentar una presión selectiva adicional durante la vida lejos del tumor
primario. Funcionalmente, los genes seleccionados por las presiones de un sitio
distante son similares a la progresión de metástasis genes, pero no están
acoplados a genes tumorigénicos y por lo tanto, no confieren ninguna ventaja a
un tumor primario. Por lo tanto, alterado La expresión de estos genes es raro y
ausente en el tumor primario y discernible solo en la lesión metastásica. Estos
genes se llaman genes de colonización macrometastásica y proporcionar
funciones de control cosmético y material. Los genes de colonización
macrometastásica forman la base de los modelos de progresión para
metástasis. En esta visión integrada que estratifica genes en tumorigénicos,
iniciación de metástasis, progresión de metástasis y colonización
macrometastásica, la selección de funciones tumorigénicas durante el
crecimiento del tumor requisitos previos para metástasis futuras. Ciertos sesgos
en los genes que se seleccionan para cumplir funciones tumorigénicas
particulares dan como resultado genes que también pueden lograr funciones
metastásica. Lo que lleva a una propensión temprana hacia la propagación a
distancia. La selección adicional de funciones específicas de metástasis después
de la infiltración de órganos distantes puede continuar modificando el
comportamiento metastásico mediante la adquisición de la genes con
colonización macrometastásica. Aunque la evidencia emergente no siempre
permite clara delineación entre los genes que sirven tumorigénicos versus inicio
de metástasis versus funciones de progresión de metástasis, la comprensión y
entendimiento molecular reciente ofrecen los fundamentos de esta vista
integrada.
PRESIONES SELECTIVAS EN LA
CONDUCCIÓN DEL TUMOR
PRINCIPAL Y ADQUISICION DE
FUNCIONES DE METASTASIS
De todas las funciones tumorigénicas requeridas por cánceres primaria
agresivos, varios también pueden seleccionar para metástasis genes de
iniciación o progresión de metástasis (Fig.10.1). La evidencia experimental y
clínica apunta hacia lo siguiente factores: Hipoxia, Inflamación, Escape de
Apoptosis – Senescencia y Capacidad de autorenovación.

116
Genes de Iniciación de Metástasis: TWIST1 , SNAI1 , ZEB1 , ZEB2, miR-10b, miR-200, miR-126
Genes de Progresión de Metástasis: PTGS2, EREG, MMP1 , LOX, ANGPTL4, CXCR4, CCL5/CCR5,
VEGF, FSCN1 , IL-6, IL-8, SRC, HBEGF
Genes de Virulencia de Metástasis: IL-11 , SPARC, PTHRP, IL 1 3RA2, IL-6, TNFα
Figura 10.1 Presiones selectivas y pasos desde el crecimiento del tumor primario hasta la metástasis. Presiones selectivas en el tumor
primario puede determinar el potencial metastásico. El cáncer se inicia por cambios oncogénicos. La relevancia particular para el potencial metastásico
pueden ser las vías de autorrenovación y la necesidad de superar la apoptosis y senectud. La hipoxia y la inflamación tienen un papel importante y conducen a
la acumulación de células tumorales derivadas de células de médula ósea (BMDC), células supresoras derivadas de mieloides (MDSCs) y células madre
mesenquimales (MSC), por nombrar algunas. Estas células y las citoquinas que producen mejoran la capacidad del tumor para migrar, invadir, superar la
hipoxia y mantener un ambiente inmunosuprimido. La capacidad de las células tumorales primarias para someterse a un epitelio a la transición mesénquimal
(EMT) también está influenciada por las presiones selectivas que se enfrentan durante el crecimiento del tumor primario. Resultados de EMT en migración,
invasión e intravasación. Tales funciones son ejemplos de funciones de iniciación de metástasis. Aunque la migración e invasión no relacionada con EMT
también puede llevar a la intravasación, es probable que EMT sea un principio que significa qué células tumorales circulantes (CTC) se promueven. Otros
pasos en la cascada metastásica se muestran con flechas celestes, con el tamaño de la flecha que representa la probabilidad de que el paso se complete con
éxito para muchos tipos de cáncer (p.ejm cáncer de mama). Las presiones selectivas encontradas en el microambiente local dan forma a la proclividad
metastásica al seleccionar para funciones tumorigénicas que ayudan a las células a navegar por la cascada metastásica (funciones de progresión de
metástasis). La hipoxia y los eventos relacionados con la inflamación contribuyen a las funciones de progresión de la metástasis (marcadas en azul) por
mejorar la capacidad de los CTC para sobrevivir en la circulación, extravasar y formar un nicho premetastásico. Los CTC se autosiembran del tumor primario,
lo que da como resultado un aumento de la masa tumoral y una mayor selección de metástasis rasgos, o extravasación a órganos distantes. Aunque un nicho
premetastásico facilita la adaptación al microambiente extranjero de órganos distantes, se necesita una mayor selección para una colonización completa. Esto
da como resultado un período de latencia por lo que las micrometástasis permanecen inactivas o el crecimiento se contrarresta por la apoptosis y la falta de
angiogénesis. La evolución somática adicional dentro del órgano distante puede finalmente resultar en la selección de la funciones de colonización
macrometastásica (etiquetadas en azul) y crecimiento específico del órgano. En la parte inferior de la figura hay ejemplos de genes específicos que juegan un
papel en la iniciación de metástasis, progresión de metástasis y colonización macrometastásica.
Hipoxia
Con el fin de interrumpir la homeostasis tisular durante la tumorigénesis
primaria, muchas barreras que pueden limitar el crecimiento deben ser
superadas. Una necesidad casi universal es que los tumores respondan a la
hipoxia (revisado en las referencias 18 a 20). El tejido normal como el epitelio
está separado de los vasos sanguíneos por una membrana basal. Cuando se
produce un crecimiento tumoral preinvasivo, puede aparecer hipoxia porque el
oxígeno y la glucosa por lo general solo pueden difundir 100 a 150 micras, lo
que resulta en porciones de la masa en expansión volviéndose hipóxico Esto se
puede ver en el carcinoma ductal de tipo ductal in situ (DCIS) de la mama, por lo
que un centro necrótico caracteriza estos tumores de mama preinvasivos. El
hecho de que los DCIS puede tomar años para progresar a cáncer invasivo, o
nunca progresa hacia el cáncer, sugiere que la hipoxia puede ser un problema
barrera. Aunque hay múltiples caminos que las células cancerosas pueden
tomar para adaptarse a la hipoxia, la transcripción del factor inducible por la
hipoxia (HIF) los factores tienen un papel central. En condiciones hipóxicas,
HIF-1a y HIF-2a se estabilizan, lo que resulta en la transcripción de más de 100
genes HIF-a regulados. Estos objetivo de estos genes están involucrados en la
angiogénesis, la glucólisis y la invasión, que juntos ayudan a las células hipóxicas
a adaptarse. La angiogénesis regulada incluye los genes del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF). Estos factores causan en los vasos sanguíneos quietud para
someterse a remodelación, incluida la colocación abajo de una matriz que las
células endoteliales activadas utilizan para formar áreas recientemente
vascularizadas. Varios genes de glucólisis se expresan y sus subproductos
metabólicos conducen a la acidificación del espacio extracelular. Esto
Autorrenovación
EMT
Apoptosis / Senescencia
Pérdida p53
genes anti-apoptosis
Hipoxia
Migración
Invasión
Angiogénesis
Inlamación
Citocinas, BMDCs ,
MDSCs, MS Cs
Immunosupresión Tumor Primario
Intravasación
Supervivencia en circulación CTCs Auto-siembra
Extravasación Circulación
Dominancia
metastatico
y
Quiescencia Crecimiento limitado Nicho pre-metastatico
Órgano –Crecimiento específico
Organo distante

117
normalmente es tóxico para las células y requiere una mayor adaptación, ya sea
mediante la regulación positiva de los transportadores de H+ o adquirió
resistencia a la apoptosis. Para ayudar en la invasión hacia áreas recientemente
vascularizadas, HIF-a regula por incremento la metaloproteinasa de la matriz 1
y 2 (MMP 1, MMP2), lisil oxidasa (LOX) y el receptor de quimiocina CXCR4.
Degradación del sótano membrana por MMP2 y alteración de la matriz
extracelular (ECM) por MMP1 y LOX despeja una barrera a la migración. La
activación de CXCR4 luego estimula a las células cancerosas a migrar a regiones
de angiogénesis. Por lo tanto, si estas series de eventos pueden ser completado
con éxito, no solo los tumores preinvasivos tendrán éxito lidiar con la hipoxia,
pero también es probable que invadan a través de la membrana basal en el
proceso. Invasión a través de la membrana basal define los carcinomas
invasivos.
Inflamación
Cuando se alteran la homeostasis y la arquitectura del tejido normal, esto puede
provocar lesiones en el vaso, zonas hipóxicas, extravasación de proteínas
sanguíneas y la entrada de patógenos extraños (revisado en las referencias 21 y
22). Una respuesta rápida está montada por una línea frontal compuesta por
inmune y células derivados de médula ósea (BMDC) tales como linfocitos,
neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos y células asesinas
naturales (NK). El propósito es restaurar la homeostasis a través de varias fases:
inflamación, formación de tejido y remodelación tisular. En el fase inicial, la
degradación del tejido atrae a los neutrófilos a infiltrarse el área herida y libera
varios citocinas proinflamatorios tales como interleucina (IL) - 8), IL - 1β y
tumor necrosis factor-α (TNF-α). Además, especies reactivas de oxígeno y
proteasas tales como activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA)
son producidos por neutrófilos para combatir patógenos y desbridar
tejido desvitalizado. Después de unos días, los neutrófilos comienzan a
someterse a la muerte celular y son reemplazados por macrófagos que son ya
sea residente o reclutado de monocitos circulantes en respuesta a citoquinas
proinflamatorias y gradientes quimiotácticos. Se cree que los macrófagos
activados juegan un papel integral parte en la coordinación de la respuesta de la
herida proporcionando matriz capacidades de remodelación (uPA, MMP 9),
síntesis de crecimiento factores (factor de crecimiento fibroblástico [FGF],
PDGF, transformación factor de crecimiento beta [TGF-, 8]) y producción de
angiogénesis factores (VEGF). Estos factores activan los fibroblastos para
sintetizar nueva ECM y promover la neovascularización en la formación de
tejido de granulación. Otras células que son importantes en la herida la curación
incluye células madre mesenquimales.23 Estas fibroblastostoides las células se
pueden movilizar desde la médula ósea o desde nichos dentro de varios tejidos
con el fin de ayudar a la curación de heridas diferenciándose en diferentes tipos
de células del tejido conectivo. Las células cancerosas a menudo están
rodeadas de fibroblastos activados y BMDCs. Debido a las semejanzas entre
primaria tumores y la respuesta de la herida del tejido normal, el cáncer ha sido
descrito como una "herida que no sana". Aunque Virchow hipotetizó en los
años 1880 que la inflamación era la causa de cáncer, la presencia de una
respuesta inflamatoria generalmente sido interpretado como evidencia de que
el sistema inmune activamente combate el cáncer como lo hace con la invasión
bacteriana o viral patógenos. Bajo este escenario, la respuesta inflamatoria
aplicaría una presión selectiva significativa sobre el tumor para evadir el ataque
inmune mediado, y la naturaleza no cicatrizante de la respuesta sugiere una
lucha de ida y vuelta. Tumores que el progreso lo hace orquestando un entorno
inmunosupresor, un proceso conocido como immunoediting. 24 Para facilitar
un entorno inmunosupresor, el microambiente del tumor selecciona las celdas
que favorecen la producción de factores inmunomoduladores como TGF-, 8,
cycoloxygenase-2 (COX2), CSF-1 (factor de crecimiento de macrófagos,
estimulante de colonias factor- 1), IL-1 0 e IL-6. Estas citoquinas inhiben la
maduración de células dendríticas y promueven macrófagos asociados a
tumores (TAM) que están inmunosuprimidos.25 Los tumores también reclutan
BMDC que tienen propiedades inmunosupresoras tales como mieloides células
supresoras derivadas (MDSCs). 26 Estas células son reclutadas a través de
eventos de señalización que involucran factor derivado de células estromales 1
(SDF-1, también conocido como CXCL12) y su ligando CXCR4 y CXCL5 / CXCR2,
otro par de quimioquinas / receptores. En llegada, los MDSC aumentan la
producción local de TGF-, B, bloque Función de los linfocitos T e inhibe la
activación de las células NK. 27 Por lo tanto, aunque la respuesta inflamatoria
indudablemente puede ayuda a limitar el crecimiento del cáncer, los cánceres
parecen seleccionar células que crear un entorno inmunosupresor En lugar de
simplemente suprimir la respuesta inflamatoria, las células cancerosas
realmente desarrollan mecanismos para coplar y perpetuarlo Por ejemplo, al
mismo tiempo, los MDSC están contribuyendo a la inmunosupresión, estas
células también facilitan el tumor invasión por residir en el frente invasivo y
secreción de MMP. El entrelazamiento de varias células estromales y otras
BMDC con el cáncer también contribuye activamente al crecimiento tumoral de
una manera similar Moda. Por ejemplo, los TAM se encuentran a menudo en los
puntos del sótano ruptura de membrana y, como MDSCs, terminan en el Frente
invasivo para ayudar a los tumores a degradar las proteínas extracelulares
usando uPA y MMP o estimulan el crecimiento y la motilidad del tumor a través
de ligandos del receptor de EGF y PDGF. Como en una curación de herida
normal, los factores de crecimiento secretados por los TAM activan los
fibroblastos. Estos fibroblastos activados se asocian con carcinoma
fibroblastos (CAF) y promueven el crecimiento del tumor primario mediante
secretando CXCL12 para estimular CXCR4 en células tumorales. La
angiogénesis también se ve favorecida por la acción de los CAF a través de
reclutamiento de células progenitoras endoteliales por CXCL12 y por la acción de
TAM que se reclutan en áreas de hipoxia para producir VEGF. La figura 10.2
presenta un resumen de esta interacción. Por lo tanto, aunque la cuestión de si
el sistema inmune es un amigo o enemigo de malignidades no es nuevo, lo haría
parece que las respuestas recientes sugieren que los cánceres en realidad
encuentran formas convertir a un enemigo en un cómplice.
Escape de Apoptosis y Senescencia
Un mecanismo importante para salvaguardar contra una falla en el tejido
homeostasis debido a las células que se extravían, se dañan o gastan, es hacer
que estas células comprometan la muerte celular programada, o apoptosis. 28
Esta forma de suicidio celular está genéticamente regulada y puede ser
desencadenado por una variedad de vías de transducción de señales
vinculadas a proteínas que monitorean señales ambientales o actúan como
daño sensores. Los desencadenantes intrínsecos celulares comunes para la
apoptosis incluyen activación de oncogenes o pérdida de genes supresores de
tumores. Por ejemplo, la activación inapropiada de c-MYC o la pérdida de Rb
resultados en la muerte celular programada que debe ser contrarrestada por
sobreexpresión de genes antiapoptosis como Bcl-2 o pérdida de reguladores
proapoptóticos como p53 .29 desencadenantes extrínsecos para la apoptosis
incluyen hipoxia, bajo pH, especies reactivas de oxígeno, pérdida de células
contacto y asesinato inmune mediado. Miembros de la familia del receptor TNF
puede actuar como receptores de muerte que median la activación de
proteasas proapoptóticas llamadas caspasas en respuesta a la pérdida de la
adhesión de la ECM30 o después de estar involucrado por las células inmunes
para eliminación. Las células cancerosas invariablemente ignoran estas señales,
y su la capacidad de resistir la muerte celular probablemente contribuya al
establecimiento exitoso de tumores Además de la apoptosis, la senescencia es
otra importante barrera al cáncer Esta salida del grupo de células en
proliferación resultados de la erosión de los telómeros, la inducción d oncogenes
y dañar el ADN. Similar a algunas formas de apoptosis, la senescencia es
dependiente de p53. Por lo tanto, la presión para escapar de la senescencia
puede resultar en la pérdida de p53 o mutaciones en p53.
Capacidad de autorenovación
Los tejidos normales son el resultado de la diferenciación de las células
precursoras llamadas células madre, que son células multipotentes con
autorrenovación capacidad. En el adulto, las células diferenciadas maduras
prestan servicios especializados tareas y tienen un potencial proliferativo
limitado. Sin embargo, el tejido adulto todavía se somete a rotación y se
mantiene a través de la autorrenovación y diferenciación multilinaje de células
madre adultas Ejemplos de esto incluyen piel, mucosa y células
hematopoyéticas por lo que un grupo limitado y espacialmente restringido de
tallo adulto las células se dividen asimétricamente. Una célula hija mantiene el
grupo de células madre por auto-renovación, y la otra célula hija comienza el
proceso de diferenciación terminal para el mantenimiento del tejido. La mayoría
de los cánceres guardan cierta semejanza con su tejido de origen en virtud de
una diferenciación persistente, aunque en una forma anormal. Por lo tanto,
muchas células en una población de tumor pueden tener un potencial
proliferativo limitado y ser incapaz de sostener autorrenovación, similar a sus
contrapartes normales. La idea de que sólo un subconjunto limitado de células
en un cáncer es capaz de la autorrenovación se llama la hipótesis de la célula
madre del cáncer. La existencia de células madre cancerígenas se demostró por
primera vez en leucemia mieloide aguda y recientemente se muestra en el
cáncer de mama, glioblastoma y otros tipos de cáncer.31 Estos estudios usan la
célula marcadores de superficie para enriquecer las poblaciones de células
madre putativas. En el caso del cáncer de mama, se descubrió que las células
CD44high/CD24low forman tumores cuando se inyecta en ratones
inmunocomprometidos en números bajos y dan lugar a una población diversa
que contiene células CD44high/CD24low adicionales. Por el contrario, la inyección
de miles de células de otras poblaciones no era tumorigénica. Por lo tanto, la
necesidad de que las células cancerosas adquieran autorrenovación la habilidad
es primordial para el crecimiento productivo del tumor. En principal, sin
embargo, no hay ninguna ventaja para que el cáncer mantenga esto
subpoblación de células iniciadoras de tumores pequeñas o fijas. Así, los
tumores pueden contener una gran proporción de células con un tumor que
perpetúa fenotipo del tallo,32 y este fenotipo puede estar sujeto a la
reprogramación de ida y vuelta.

118
Figura 10.2 Interacciones entre el cáncer y el estroma que promueven la invasión y la metástasis. El estroma canceroso consiste en
fibroblastos, células inflamatorias y otras células derivadas de la médula ósea que han sido reclutadas para ayudar al tumor a superar la hipoxia y en la
invasión y migración. La degradación tisular, la hipoxia y las citocinas inflamatorias y quimiocinas secretadas por las células tumorales resultan en el
reclutamiento de macrófagos asociados a tumores (TAM), fibroblastos asociados al carcinoma (CAF), células madre mesenquimales (MSCs) y células
supresoras derivadas de mieloides (MDSCs). Los TAM y los MDSC se pueden encontrar en los puntos de ruptura de la membrana basal y en el frente invasivo
del tumor. Estas células producen factores angiogénicos para promover la vascularización, las proteasas para degradar la matriz extracelular y los factores de
crecimiento que estimulan la invasión y la motilidad tumoral. Los CAF también producen factores angiogénicos, proteasas y factores de crecimiento tumorales
similares. Además, los CAF reclutan precursores endoteliales derivados de médula ósea para la angiogénesis. Las citocinas y los factores de crecimiento que
segregan los TAM y los CAF son mutuamente beneficiosos entre sí como parte de una respuesta inflamatoria/similar a una herida. Los cánceres se han
descrito como "heridas que no sanan". Este estado crónico se mantiene mediante citocinas inmunomoduladoras que suprimen las funciones inmunes para
garantizar un entorno pro-tumorigénico.
TUMORIGENESIS DE ACOPLAMIENTO
CON INICIACIÓN DE METASTASIS
Las presiones selectivas descritas anteriormente que se encuentran durante el
crecimiento tumoral primario: hipoxia, inflamación, apoptosis, senescencia y
necesidad de proliferación, metabolismo, y suficiencia de autorrenovación:
impulsa tumores primarios para adquirir alteraciones tumorigénicas que apoyan
el crecimiento agresivo. Estas mismas presiones apoyan colateralmente los
tallos iniciales de la metástasis, y siguen siendo importantes durante todo el
maligno posterior pasos. Uno de los tipos más llamativos de iniciación de
metástasis funciones es EMT.
Selección por Epitelial a transición Mesenquimal
Durante el desarrollo, la generación de muchos tejidos adultos y los órganos son
el resultado de una serie de eventos EMT y el proceso inverso, una transición
mesenquimal a epitelial (MET).33 para ejemplo, la gastrulación y delaminación
de la cresta neural son primeros procesos de desarrollo que distribuyen las tres
capas de germen (ectodermo, mesodermo y endodermo) y dan lugar a diversos
linajes celulares (cartílago y huesos craneofaciales, músculos lisos, neuronas,
melanocitos), respectivamente. Ambos de estos desarrollos los eventos se
caracterizan por células epiteliales que aflojan su adhesión célula-célula,
perdiendo polaridad celular, y ganando la capacidad de invadir y migrar bajo
señales controladas. Reguladores importantes incluye vías Notch y Wnt/α
catenina, familia TGF/α miembros y proteínas FGF que sirven para establecer
redes reguladoras que involucran factores de transcripción EMT como Snail y
Twist. Estas redes no regulan necesariamente el destino celular, pero más bien
conducir los movimientos morfogenéticos por la represión de la proteína de
adhesión célula-célula E-cadherina, promoviendo citoesqueleto reordenamiento
y aumento de la actividad de MMP. Después de completar las células Migración
morfogenética mediada por EMT, pueden entonces transitoriamente se
diferencian en estructuras epiteliales mediante la represión Snail y
experimentando un MET. Un ejemplo de células que se someten un EMT
primario seguido de un MET incluye células neurales de cresta que dan lugar a
somitas. Estos somites epiteliales que ya han experimentado un EMT primario
que es seguido por un el MET puede entonces iniciar un EMT secundario, con
resultados eventual en el desarrollo de células musculares. La creciente
evidencia apunta hacia la EMT como una importante característica de los
cánceres propensos a metástasis. EMT en cáncer es no es un proceso concreto y
ordenado, sino más bien una colección de fenómenos de reprogramación
celular que comparten la propiedad de reguladores de células epiteliales
reguladoras hacia abajo y, por conveniencia, la denominación colectiva de EMT.
La hipoxia puede inducir Snail y Twist, un objetivo directo de HIF-1α.34 El bajo
nivel de oxígeno aumenta la actividad de la β-catenina al inhibir la actividad
de la glucógeno sintasa quinasa-3β, que normalmente induce la destrucción de
β-catenina. En consecuencia, la presencia de β-catenina potenciada la
señalización promueve la expresión de Snail y la subsecuente EMT.
Curiosamente, la capacidad de la hipoxia para liberar β-catenina activa puede
establecer un bucle feed-forward para ayudar a mantener EMT. La activación
de Snail reprime E-cadherin, que luego puede mejora β-catenina y refuerza la
expresión de Snail. Similar a la hipoxia, el microambiente inflamatorio puede
también promueve EMT. Recientemente se ha demostrado que TNF-a, que es
un mediador inflamatorio secretado por TAM, pone en movimiento una
cascada de señalización que se canaliza a través de NF-kB y glucógeno sintasa
quinasa-3β para estabilizar Snail y β-catenina, y por lo tanto, mejora la
Citoquinas inflamatorias , quimiocinas , factores de crecimiento estromal
Stromal Growth factors
Citoquinas inflamatorias ,
quimiocinas, Factores
Inmunomoduladores
Chemokinas
Factores angiogénicos
Proteasas
Factores angiogénicos
Proteasas
Fac de crecimiento
invasivos
Growth factors, invasion factors,
Factores Inmunomoduladores
Cáncer MDS C TAM Precursor BM endotelial

119
migración de células cancerosas.35 Esta capacidad del cáncer células para
despertar un programa de EMT mediante la cooptación de un inflamatorio
microambiente puede ser reforzado por EMT sí mismo. La EMT inducida por
Snail puede generar un entorno de inmunosupresores de células T reguladoras
y células dendríticas deficientes en parte a través de TGF-β y trombospondina-
1, ayudando a perpetúar aún más el entorno inflamatorio .36 Además de la
hipoxia y la inflamación, la necesidad de cánceres para resistir la apoptosis y
superar la senescencia pueden ser razones adicionales para activar un
interruptor EMT. Células que han sido sometidas EMT se asocian con una
mayor resistencia a la apoptosis, posiblemente a través de la actividad pro-
sobreviviente conferida por Snail y Twist.37,38 EMT también puede ayudar a
superar el cáncer de oncogén inducido senectud. Ambos factores de
transcripción Twist y ZEB1 se ha demostrado que suprime p21cip1 y/o p16ink4a,
dos p53-proteínas del ciclo celular reguladas que son fundamentales para
restringir el oncogenes transformadas células vía senescencia.39 Estos hallazgos
sugieren que la presión para resistir la apoptosis y evitar la senescencia puede
resultado en la activación de reguladores transcripcionales EMT. Adquirir la
capacidad de mantener la autorenovación a largo plazo proporcionaría una
enorme ventaja a las células en un crecimiento masa tumoral Los datos
recientes sugieren que la selección de células que son capaces de someterse
EMT puede proporcionar un grupo de células con características similares a
stemlike.40 Subpoblaciones de células madre enriquecidas con un perfil de
marcador de superficie celular CD44high/CD24low tienen significativamente
niveles más altos de muchos factores de transcripción relacionados con EMT,
como Snail and Twist, en comparación con su CD44low/CD24high contrapartes.
Además, estos EMT los factores de transcripción pueden aumentar
directamente el número de células con características similares a stemlike.
Aunque sigue siendo determinado si EMT está ocurriendo en células madre de
cáncer o si la EMT ocurre en células que no se autorrenovan y luego dan estas
propiedades parecidas a Stemlike, estos datos argumentan por otro atractivo
razón por la cual las células cancerosas adquieren propiedades de EMT.
Transición epitelial a mesenquimal
en la iniciación de metástasis
Aunque la capacidad de despertar un programa de EMT parecería para ofrecer
numerosas ventajas para las células que intentan expandirse dentro de un
tumor primario, no está claro que el crecimiento del tumor primario y la
invasión EMT requiere. De hecho, mecanismos independientes de EMT se ha
demostrado que funcionan y permiten a los carcinomas invadir y migrar a
frentes invasivos.41 A pesar de esto, el montaje la evidencia sugiere que para
las células cancerosas que satisfacen tumorigénica funciones con expresión de
genes EMT, estas células son también dotado de funciones de iniciación de
metástasis. Evidencia temprana que los genes EMT pueden ser prescindibles
para el tumor primario crecimiento, pero esencial para la metástasis proviene
de análisis de Twist.42 En un modelo de cáncer de mama, la inhibición de
Twist era demostrar que no tiene ningún efecto sobre el crecimiento del tumor
primario, pero de forma potente redujo el número de lesiones metastásicas en
el pulmón. Consistente con estos hallazgos, inhibiendo Twist en células
hipóxicas o en las células que sobreexpresan HIF-1 se invierte tanto la EMT
como la metástasis, 34 e inhiben la disminución de la metástasis de Snail por
señales inflamatorias.35 En total, estas observaciones sugieren que al imponer
fuerzas como la hipoxia y la inflamación seleccione para las células capaces de
EMT, los genes EMT se vuelven importantes en la metástasis.
¿Qué es lo que hace a las células de EMT particularmente expertas en iniciar
eventos metastásicos tempranos? Un análisis cuidadoso del efecto de Twist en
metástasis reveló un papel para Twist en el establecimiento altos niveles de
células tumorales circulantes a través de la mejora de la intravasación y/o
supervivencia en la circulación.42 La capacidad de las células sometidas a EMT
para intravasación son consistentes con las observaciones que la EMT ocurre en
el frente invasivo de los tumores por el cual las células pierden E-cadherina, se
separan, invaden y rompen abajo de la membrana basal. Por consiguiente,
experimentos que células EMT y no EMT analizadas directamente mostraron
que solo las células EMT fueron capaces de penetrar el estroma circundante y
intravasal.43 Otra razón por la que EMT puede hacer que las células sean
susceptibles a la diseminación puede estar relacionada con la capacidad de
EMT para conferir propiedades stemlike. Por las mismas razones que los
tumores primarios puede confiar en las células cancerosas de tipo stemlike para
continuar la autorrenovación, la formación de metástasis también puede
depender de células cancerígenas similares a este. Usando modelos de cáncer
de páncreas, se ha demostrado que un subpoblación de células
CD133+/CXCR4+ se localiza en el borde invasivo de los tumores y es más
migratorio que células CD133+/CXCR4-.44 Curiosamente, aunque ambas
poblaciones eran igualmente capaz de instigar el crecimiento del tumor
primario, sólo las células CD133+/CXCR4+ podrían metastatizar al hígado.
Orientación CXCR4 ya sea a través del agotamiento o de la orientación
farmacológica interferido con la formación de metástasis espontánea. En los
pacientes con cáncer de mama, células CD44high/CD24low, que aumentan en Los
marcadores EMT y expresan EMT muestran propiedades similares a Stemlike y
se puede enriquecer tanto en la circulación como la médula del hueso.45 Por lo
tanto, EMT puede desempeñar un papel en la iniciación de metástasis
asegurando que los excesos distantes se mantienen con un grupo de células
stemlike.
Prevalencia de tumores primarios con funciones
de pronta diseminación e iniciación de metástasis
Teniendo en cuenta que EMT puede ser seleccionado por hipoxia y inflamación,
lo que resulta en células cancerosas invasivas que pueden intravasate y
autorenovación, una expectativa podría ser esa primaria los tumores pueden
adquirir funciones de iniciación de metástasis temprano tumorigénesis porque
EMT se adquiere temprano. En efecto, La evidencia reciente sugiere que los
pasos iniciales en metástasis pueden frecuentemente ocurren mucho antes de
lo que se pensaba. Mediante el uso modelos de ratones transgénicos de cáncer
de mama, se ha demostrado que las células tumorales diseminadas (DTC) se
pueden encontrar en el hueso médula y tejido pulmonar incluso antes de la
evidencia morfológica de la invasión tumoral primaria. 46,47. Inspección más
detallada con electrones. microscopía revela células tumorales individuales de
lesiones preinvasivas hiperplásicas atípicas que rompen el sótano membrana.
Además, las lesiones preinvasivas también se muestran altos niveles de
expresión Twist y MMP. Estos primeros DTC progresó en paralelo con el tumor
primario y podría dar aumento a lesiones metastásicas Tales observaciones
experimentales son consistente con los hallazgos clínicos que los pacientes con
DCIS preinvasivo también tiene células tumorales positivas para citoqueratina
en médula ósea, al igual que una fracción significativa de pacientes con
cánceres de mama en etapa inicial. Sin embargo, a pesar de estos hallazgos,
los pacientes con DCIS rara vez desarrollan metástasis, lo que resalta que las
funciones de iniciación de metástasis no son suficientes para completar la
cascada metastásica e indica la necesidad de metástasis-progresión y genes de
colonización macrometastásis.
TUMORIGENESIS DE ACOPLAMIENTO
CON LA PROGRESIÓN DE METASTASIS
La selección de genes que cumplen principalmente funciones tumorigénicas
también puede dar lugar a genes que en segundo lugar ayudan a las células
cancerosas después han encontrado su camino en la circulación. En otras
palabras, cuando se seleccionan los genes para ayudar a que el tumor
primario crezca, algunos de estos genes tienen un efecto colateral de
beneficiar al cáncer después se difunde al proporcionar herramientas
específicas para metástasis. Tales genes se pueden clasificar como genes de
progresión de metástasis; Sin embargo, una distinción clara con genes de
iniciación de metástasis puede no siempre es evidente. En esta sección,
describimos las funciones que se pueden clasificar como funciones de
progresión de metástasis.
Nicho Pre-metástasis
Incluso antes de que las células tumorales colonicen órganos distantes, pueden
ayudar preparar suelo extranjero para la posterior llegada de los DTC
coordinando a distancia un "nicho premetastásico" del tumor primario.48 Estos
nichos a menudo se encuentran dentro de órganos distantes alrededor de las
venas terminales y se caracterizan por los recién contratados células
progenitoras hematopoyéticas del linaje mieloide y por células estromales. Este
nicho proporciona una variedad de citoquinas, crecimiento factores y moléculas
de adhesión para ayudar a las células metastásicas a su llegada. La coordinación
remota del nicho premetastásico por el tumor primario parece ser a través de
citocinas y crecimiento factores asociados con el microambiente inflamatorio e
hipóxico del cáncer primario A través de la secreción de perfiles de citocinas que
incluyen VEGF y factor de crecimiento placentario, las células tumorales
primarias pueden dirigir las células mieloides VEGFR1+ a movilizarse desde la
médula ósea y preferentemente localizar a áreas en órganos diana con aumento
de fibronectina.49 Si el tumor primario secreta VEGF, esto promueve el
depósito de fibronectina en el pulmón y dirige la construcción allí del nicho
premetastásico, mientras que la combinación de VEGF y factor de crecimiento
placentario conduce a un patrón más amplio de nicho montaje. Del mismo
modo, VEGF, TGFβ y TNFα producidos en el sitio del tumor primario puede
señalar la producción de proteínas inflamatorias como S100A8 y S100A9
específicamente dentro del parénquima pulmonar.50•51 Esto resulta en la
infiltración de células mieloides en el pulmón y la posterior formación del nicho.
Además señales inflamatorias del tumor primario, LOX producido por un

120
ambiente de tumor primario hipóxico también puede dirigir la formación de un
nicho premetastásico. 52 Una vez que las células estromales mieloides y
activadas forman el nicho premetastásico, el ambiente local en el órgano
distante es alterado por la producción de citoquinas inflamatorias y MMP, que
comienza teniendo un parecido evolutivo con el sitio primario. En consecuencia,
cuando las células tumorales primarias comienzan a vagar en la circulación, los
órganos diana con una establecida nicho premetastásico se convierten en un
mejor suelo en el que adjuntar, sobrevivir y crecer. De hecho, si la formación
del nicho se interrumpe, la metástasis se inhibe. De esta manera, la lluvia de
citocinas y factores de crecimiento que acompañan a la inflamación y las
respuestas hipóxicas en el tumor primario no solo seleccionan para las células
cancerosas que pueden florecer en el sitio primario, pero tiene el efecto
secundario de crear un ambiente más acogedor en órganos distantes después
de la diseminación. Tal escenario argumenta que el mecanismo de formación
de nicho premetastásico tiene propiedades consistentes con funciones de
progresión de metástasis.
Supervivencia en la Circulación
De los sistemas modelo experimentales, se ha estimado que aproximadamente
un millón de células cancerosas por gramo de tejido tumoral puede
introducirse diariamente en la circulación.53 Inoculación directa de células
tumorales en ratones demuestra que la metástasis puede ser un proceso
ineficiente porque a pesar de un gran número de circulantes células tumorales
(CTC), se forman relativamente pocas metástasis.8 En humanos, la ineficiencia
de las CTC para dar lugar a detectables metástasis se demostró
inadvertidamente en el cáncer de ovario en pacientes que recibieron
derivaciones peritoneales-venosas para paliación de ascitis maligna.54 A pesar
del cambio de ruta de millones de células cancerosas del peritoneo a la
circulación venosa, por años en algunos casos, la mayoría de los pacientes no
desarrollar metástasis generalizadas Por lo tanto, incluso si las células
cancerosas adquirir funciones de iniciación de metástasis como EMT, la
capacidad de simplemente entrar en la circulación a menudo no es una
limitación de velocidad paso en metástasis. Otros obstáculos deben ser
superados. Después de la intravasación en la circulación desde el tumor
primaria, las células tumorales sufren estrés físico significativo debido a fuerzas
de cizallamiento o detención mecánica en recipientes de pequeño diámetro. Los
sinusoides hepáticos pueden ser activados por la restricción mecánica de células
tumorales para secretar óxido nítrico. El óxido nítrico puede causar apoptosis
de células tumorales detenidas y se ha demostrado que es requerido para la
muerte celular masiva de daño experimental células de melanoma.55 Las
células endoteliales también pueden proteger contra el vagabundeo de células
tumorales a través de la expresión de DARC, una glicoproteína sanguínea del
grupo Duffy.56 DARC interactúa con KAI1 expresado en circulando las células
tumorales haciéndolas experimentar senescencia. KAI1 fue identificado
originalmente como un gen supresor de metástasis. El sistema inmune también
puede atacar activamente células circulantes del tumor.57 Por ejemplo, las
células NK pueden comprometer y matar a las células cancerosas a través de
moléculas relacionadas con TNF tales como TRAIL o CD95L. En total, estos
esfuerzos mecánicos y mediados por células pueden dar como resultado un
corto vida media para CTC. Estimaciones derivadas de la enumeración de CTC
antes y después de la extirpación del tumor primario en pacientes con cáncer
de mama localizado demuestran que la vida media puede ser tan breve como
unas pocas horas. ¿Cómo pueden los CTC evadir la muerte celular para
mejorar su potencial de metástasis? El crecimiento en el sitio del tumor
primario implicará una selección para aumentar la resistencia a la apoptosis.
Genes antiapoptosis como BCL2 o BCLXL ó la pérdida de genes proapoptótico y
genes contracorriente (downstream) de la familia de receptores relacionados
con TNF, puede resultar en un aumento de metástasis.59•60 Parte de esto
puede ser el resultado de la supervivencia tanto en la circulación y poco
después extravasación. Tanto los CTC como las plaquetas también pueden
expresar la integrina αvβ3 para promover la agregación de estas células para
formar tumor embólico.61 Esta agregación no solo facilita el arresto pero puede
proteger contra las fuerzas de corte y la muerte mediada por células NK. La
activación de la integrina αvβ3 puede ser el resultado de la señalización
CXCL12/CXCR4 y se ha demostrado que es necesario para la formación de
embolia tumoral y metástasis. 62, 63 Por lo tanto, la capacidad de un tumor
primario para responder a la apoptosis, la senescencia y las señales de la
inflamación puede hacer que las células cancerosas sean más capaces de
sobrevivir en la circulación una vez que se ha iniciado la metástasis.
Extravasación y Colonización
Después de detener en los capilares, las células tumorales que son capaces de
sobrevivir puede crecer intravascularmente Esto puede conducir a una
interrupción física de los vasos.64 Sin embargo, procesos más selectivos de
extravasación existe. Las células cancerosas pueden imitar a los leucocitos y se
unen a las selectinas-E y P endoteliales.65 Mediadores moleculares de
extravasación incluyen la proteína de anclaje citoesquelético Ezrin, que une la
membrana celular con el citoesqueleto de actina y compromete a la célula con
su microambiente. Ezrin fue descubierto para promover la metástasis en el
osteosarcoma mediante la prevención muerte celular durante la migración al
pulmón.66 La expresión de VEGF por el tumor también puede conducir a
alteraciones en las células endoteliales cruces y facilitar la extravasación de las
células cancerosas a través de permeabilidad vascular mejorada. Esto es
probablemente mediado por el activación de las quinasas de la familia SRC en
las células endoteliales, que es consistente con la es consistente con la
disminución de la metástasis pulmonar en SRC nullizygous.67 Expresión de
CXCR4 inducida por hipoxia en CTC permite la extravasación selectiva en ciertos
órganos. Esta selectividad se debe a la expresión de su ligando CXCL12 por
ciertos órganos que incluyen el pulmón, el hígado, los huesos y la nódulos
linfáticos.68 Por lo tanto, la selección para hacer frente con éxito a la hipoxia
durante el crecimiento del tumor primario puede sesgar el patrón de distancia
difundir a través de la vía CXCR4-CXCL12. Los pasos de extravasación y
establecimiento de micrometástasis ayuda a ilustrar un ejemplo más concreto
del concepto de genes de progresión de metástasis. Usando un modelo de ratón
sistema para metástasis de cáncer de mama, una firma de expresión genética
para la metástasis pulmonar agresiva se descubrió que no sólo metástasis
pulmonar experimental mediada, pero también fue expresado por cánceres de
mama humanos primarios con aumento riesgo de metástasis de forma selectiva
al pulmón. Cuatro miembros de esta expresión de expresión de genes de
metástasis de pulmón (LMs), es decir EREG (un ligando del receptor de EGF),
MMP1, MMP2 y COX2, fueron seleccionados durante el crecimiento del tumor
primario y conferido un ventaja de crecimiento al facilitar el ensamblaje en
nuevos vasos sanguineos.16 El programa de remodelación vascular coordinado
por estos cuatro genes también fueron críticos para la extravasación de la
circulación de células de cáncer de mama en el parénquima pulmonar, ya que su
inhibición dio como resultado el atrapamiento intravascular de células
individuales. Otro gen LMS que es un mediador de la extravasación pulmonar es
la citoquina similar a la angiopoyetina 4 (ANGPTL4).69 ANGPTL4 promueve la
disociación de las junctions célula-célula endoteliales y en consistencia con que
es un gen de progresión de metástasis, ANGPTL4 es inducido por TFG-, B
producido en la microambiente tumoral primario. Los ejemplos combinados de
VEGF, CXCR4 y varios genes LMS ilustran cómo la progresión de metástasis los
genes pueden surgir durante el crecimiento del tumor primario a través de la
adquisición de genes que pueden hacer frente o responder a presiones en el
sitio primario. Las células cancerosas que han iniciado la cascada metastásica
pueden también adquiere funciones epigenéticas de progresión de metástasis a
través de factores parácrinos secretados por el microambiente de tumores
primarios. Las células madre mesenquimales reclutadas en el estroma
inflamatorio de un tumor primario se han demostrado en un modelo de
xenoinjerto para producir CCL5 como resultado de interacción heterotópica con
cáncer de mama vecino.70 CCL5 puede entonces actuar de forma parácrina
para mejorar la motilidad, la invasión y extravasación en el pulmón. Por
consiguiente, el los efectos mediados prometástasis por CCL5 fueron
reversibles cuando las interacciones con MSC fueron eliminados. Por lo tanto,
las funciones de progresión de metástasis adquirido a través de eventos que
ocurren en el tumor primario no necesita ser acompañado por cambios
somáticos en la progresión de genes metastásicos.
Auto-siembra tumoral
Como células cancerosas seleccionadas por el entorno inflamatorio e hipóxico
del tumor primario vagar a través de la circulación, ¿Podría ser el destino más
hospitalario y probable para la extravasación es el tumor primario del que
provienen? por lo menos en teoría, parecería que en comparación con los
inexplorados ambientes extranjeros o incluso nichos premetastásicos, el
principal el tumor impondría la menor resistencia a la colonización.71 El apoyo
para este concepto de auto-siembra de tumores recientemente se ha
proporcionado utilizando sistemas de modelos de ratón y una variedad de
diferentes tipos de cáncer al demostrar que los CTC pueden sembrar el tumor
primario y contribuir a su masa.72 La capacidad a la auto-semilla es
promovido por IL-6 e IL-8, prometastásico común citoquinas encontradas en el
microambiente tumoral. La expresión de células cancerígenas de MMP1 y
Fascin-1, previamente identificó dos genes de metástasis pulmonares, facilita
la migración transendotelial y auto sembrado tumoral. De hecho, las células
metastásicas en general son sembradoras más eficientes, que pueden resultar
de una causa y efecto directo. Subpoblaciones de células cancerosas
seleccionadas para ser sembradoras eficientes pueden expresar una matriz de
genes de metástasis multiorgánicos. Estas observaciones sugieren que se
diseminó celdas capaces de navegar con éxito un viaje de ida y vuelta en lugar
que una excursión de ida solo ayuda al tumor primario a seleccionar células con
funciones metastásicas.

121
DE LA PROGRESIÓN DE METASTASIS A
COLONIZACIÓN MACROMETASTASIS
Porque las funciones de iniciación y progresión de metástasis están acopladas a
funciones tumorigénicas, la evidencia acumulada de que los tumores primarios
pueden exhibir rasgos metastásicos al principio durante tumorigénesis primaria
y con tal alta prevalencia puede no ser sorprendente. Sin embargo, a pesar de la
capacidad de EMT para conducir invasión, intravasación, y auto-renovación, y a
pesar de la influencia remota, el principal tumor tiene sobre la supervivencia en
la circulación, la extravasación y la formación del nicho premetastásico, la
finalización del la cascada metastásica es relativamente infrecuente para
muchos tipos de cáncer tipos.
Esto sugiere un requisito importante macrometastásico, funciones de
colonización, o funciones seleccionadas a distancia sitios para la colonización
de órganos específicos.
Inactividad
Un gran paso limitante en metástasis es adquirir la capacidad de mantener el
crecimiento dentro de un sitio distante después de la extravasación. Muchos
cánceres tales como mama y próstata no darán lugar a metástasis hasta años
o incluso décadas después de la erradicación de los tumores. Clínicamente,
también hay una clara discrepancia entre la proporción de pacientes con etapa
preinvasiva o temprana cánceres que tienen células positivas para
citoqueratina en el hueso médula y la proporción que desarrolla metástasis
abierta. Experimentalmente, se ha demostrado que la gran mayoría de las
células cancerosas extravasadas no forman macrometástasis.8 en agregado,
estas observaciones de latencia se conocen como metástasis latente y apuntar
hacia el cuello de botella que forma antes de la excrecencia de
macrometástasis.
Se ha hecho una distinción entre la latencia de la masa tumoral, que describe
el proceso que inhibe la expansión de una división población tumoral y
latencia celular, que describe cuándo las células cancerosas entran en un
estado de detención del crecimiento.73 Latencia de la masa tumoral ha sido
atribuido a la existencia de micrometástasis preangiogénicas en la que la
división celular se equilibra con la apoptosis.74 La evidencia clínica para esto
proviene de un estudio mediante el cual pacientes con cáncer de mama sin
evidencia de enfermedad años después de una mastectomía y candidatos
considerados para tener metástasis se observó que la latencia tiene CTC
detectables.58 Adquisición posterior de propiedades angiogénicas pueden
permitir tales micrometástasis se vascularizan y emergen de su estado oculto.
Trabajo con modelos experimentales sugiere que la metástasis indolente puede
también se activará al coexistir con metástasis más agresivas al segregar
factores sistémicos como osteopontina (OPN).75 Mecanismos que contribuyen
a la latencia celular pueden estar relacionados con el equilibrio entre la vía RAF-
MEK-ERK y la vía p38 MAPK.
La inhibición de la primera y la activación de la última están asociadas con
quiescencia celular en un estado G0-G1, y el exacto equilibrio entre los dos
puede depender de diafonía entre el tumor y el nuevo microambiente. Genes
que pueden ser importante para bloquear la conversación cruzada productiva
entre latentes metástasis y su microambiente incluyen genes supresores de
metástasis como NME23, MKK4 y RKIP, por nombrar algunos.73,76 Esta clase
funcional de genes evita específicamente el crecimiento de metástasis sin
influenciar el crecimiento del tumor primario. Independientemente de la
naturaleza de la latencia, las células inactivas debe adquirir cambios genéticos o
epigenéticos durante la residencia en sitios extranjeros para evolucionar a
metástasis gruesas. Células tumorales que se detectan en la médula ósea y
probablemente se diseminen del tumor primario en una etapa temprana
durante la tumorigénesis se ha demostrado que experimentan una evolución
separada bajo presiones selectivas separadas. Hibridaciones genómicas
comparativas de células individuales de cáncer de mama aisladas de la
médula ósea demostraron ser genéticamente heterogéneos en pacientes sin
metástasis abierta.77,78
Estas células también mostraron pocos genes características en común con
tumores primarios emparejados. A diferencia de, Células de cáncer de mama
derivadas de médula ósea de pacientes con enfermedad metastásica manifiesta
muestra una marcada reducción en heterogeneidad genética en comparación
con pacientes con enfermedad oculta. Estos resultados son consistentes con las
células tumorales diseminadas partir del tumor primario desde el principio y ser
conducido por diferentes presiones selectivas que se encuentran en el órgano
distante. Diferentes sitios metastásicos que alojan células latentes
probablemente contribuyan presiones selectivas únicas. Esto allana el camino
para la adquisición de las funciones de colonización macrometastásica.
Crecimiento selectivo por órganos
Hueso
La homeostasis del hueso se mantiene por un estado constante de
remodelación de tal manera que no ocurra ganancia neta o pérdida de hueso.
La matriz ósea mineralizada es reabsorbida por los osteoclastos y llena en por
osteoblastos. La diferenciación de los osteoclastos del hueso las células
mononucleares de la médula son controladas por CSF-1 y el Receptor RANK
(revisado en las referencias 79 y 80). RANK interactúa con su ligando RANKL
producido por los osteoblastos, que conduce un acoplamiento apretado de estas
dos células con acciones opuestas. La actividad de RANKL también puede
controlarse mediante osteoprotegerina (OPG). OPG es un antagonista
secretado de RANKL y previene interacción con RANK y la osteoclastogénesis
resultante. La diferenciación de los osteoblastos resulta células madre
mesenquimal de la médula ósea bajo el control de una variedad de reguladores
incluyendo el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), endotelina-1,
proteínas morfogenéticas óseas y proteínas WNT.
El hueso es uno de los sitios más comunes de diseminación distante. sin
embargo, el período de latencia que precede al desarrollo de la metástasis ósea
macroscópica puede ser años, como lo ilustra la alta proporción de pacientes
con cáncer de mama con células cancerosas latentes en la médula ósea. Un
factor que proporciona la capacidad de sostener este período de latencia es la
SRC quinasa, que se requiere para señales de supervivencia mediadas por
CXCL12 e IGF que protegen células de cáncer de mama indolente en la médula
ósea de TRAIL mediante apoptosis. 81 Presumiblemente, la supervivencia
sostenida y la latencia brindada por SRC daría tiempo para la adquisición de
genes de colonización macrometastásica específica de hueso. Cuando expira el
período de latencia, metástasis óseas macroscópicas se caracterizan por dos
tipos básicos: osteoblástico y osteolítico. Muchos tumores como los de
pulmón, riñón y mama típicamente producen lesiones osteolíticas. Células de
cáncer de mama alcanzar la competencia de metástasis osteolíticas por factores
secretores incluida la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP),
TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 e IL-11 para orquestar una círculo vicioso de activación
osteoclástica mejorada, degradación de matriz ósea y la liberación de citoquinas
asociadas a la matriz que estimulan las células cancerosas.79•80 (Fig. 10.3). La
secreción de PTHrP conduce a la producción de la membrana unida RANKL en
los osteoblastos, lo que resulta en osteoclasto mediado por RANK activación.
Otras citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL- 1 secretados por el
tumor célula pueden conducir a un efecto sinérgico en la señalización mediada
por RANK y también puede inhibir la producción de OPG. Interesantemente,
RANK también se expresa en las células cancerígenas y estimula la actividad
migratoria.82 Sobre la degradación de la matriz ósea, incrustado se liberan
factores de crecimiento, incluidos TGF-13 e IGF. Estas factores de crecimiento
liberados pueden estimular aún más las células tumorales y mejorar todo el
ciclo vicioso. Una detección genómica de los genes implicados en el cáncer de
mama metástasis óseas descubiertas IL-11, MMP1, ADAMTS1, CXCR4, factor de
crecimiento del tejido conectivo (CTGF) y OPN como mediadores de la
metástasis ósea osteolíticas.83 El CXCR4 puede mejorar la colonización de
células de cáncer de mama a hueso, MMP1 y ADAMTS1 ligandos del receptor
proteolíticamente activa EGF,84 y OPN y IL-11 puede promover la
diferenciación de osteoclastos. La expresión de IL-11, CTGF y PTHrP en células
de cáncer de mama son objetivos para TGF-13, que es liberado por la matriz
ósea85. En total, estos datos experimentales ilustran cómo las células tumorales
pueden sobrevivir y crecer en el ambiente extraño del hueso mediante la
coerción de células residentes para liberar factores secretados que son
ventajosos al tumor Esta situación cooperativa entre células tumorales y las
células de la médula ósea son similares a las del tumor primario por lo que los
BMDC y las células del estroma actúan como cómplices. A diferencia de la
metástasis ósea osteolíticas, la metástasis osteoblástica es menos común y
tipificado por el cáncer de próstata. Las lesiones osteoblástico son el resultado
de la estimulación preferencial de los osteoblastos y/o la inhibición de
osteoclastos. Como el cáncer de mama y otros tipos de cáncer que causan
lesiones osteolíticas, cáncer de próstata también secuestra regulación
homeostática de la remodelación ósea a su ventaja (revisado en la referencia
86). Diversos factores parácrinos secretados por las células de cáncer de
próstata pueden regular la proliferación de osteoblastos o diferenciación,
incluidas proteínas morfogenéticas óseas, WNT, TGF-13, IGF, PD GF, FGF y VEGF.
Muchas de estas señales convergen en la activación de RUNX2, un factor de
transcripción que es esencial para la formación de hueso. A su vez, los
osteoblastos producen factores que estimulan la proliferación del cáncer de
próstata como lo demuestran los experimentos de co-cultivo con osteoblastos o
sus medios condicionados. Los factores exactos que impulsan progresión de
metástasis de cáncer de próstata no han sido firmemente establecido. No
obstante, estos resultados apoyan el paradigma que existe una relación
recíproca entre la célula cancerosa y las células del microambiente que
contribuyen a la selección ósea metástasis.

122
Figura 10.3. Las interacciones entre el cáncer y el microambiente óseo conducen a un "círculo vicioso". Las células cancerosas pueden
migrar al microambiente óseo bajo la influencia de CXCL12 (triángulo azul), que también conduce a la activación y migración celular a través de su receptor
CXCR4. La interacción CXCL12: CXCR4 promueve la supervivencia de las células cancerosas metastásicas a través de AKT y SRC al contrarrestar los estímulos
proapoptóticos dirigidos por TRAIL (triángulos rojos) y su receptor DR4/5. La supervivencia puede conducir a la latencia, a la utilización de las uniones de
progresión metastásica adquirida y a las oportunidades para acumular genes de colonización macrometastásicos adicionales. Sobrevivir a las células
metastásicas secreta actores como PTHrP, IL-11 e IL-6 (cuadrados verdes) que conducen a la producción de RANKL (triángulos marrones) unidos a la
membrana en los osteoblastos. La secreción de células tumorales o MMP1 (hexágono rojo) y ADAMST1 (hexágono amarillo) pueden movilizar los osteoblastos
RANKL rom y los ligandos similares a EGF (círculos de edad) de las células tumorales. La interacción RANKL: RANK estimula las células tumorales y promueve la
diferenciación y activación de los osteoclastos. RANKL puede ser antagonizado por el receptor señuelo osteoprotegerina u OPG (receptor de color rojo), que
normalmente se produce por los osteoblastos. El compromiso de los miembros de la familia del receptor de EGF puede inhibir la expresión de OPG y de ese
modo promover la activación de los osteoclastos y el crecimiento metastásico. Otros actores derivados de tumores como osteopontina, o O PN (cuadrados
naranjas), también promueven la activación de osteoclastos. La activación de los osteoclastos conduce a la degradación de la matriz ósea y a la liberación de o
(cuadrado amarillo). Esto además estimula a las células tumorales a activar transcripcionalmente genes tales como IL-11 y PTHrP, lo que contribuye al círculo
vicioso.
Pulmón
El pulmón es un sitio común de metástasis para muchos cánceres diferentes.
Experimentalmente, colonización y crecimiento en pulmones de animales se ha
utilizado ampliamente para estudiar la metástasis y la invasión por la
inoculación directa de células tumorales en la circulación venosa. Con este
método, el pulmón es el primer órgano encontrado y puede ser el único órgano
encontrado por atrapamiento de células tumorales por el lecho capilar
pulmonar. Aunque la lista de genes experimental que puede contribuir al la
metástasis pulmonar estudiada de esta manera es extensa, puede ser difícil
saber si los genes están regulando una vía de invasión genérica o contribuyendo
al crecimiento específico del órgano.
En un estudio que busca obtener una idea de los órganos selectivos genes de
metástasis, clones derivados de células individuales de un ser humano línea
celular de cáncer de mama se descubrió que exhiben grados de capacidad
metastásica para el hueso y el pulmón.87 Aunque no hubo correlación entre
los clones que hicieron metástasis bien al pulmón y aquellos que hicieron
metástasis de manera efectiva hasta el hueso, el tropismo del tejido
metastásico se correlacionó con similitudes en los patrones globales de
expresión génica entre los clones. Estas observaciones conducen al
descubrimiento de un LMS y varios estos genes (algunos ya se han discutido) se
mostraron para mediar cooperativamente la metástasis pulmonar experimental
y consistía en factores secretados (EREG, CXCL1, ANGPTL4 y SPARC), receptores
de superficie celular (VCAM1 e IL13Rα2), proteína de matriz extracelular (TNC) y
proteasas (MMP1 y MMP2) y efectores intracelulares (ID1, Fascin-1, y
COX2). Aunque estos genes mediaban la metástasis pulmonar, no mejoraban
la metástasis ósea y eran en gran medida distintos a partir de una firma de
expresión génica de metástasis ósea previamente definida de la misma línea
celular. Muchos de los genes LMS también se expresan en un subconjunto de
cánceres de mama humanos primarios. Estos pacientes con LMS expresando los
tumores tienen un mayor riesgo de metástasis pulmonar, pero no metástasis
al hueso u otros sitios viscerales.17, 88 y además, los tumores que expresan
LMS son más grandes en el momento del diagnóstico en comparación con los
tumores LMS negativos, que es consistente con datos experimentales que

123
muestran que los genes LMS fueron seleccionados durante el crecimiento en la
glándula mamaria del ratón. Mecánicamente el acoplamiento de la función
tumorigénica y la función metastásica es proporcionado por los genes LMS
EREG, COX2, MMP1 y MMP2. Como ya se describió, estos genes son una
progresión de metástasis prototípica genes en que ayudan al tumor primario
mediante la promoción el ensamblaje de nuevos vasos sanguíneos.16 Sin
embargo, como parte de la cascada metastásica, estos genes y otros genes LMS
mejoraran la metástasis pulmonar mediante la promoción de la extravasación y
células cancerosas que salen primariamente para el parénquima
pulmonar.69,89 Algunos de los genes LMS como IL13Rα2 y SPARC no mejoraran
el crecimiento del tumor primario y no se encuentran entre los LMS genes
expresados por tumores primarios que rastrean con metástasis pulmonar; Sin
embargo, estos genes promueven la metástasis pulmonar, lo que hace los genes
de colonización macrometastásica que pueden ser seleccionados durante la
residencia fuera del sitio primario.
Hígado
El hígado es abastecido tanto por el portal como por las circulaciones
sistémicas. La metástasis al hígado se ve comúnmente con cáncer colorrectal y
este sesgo es probable favorecido por la circulación del portal para este órgano.
Metástasis de otros cánceres tales como melanoma y carcinomas de mama y
pulmón generalmente ocurre a través de la circulación sistémica. Además del
sesgo de metástasis hepáticas de la circulación especial, hay evidencia de que
microambiente del hígado puede ser particularmente favorable para
metástasis de tumores gastrointestinales. La matriz extracelular extraída de
hepatocitos de rata primarios se encontró que estimulan las líneas celulares de
cáncer colorrectal mejor que ECM de fibroblastos.91 Además, los CAF aislados
de metastásico se descubrió que el cáncer de colon en el hígado secreta
factores que mejorar la proliferación del cáncer de colon en mayor medida
que los medios condicionados de fibroblastos aislados de no implicados
hígado o piel.91 Análisis de microarrays de ADN (chips de ADN) demostrando
que los CAF eran más genéticamente similares que los no implicados
fibroblastos y genes expresados preferencialmente asociados en remodelación
de ECM (proteoglicano1), inhibidores de proteasas/proteasas (activador del
plasminógeno tisular, inhibidor activador del plasminógeno tisular tipo1),
factores de crecimiento (PDGF, FGF, CTGF, VEGF, TGF- β2), citocinas (IL-6, MCP-1)
e mediador intracelular como COX2. Esta alteración en el microambiente como
posible contribuyente a la metástasis hepática también se demostró para el
carcinoma hepatocelular, que tiende a recurrir con metástasis intrahepática.
Al comparar tejido hepático no involucrado de pacientes con y sin metástasis,
genes asociados con la inflamación y/o respuestas inmunes fueron encontrados
con un "microambiente inclinado a metástasis" asociado. Se observó una
diferencia mayor en el perfil de citoquinas del tejido inclinado a metástasis,
que era fuertemente sesgado a un perfil de citocinas TH2 en lugar de TH1.92
Este último está asociado con actividad citotóxica de células T y el primero
está asociado con una respuesta inmune humoral.
Estos diferentes entornos de citoquinas pueden ser impulsados en parte por los
altos niveles de CSF-1. Además de las influencias microambientales locales en la
metástasis hepática, contribuyendo moléculas de señalización expresadas por
las células cancerígenas también han sido implicadas. En una pantalla para
genes asociados con metástasis de cáncer de colon en el hígado, identificó la
tirosina fosfatasa y el PRL-3.93 Experimentalmente, PRL-3 puede desencadenar
angiogénesis y mejorar la invasión. Clínicamente, es expresión se encuentra en
tumores colorrectales primarios y correlatos con metástasis No está claro si
PRL-3 selectivamente media metástasis al hígado, ya que su expresión también
se encuentra en otros órganos distantes a los que el cáncer colorrectal recae94.
Cerebro
Las principales fuentes de metástasis cerebral son cáncer de pulmón y mama.
Los melanoma, cáncer colorrectal y renal también puede recaer en el cerebro,
mientras que algunos tipos como el cáncer de próstata rara vez lo hace. El
microambiente del cerebro es único en el sentido de que el acceso vascular es
más restringido debido a la barrera hematoencefálica. Esta barrera se compone
de células endoteliales fuertemente unidas que están revestidas por lámina
basal y procesos de pie de astrocito. La barrera hematoencefálica es especial
consideración para la intervención farmacológica, pero no está claro en qué
medida disuade de manera única a las células tumorales circulantes de
colonizar el cerebro. Una vez en el parénquima, las interacciones
microambientales ocurren con las células gliales. Los experimentos de co-
cultivo demuestran una mayor adhesión y crecimiento cuando los astrocitos se
asocian con líneas celulares de metástasis cerebral en comparación con la
metástasis pulmonar.95
Esto puede implicar IL-6, TGF-β3 e IGF-1. Las células de melanoma que hacen
metástasis al cerebro tiene una alta actividad transcripcional STAT3 en
comparación con metástasis cutáneas o muestras primarias de melanoma.96
La manipulación de la actividad de STAT3 fue capaz de alterar la metástasis
cerebral en modelos animales. Alterado STAT3 afecta la expresión de FGF, VEGF
y MMP2 básicos e influye en la angiogénesis del melanoma e invasión Debido a
la escasez de comparación cruzada estudios con otros órganos, la selectividad
de estos efectos para la metástasis cerebral no está clara. De hecho, STAT3
también se ha asociado con metástasis a otros órganos viscerales. 97
Con el fin de identificar mediadores específicos de la metástasis cerebral, se
utilizó un modelo de ratón para el cáncer de mama que incorporó líneas
celulares establecidas y muestras derivadas de pacientes.98 Se encontraron
varios genes para mediar la metástasis en el cerebro, incluyendo COX2, el
ligando de EGFR, HBEGF, y el α2,6-sialiltransferasa, ST6GALNAC5.
Notablemente, algunos de los genes de metástasis cerebrales recientemente
identificados se superponen con genes de metástasis de pulmón previamente
identificados, un hallazgo que es consistente con la propensión conocida para
que los pacientes desarrollen metástasis sincrónicas o metacrónicas en ambos
órganos. En consecuencia, el paso a través de los capilares no fenestrados del
cerebro y los pulmones podría promoverse mediante COX2 y HBEGF. Por el
contrario, la especificidad de la firma del gen para el cerebro podría atribuirse
a ST6GALNAC5 y otros genes asociados que normalmente tienen un patrón de
expresión con restricción cerebral. ST6GALNAC5 aumenta la capacidad de las
células de cáncer de mama para pasar a través de la barrera
hematoencefálica, aunque el mecanismo exacto sigue siendo desconocido. Los
pacientes que expresan los genes en la firma de la metástasis cerebral también
tienen un mayor riesgo de sucumbir a la metástasis cerebral.
Linfáticos
La función fisiológica del sistema linfático es recolectar líquido extravasado,
proteínas y células inmunitarias del drenaje órganos para devolverlos para el
transporte por la circulación. Los linfáticos son vasos de baja fuerza de corte
compuestos de una sola capa de células endoteliales con poca o ninguna
membrana basal y escasamente recubiertas con pericitos. La linfangiogénesis
implica VEGF-C, VEGF-D y su receptor VEGFR-β (revisado en la referencia 99). A
diferencia de los mediadores de angiogénesis como VEGF-A que responden
tanto a la inflamación como a la hipoxia, la expresión de VEGF-C/D se induce
por inflamación pero no por hipoxia. Por ejemplo, los macrófagos que
responden a las señales inflamatorias son una fuente rica de VEGF-C/D. Por lo
tanto, la angiogénesis puede ocurrir sin linfangiogénesis, pero en la mayoría
de los casos los vasos linfáticos crecen concomitantemente con los vasos
sanguíneos. Otros miembros de la familia que no son VEGF también pueden
inducir linfangiogénesis e incluyen proteínas FGF2, PDGF y angiopoyetina. A
diferencia de la angiogénesis, la ventaja funcional de los rumores que inducen
la linfangiogénesis es un tema de debate. Las posibilidades incluyen la
reducción de la presión del fluido intersticial en el tumor para facilitar la
perfusión de la sangre y combatir la hipoxia, o el crecimiento de nuevos vasos
linfáticos puede facilitar mecanismos que contribuyen a angiogenesis.100
Alternativamente, linfangiogénesis puede dar como resultado una
coincidencia de la inducción de la angiogénesis y/o la implicación de células
inmunes. Parte de esta incertidumbre es el resultado de preguntas sobre el
grado de funcionamiento de los linfáticos intratumorales. Los linfáticos se
pueden encontrar en una ubicación peritumoral o residen intratumoralmente.
Aunque se observan vasos linfáticos intratumorales proliferantes en modelos
animales y cánceres de cabeza y cuello y melanoma, pueden colapsarse bajo
presión intratumoral alta. Al menos un estudio reveló que estos linfáticos
intratumorales no eran importantes en la realización de metástasis, sino que
los linfáticos peritumorales eran la ruta principal. No obstante, los modelos de
ratón han revelado que la inducción de linfangiogénesis conduce a la metástasis
a los ganglios linfáticos. 102 · 103 Una vez en los ganglios linfáticos, las células
estromales linfáticos son una fuente para EGF, IGF-1, y varios chemokines.104
Al igual que el parénquima pulmonar y la médula ósea, los ganglios linfáticos
secretan CXCL1 2, que puede interactuar con el tumor que expresa CXCR4.68
Otros receptores de chemokine como CXCR3 también juegan un papel en la
metástasis de los ganglios linfáticos.105 La metástasis a los ganglios linfáticos
regionales se considera uno de los primeros signos de potencial metastásico y/o
propagación a distancia.
La pregunta de larga data ha sido si la metástasis linfática selecciona células
que tienen una capacidad metastásica mejorada pero que aún no se ha
diseminado a órganos distantes o si la afectación de los ganglios linfáticos es
un marcador de un tumor que puede haberse convertido ya en metastásico en
general. Las razones para la primera incluyen la idea de que algunos tumores
solo pueden intravasate en linfáticos pero no directamente en los vasos
sanguíneos porque no pueden vencer barreras moleculares o físicas más altas.
Las explicaciones para este último incluyen mecanismos moleculares
subyacentes que combinan angiogénesis, linfangiogénesis y capacidad
metastásica, lo que resulta en una dispersión sincrónica. Para distinguir entre
estas posibilidades, se inhibió la linfangiogénesis en un modelo de ratón para
metástasis de cáncer de pulmón utilizando una proteína de fusión de VEGFR-3-

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