Traducción

J. Toxicol Pathol 2016; 29 (1 suplemento): 1S–124S
Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution Non
Commercial No Derivatives (by-nc-nd) <http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/>.
Thomas Nolte1*, Patricia Brander-Weber2, Charles Dangler3, #, Ulrich Deschl1, Michael R. Elwell4, Peter
Greaves5, Richard Hailey6, Michael W. Leach7, Arun R. Pandiri8,9, Arlin Rogers10, Cynthia C.
Shackelford8, Andrew Spencer11 , Takuji Tanaka12 y Jerrold M. Ward13
Lesiones no proliferativas y proliferativas
del tracto gastrointestinal, páncreas y
Glándulas salivales de la rata y el ratón
5Universidad de Leicester, Departamento de Estudios del Cáncer y Medicina Molecular, Edificio de Ciencias Clínicas Robert
Kilpatrick, Leicester Royal Infirmary, Leicester LE2 7LX, Reino Unido
13Global VetPathology, Montgomery Village, MD, EE. UU.
6GlaxoSmithKline PO Box 14164 Durham, Carolina del Norte 27709, EE.
UU . 7Pfizer, Inc. One Burtt Road, Andover, MA 01810, EE. UU.
1Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach an der Riss, 88397, Alemania 2Novartis
Institutes for BioMedical Research, Novartis Pharma AG, CH-4002 Basilea, Suiza
*Presidente del Comité INHAND del Tracto Digestivo
Revisar
8Sucursal de Patología Celular y Molecular, Programa Nacional de Toxicología, Instituto Nacional de Ciencias de la Salud
Ambiental, Research Triangle Park, Carolina del Norte 27709, EE. UU.
3Laboratorio Jackson, Bar Harbor, Maine 04609, EE. UU.
9Experimental Pathology Laboratories, Inc. PO Box 12766, Research Triangle Park, Carolina del Norte 27709, EE. UU.
#Presente: Sanofi5 The Mountain Road, Framingham, Massachusetts 01740, EE. UU.
4Covance Laboratories, Inc. 14500 Avion Parkway, Ste 125, Chantilly, Virginia 20151, EE. UU.
10Tufts University, Departamento de Ciencias Biomédicas, 274 Tremont Street, Massachusetts 02111, EE. UU.
11Covance Laboratories Ltd, Alnwick Research Centre, Willowburn Avenue, Alnwick, Northumberland NE66 2JH Reino Unido
12Gifu Municipal Hospital Gifu 500-8285, Japón
Palabras clave: patología diagnóstica, nomenclatura, criterios diagnósticos, sistema o tracto digestivo, cavidad bucal, esófago, estómago, intes
Dirija la correspondencia a: Thomas Nolte, PhD, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biber ach an der Riss,
88397, Alemania. correo electrónico: thomas.nolte@boehringer-ingelheim.com
1S
diente, intestino delgado, intestino grueso, glándulas salivales, páncreas se
El proyecto INHAND (International Harmonization of Nomenclature and Diagnostic Criteria for Lesions in Rats and Mice) es una iniciativa conjunta de las
Sociedades de Patología Toxicológica de Europa (ESTP), Gran Bretaña (BSTP), Japón (JSTP) y América del Norte (STP). ) desarrollar una nomenclatura y
criterios de diagnóstico internacionalmente aceptados para las lesiones proliferativas y no proliferativas en animales de laboratorio. El propósito de esta
publicación es proporcionar una nomenclatura estandarizada y criterios de diagnóstico para clasificar las lesiones en el sistema digestivo, incluidas las glándulas
salivales y el páncreas exocrino de ratas y ratones de laboratorio. La mayoría de las lesiones se ilustran mediante microfotografías en color. La nomenclatura
estandarizada, los criterios de diagnóstico y las fotomicrografías también están disponibles electrónicamente en Internet (http://www.goreni.org/). Las fuentes de
material incluyeron bases de datos de histopatología de laboratorios gubernamentales, académicos e industriales de todo el mundo. El contenido incluye lesiones
espontáneas y relacionadas con la edad, así como lesiones inducidas por la exposición a elementos de prueba. También se incluyen las lesiones infecciosas y
parasitarias relevantes. Una armonización internacional ampliamente aceptada y utilizada de la nomenclatura y los criterios de diagnóstico para el sistema
digestivo disminuirá los malentendidos entre las organizaciones reguladoras y de investigación científica en diferentes países y proporcionará un lenguaje común
para aumentar y enriquecer los intercambios internacionales de información entre toxicólogos y patólogos. (DOI: 10.1293/tox.29.1S; J Toxicol Pathol 2016; 29:
1S–125S)
©2016 Sociedad Japonesa de Patología Toxicológica
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Deben facilitar la comunicación entre los diferentes grupos de investigación y
las autoridades reguladoras. De esta manera, deberían reducir el tiempo y los
esfuerzos en la revisión de los datos de histopatología por parte de los
reguladores y minimizar las preguntas aclaratorias al patrocinador. Además, los
criterios de diagnóstico estandarizados son un requisito previo para la
generación de cualquier base de datos de control histórico de lesiones
histopatológicas. Las discusiones sobre la necesidad futura de grupos de control
concurrentes resaltan la importancia de estos estándares.
Por otro lado, los artículos de prueba administrados por vía oral pueden ser
altamente tóxicos para otros órganos y tener poco o ningún efecto perceptible
en el tracto digestivo.
Las lesiones incluidas en este sistema de nomenclatura pueden
especificarse más mediante modificadores. Se dan criterios para los
modificadores que se consideran de particular relevancia. Estos modificadores
deben aplicarse consistentemente. Queda a discreción del patólogo utilizar
modificadores adicionales no sugeridos en este sistema de nomenclatura.
Dichos modificadores pueden describir la ubicación, el tipo de tejido o la
duración, entre otros. Otros principios de la nomenclatura INHAND se han
publicado por separado (Mann et al. 2012).
Sin embargo, estas recomendaciones para los criterios de diagnóstico y la
terminología preferida pueden no ser aplicables en todas las situaciones. Los
propósitos de experimentos específicos o el contexto específico de un estudio
dado pueden requerir una desviación de esta nomenclatura estandarizada y
criterios de diagnóstico. Los diagnósticos apropiados se basan en última
instancia en la discreción del patólogo principal del estudio toxicológico.
Los hallazgos que pueden diagnosticarse macroscópicamente de forma
fiable tampoco están cubiertos por esta monografía. Esto se aplica en particular
a algunas malformaciones congénitas como la duplicación intestinal (Elang bam
et al. 1998; Tamai et al. 1999).
La presente publicación proporciona un conjunto de normas estandarizadas
términos, criterios de diagnóstico e imágenes de ejemplo para el tracto digestivo
superior e inferior, así como para las glándulas salivales y el páncreas. La
nomenclatura de las lesiones hepáticas se ha publicado por separado (Thoolen
et al. 2010) y la de las lesiones dentales está en preparación. Como todas las
demás publicaciones de INHAND, la nomenclatura y los criterios de diagnóstico
para el tracto digestivo también están disponibles en línea (website.goreni.org/).
La versión en línea contiene imágenes adicionales y enlaces útiles a diagnósticos
diferenciales que la caracterizan como una herramienta práctica para el trabajo
de diagnóstico.
Este sistema de nomenclatura describe lesiones que ocurren en cepas
convencionales (de tipo salvaje) de ratas y ratones. Las nomenclaturas
anteriores de roedores para el tracto digestivo han sido publicadas por nuestras
sociedades y la OMS internacional y otros comités colaboradores (Betton et al.
2001; Deschl et al. 1997; De schl et al. 2001; Frantz et al. 1991; Leininger y
Jokinen 1994; Takahashi y Hasegawa 1990; Whiteley et al. 1996). Las lesiones
que ocurren solo en modelos específicos de ratones modificados genéticamente
no se tratan en este documento. Para obtener más información sobre estas
lesiones específicas, el lector debe consultar las publicaciones pertinentes de
los talleres sobre modelos de ratones modificados genéticamente (p. ej., Boivin
et al. 2003; Hruban et al. 2006).
La nomenclatura recomendada es generalmente descriptiva más que
diagnóstica. Los criterios de diagnóstico utilizados requieren únicamente
secciones de parafina teñidas con hematoxilina y eosina estándar.
El Proyecto INHAND (International Harmonization of Nomenclature and
Diagnostic Criteria for Lesions in Rats and Mice) es una iniciativa conjunta de
las sociedades de patología toxicológica de Europa (Sociedad Europea de
Patología Toxicológica - ESTP), Reino Unido (Sociedad Británica de Patólogos
Toxicológicos - BSTP ), Japón (Sociedad Japonesa de Patología Toxicológica -
JSTP) y América del Norte (Sociedad de Patología Toxicológica - STP) para
unificar, actualizar y completar la OMS/
Las características de tinción histoquímica o inmunohistoquímica pueden
abordarse en la sección de comentarios de la lesión respectiva. Estas técnicas
especiales pueden ser necesarias en algunas situaciones, pero una discusión
exhaustiva de estos métodos está fuera del alcance de esta publicación. Las
lesiones de órganos diseminados como vasos sanguíneos, tejidos blandos o
nervios periféricos generalmente se describen en publicaciones separadas
(Kaufmann et al.
Sistemas de nomenclatura IARC y STP/SSNDC. La nomenclatura INHAND y
los criterios de diagnóstico relacionados deberían representar el futuro estándar
internacional en patología toxicológica.
2012, Greaves et al. 2013). Se describen aquí solo en los casos en que el
tracto digestivo es un sitio importante de manifestación, por ejemplo, leiomioma
del intestino.
Representan un consenso de patólogos toxicólogos experimentados y fueron
revisados por INHAND-GESC (Comité editorial y directivo global de INHAND)
para verificar el cumplimiento de los principios de INHAND. Todos los miembros
de las Sociedades de Patología Toxicológica involucrados en el proceso
INHAND tuvieron la oportunidad de comentar la versión preliminar durante un
período de 6 semanas.
Una característica distintiva del tracto digestivo es la alta tasa proliferativa
del epitelio, lo que lo hace particularmente sensible a los agentes que interfieren
con la división celular, pero también resulta en una alta capacidad regenerativa.
Las vellosidades aumentan la superficie del intestino a 400–500 m² en humanos.
Debido a la gran superficie de estos tejidos, la evaluación precisa de los posibles
efectos del tratamiento depende casi por completo de un examen macroscópico
completo y de la toma de muestras de las lesiones focales.
La nomenclatura estandarizada y los criterios de diagnóstico son
esenciales para armonizar la clasificación y el informe de lesiones
histopatológicas proliferativas y no proliferativas.
El tracto digestivo es el sitio de entrada al cuerpo para los artículos de
prueba administrados por vía oral. Un artículo de prueba irritante puede
provocar lesiones agudas locales en este primer sitio de contacto con el cuerpo
y el tracto digestivo ha sido identificado como el órgano más comúnmente
afectado en pacientes británicos ingresados en hospitales con reacciones
adversas a medicamentos (Pirmohamed et al. 2004).
I. Introducción general
NOLTE ET AL.
2S

A diferencia de la cavidad oral/faringe, las secciones histológicas de
rutina de la lengua y el esófago generalmente son requeridas por
protocolo para la evaluación microscópica en todos los animales a partir
de estudios de toxicidad y carcinogenicidad. Para la evaluación
microscópica, la lengua se puede preparar como una sección histológica
longitudinal (consulte la guía de corte RITA Ruehl-Fehlert et al. 2003, sitio web//reni.item
E. Nomenclatura, Criterios Diagnósticos y Diagnóstico
Diferencial
fraunhofer.de/reni/trimming) que prevé el examen de las glándulas
linguales; a menudo se puede preparar como una sección transversal
que permite la evaluación de las superficies mucosas dorsal, lateral y
ventral. Según el nivel de la sección transversal (medioanterior versus
mediocaudal) de la lengua tomada para la evaluación de rutina, también
pueden estar presentes los ácinos serosos y mucinosos de las glándulas
linguales y sus conductos. El esófago generalmente se prepara como
una sección transversal aproximadamente en la ubicación de la glándula
tiroides; la tráquea adyacente también se incluye en esta sección. En los
estudios en los que no se requiere la tiroides/paratiroides para la
determinación del peso de los órganos, estas glándulas pueden dejarse
in situ e incluirse con la sección rutinaria de esófago/tráquea (consulte la
guía de corte RITA Ruehl-Fehlert et al. 2003, sitio web //reni. ít.
El esófago consta de una capa muscular (tunica muscularis) con
fibras musculares estriadas orientadas longitudinal y circularmente y una
mucosa escamosa con una superficie queratinizada que típicamente
tiene pequeños agregados de organismos cocoides bacterianos dentro
de las capas superficiales de queratina.
fraunhofer.de/reni/trimming).
una. Lesiones Congénitas
secreción y el reflejo de deglución, se había descrito para ratas (NTP TR
445 1997).
B. Morfología (anatomía e histología)
Introducción
Los bordes de la cavidad oral están definidos por varios puntos de
referencia generales, incluidos el paladar duro y blando/faringe
dorsalmente; la encía, los dientes y las superficies mucosas de los labios/
Rara vez se han informado lesiones congénitas/del desarrollo en la
cavidad oral/faringe, la lengua y el esófago en ratones y ratas a partir de
estudios de toxicidad y carcinogenicidad. Lo más probable es que esto
se deba a su ocurrencia poco común, la exclusión de animales con estos
hallazgos antes del inicio del estudio y el muestreo de rutina mínimo de
esta ubicación en ausencia de una observación macroscópica. En
estudios de desarrollo y reproductivos, congénita/
A. Introducción
mejillas lateralmente; y el suelo de la boca/lengua ventralmente.
las lesiones del desarrollo se observan con mayor frecuencia.
D. Necropsia y recorte
La cavidad oral/faringe normalmente no es un tejido requerido por el protocolo
para la evaluación microscópica, pero se pueden tomar muestras de porciones
para examinarlas debido a un signo clínico o un hallazgo macroscópico en la necropsia.
La fisiología de la cavidad oral, la lengua y el esófago está relacionada
principalmente con su función como conducto para el alimento. Se han
informado efectos sobre la función con el desarrollo de megaesófago en
ratones con plexo miogénico anormal (Ran delia y Lalitha 1988; Randelia
et al. 1990) y obstrucción esofágica, secundaria a los efectos de la
escopolamina en saliva.
Las muestras de tejido de la cavidad oral/faringe pueden incluir
glándulas salivales menores (palatinas, bucales), músculos, huesos,
dientes o piel pilosa adyacentes, además del tejido vascular y conectivo
del epitelio escamoso queratinizado de la superficie de la mucosa.
La cavidad oral/faringe, la lengua y el esófago son componentes del
tracto alimentario superior y cada uno tiene una mucosa revestida por un
epitelio escamoso estratificado con una superficie queratinizada. Pueden
ocurrir hallazgos microscópicos incidentales no proliferativos o
proliferativos en estos tejidos, así como hallazgos microscópicos que
están asociados con los efectos del artículo de prueba (exposición por
contacto directo o sistémico) o, rara vez, cambios relacionados con
lesiones por el procedimiento de dosificación (sonda).
C. Fisiología
La necropsia de rutina incluye un examen macroscópico de la cavidad
oral (orofaringe), la lengua y el esófago. Aunque el muestreo y el examen
histológico de la cavidad oral/faringe generalmente se limitan a las
observaciones de necropsia, se pueden incluir porciones de estos tejidos
en las secciones nasales o dentales de rutina requeridas para un posible
examen histopatológico. En aquellas circunstancias en las que las
estructuras de la cavidad oral se pueden considerar como posibles sitios
de destino para cambios neoplásicos o no neoplásicos, la fijación de
toda la cabeza (extirpación del cráneo y el cerebro) puede ser el mejor
enfoque para un examen uniforme de los tejidos requeridos. Con la
fijación de toda la cabeza, la sección de las cavidades nasal/oral, la
mandíbula y los tejidos asociados se puede realizar en varios niveles y
dar como resultado una orientación consistente para la sección de los
sitios de tejido deseados en estas circunstancias especiales.
La lengua se compone de haces entrelazados de músculo estriado
intercalados con adipocitos, escasos o numerosos mastocitos, nervios y
tejido vascular revestido con una superficie mucosa escamosa. En la
lengua de ratas de edad avanzada, se ha informado que la cantidad de
tejido adiposo disminuye con un aumento relativo en su tejido conectivo
fibroso en comparación con animales más jóvenes (Brown y Leininger
1994). La mucosa escamosa de la superficie dorsal de la lengua contiene
numerosas papilas y una gran papila circunvalada, mientras que la
superficie lateral/ventral es una simple mucosa escamosa estratificada
(Hebel y Stromberg 1976; Brown y Hardisty 1990). La lámina propia
delgada y compacta de la mucosa de la lengua es menos densa en la
superficie ventral, más cerca de la unión de la raíz (frenillo) a la superficie
de la cavidad oral. En el área ventral más caudal, hay grandes vasos
linfáticos, venas y conductos de las glándulas salivales menores en la
mucosa oral adyacente.
II. Tracto digestivo superior
Lesiones del Tracto Gastrointestinal, Páncreas y Glándulas Salivales 3S

NOLTE ET AL.
4S
• Quiste: aislado de la superficie de la mucosa.
Diagnóstico diferencial
Sinónimos: palatosquisis; malformación congénita
Patogénesis: este cambio en el desarrollo consiste en agregados de glándulas
sebáceas dérmicas ectópicas (gránulos de Fordyce) en la cavidad oral de ratas
(Yoshitomi et al. 1990) y está asociado con la mucosa gingival. Esto es más
común en la cepa F344 y se observa principalmente en los hombres.
• Consta de ácinos de glándulas sebáceas normales con conductos que se
abren a la superficie de la mucosa.
El diagnóstico se basa principalmente en la observación macroscópica.
Comentario: El paladar hendido es un defecto longitudinal en el hueso y la
mucosa de la línea media del paladar duro que resulta de la falla en la fusión de
las capas palatinas laterales de los procesos maxilares (Jones et al. 1997).
• Ninguna.
Sinónimos: distensión; megaesófago; dilatación; impacto
1990). La dilatación esofágica, descrita como megaesófago, también se ha
informado como un hallazgo inducido en ratones con exposición intrauterina a
dietilnitrosamina (Ghaisas et al. 1989) y en ratas secundaria a los efectos de la
escopolamina sobre la secreción de saliva y el reflejo de deglución (Programa
Nacional de Toxicología). 1997b).
• Sin evidencia de traumatismo.
• Luz del divertículo que se abre a la superficie mucosa.
Con la excepción de su correlación con una observación macroscópica cuando
se ha desarrollado un quiste/inflamación, este hallazgo tiene poca o ninguna
importancia patológica aparente.
• Adelgazamiento de las capas musculares y mucosas como resultado de la
distensión del esófago con alimentos/material de cama.
Sinónimo: gránulos de Fordyce
• Defecto del espacio de línea media en mucosa oral y paladar duro.
Características de diagnóstico
• Adenoma de glándulas sebáceas: ausencia de conducto común/luz y
presencia de figuras mitóticas; adenoma de glándula sebácea ectópica en
la encía de ratas no ha sido reportado.
• Puede aparecer macroscópicamente como un nódulo blanco o un quiste en la
mucosa gingival.
Sinónimo: divertículo faringoesofágico
Comentario: se ha informado divertículo de la mucosa esofágica en ratas (Brown
y Hardisty 1990).
Patogénesis: Defecto en la fusión del hueso y la mucosa suprayacente del
paladar duro.
• La presencia de quistes (conductos dilatados) con o sin inflamación pueden
ser componentes de estas glándulas ectópicas.
• Trauma: Evidencia de necrosis, fractura o inflamatoria
El paladar hendido en ratones y ratas se ha atribuido al tratamiento materno con
altas dosis de vitamina A (Kalter y Warkany 1961) y recientemente se ha
informado como una mutación genética en el ratón (Stottmann et al. 2010). Esta
condición también se ha producido en ratones (Era et al. 2009) y ratas con
exposición a químicos en el útero o como efecto de la punción del saco amniótico
(Ferguson 1981; Schuepbach y Schroeder 1984).
paladar hendido
incisivos
Patogenia: Puede ser espontánea/idiopática, por impactación de alimentos, o
secundaria a una alteración de la función neuromuscular esofágica, disminución
de la secreción de las glándulas salivales o alteración del reflejo de la deglución.
Patogenia: por lo general, causada por la alteración mecánica o bioquímica de
las estructuras de la pared esofágica que da como resultado la pérdida de la
integridad de la matriz extracelular y la proyección interna del revestimiento de la
superficie hacia capas más profundas; alternativamente puede representar una
anomalía congénita.
• Visible macro o microscópicamente.
Dilatación, esófago (Figuras 3 y 4)
Comentario: esta afección generalmente se relaciona con un esófago muy
distendido que contiene comida/material de cama y también se ha diagnosticado
como impactación debido a la apariencia macroscópica. Esto ha sido descrito
como un cambio espontáneo o idiopático (Harkness y Ferguson 1979; Ruben et
al. 1983) en ratas y también atribuido a la alimentación con alimentos en polvo
(Brown y Hardisty 1990). La dilatación esofágica asociada con la obstrucción
ocurrió en ratas a las que se les administró escopolamina (Programa Nacional de
Toxicología 1997a) y como un hallazgo de fondo en varias cepas de ratones
(Haines et al. 2001; Mahler et al. 2000), en particular en ratones con un miogénico
anormal. plexo (Randelia y Lalitha 1988; Randelia et al.
• Focales.
• Se observa con mayor frecuencia en la mucosa gingival de la parte superior
Glándula sebácea ectópica (Figuras 1 y 2)
Comentario: Es más probable que este hallazgo se observe en secciones
rutinarias de la cavidad nasal que pueden incluir dientes y tejido gingival.
• Extensión irregular similar a un quiste de la luz de la mucosa hacia oa través
de la capa muscular del esófago.
respuesta.
Divertículo, esófago (Figura 5)

Una úlcera profunda del esófago puede ser perforante si destruye todas
las capas de la pared del esófago y puede designarse como tal mediante
una entrada de texto libre. Sin embargo, una perforación resultante de una
lesión física, por ejemplo, relacionada con una sonda, normalmente es una
lesión macroscópica y generalmente no se registra a nivel microscópico de
luz.
• Infiltrado de células inflamatorias intraepiteliales frecuentemente
asociado con lesiones más severas.
Patogenia: Se han informado defectos de desarrollo raros en el esófago.
La duplicación del esófago se ha informado en una rata macho adulta como
una ocurrencia espontánea (Canpolat et al. 1998) y la malformación
traqueoesofágica representa uno de los muchos efectos teratogénicos
informados en ratones con exposición intrauterina a adriamicina (Dawrant,
et al. 2007) .
Erosión/ úlcera (Figuras 9 y 10)
Patogenia: los quistes epiteliales pueden ocurrir como un crecimiento hacia
abajo de la mucosa superficial atrapada o un conducto salival dilatado en la
cavidad oral/faringe, la lengua o el esófago y se han observado en la
cavidad oral/faringe de ratas con glándulas dilatadas/
• Divertículo esofágico: la luz se abre hacia la luz del esófago, conexión
epitelial con la mucosa superficial del esófago.
• Disminución del grosor de la capa epitelial de la mucosa.
• Atrofia epitelial: espesor reducido de todas las capas del epitelio
escamoso o, en casos severos, ausencia de capas germinativas
basales; por lo general no hay infiltrado de células inflamatorias.
Sinónimo: malformación congénita
• Pérdida focal o focalmente extensa del epitelio superficial en la cavidad
oral/faringe, lengua o esófago.
• Inflamación asociada con quistes más grandes o rotos.
Patogenia: Disminución del espesor normal/celularidad de la mucosa
escamosa de la lengua, faringe o esófago.
Diagnósticos diferenciales
• La luz del quiste puede contener secreción sebácea o queratina
• Glándula/conductos dilatados revestidos por epitelio escamoso simple
Patogenia: Interrupción localizada en el espesor uniforme/continuidad del
epitelio escamoso en la cavidad oral/faringe, lengua o esófago con
penetración parcial (erosión) o total del epitelio escamoso (úlcera).
B. Degeneración celular, lesiones y muerte
Atrofia, epitelio escamoso (Figura 8)
• Erosión/úlcera: Ausencia focal o focalmente extensa de la superficie
o, en casos severos, de todas las capas epiteliales con extensión de
la alteración a la capa muscular. A diferencia de la atrofia, este
hallazgo se asocia típicamente con superficie
conductos asociados con glándulas sebáceas ectópicas (Yoshitomi et al.
1990).
Sinónimos: erosión; úlcera; ulceración
• Ninguna.
La erosión/úlcera suele ser el resultado de una necrosis epitelial. Debido
a su topografía única adyacente a la luz y que a menudo involucra múltiples
capas de órganos, lo que afecta de manera única la progresión y resolución
de la lesión (p. ej., hiperplasia del margen, tejido granulomatoso,
inflamación), es útil registrar la erosión/úlcera por separado de necrosis
epitelial.
restos celulares y un infiltrado de células inflamatorias en la mucosa
o como un exudado superficial.
• La lámina basal puede permanecer intacta (erosión) o, en lesiones
más graves, el defecto de la mucosa puede extenderse a la capa
muscular (úlcera).
Comentario: Si bien existen criterios morfológicos específicos para
diferenciar la lesión más superficial (erosión; confinada a la superficie
epitelial) de la úlcera más profunda (extensión del defecto epitelial a través
de la capa de células basales/lámina basal), el plano de sección a través
de células focales más pequeñas lesiones a menudo impacta en la
apariencia (profundidad de la pérdida epitelial) de este hallazgo. En la
mayoría de los casos, no es práctico separar estos cambios y, por lo
general, se diagnostican bajo el único término combinado de erosión/úlcera
con un grado de gravedad apropiado.
• Lesión focalmente extensa o difusa.
restos de estaño.
• Observación macroscópica de alteraciones estructurales congénitas/
del desarrollo.
Malformación
• Carcinoma de células escamosas: puede presentarse con erosión/
aspecto de úlcera en la superficie de la mucosa. La presencia de esta
neoplasia impediría el diagnóstico de una erosión/úlcera asociada.
Sinónimo: Atrofia
Quiste (Figuras 6 y 7)
lio.

Comentario: El enfoque para la nomenclatura y los criterios de diagnóstico de
muerte celular aplicados aquí se basa en un borrador de recomendación del
Grupo de Trabajo de Nomenclatura de Muerte Celular INHAND.
Ciertos estudios pueden requerir la consideración de formas de muerte celular
programada distintas de la apoptosis, lo que requiere técnicas de confirmación
específicas (Galluzzi et al. 2012).
Modificadores: Celda única
• Erosión/úlcera: Ausencia focal o focalmente extensa de su-
• Apoptosis/necrosis: Ambos tipos de muerte celular están presentes y no es
necesario registrarlos por separado o se prefiere un término combinado por
razones estadísticas.
• Citoplasma retenido en cuerpos apoptóticos.
Por lo tanto, los grados bajos de apoptosis pueden pasar desapercibidos mediante la
evaluación de portaobjetos teñidos con H&E únicamente.
• Apoptosis/necrosis, epitelio: Ambos tipos de muerte celular están presentes
y no es necesario registrarlos por separado o se prefiere un término
combinado por razones estadísticas. El término también se usa cuando el
tipo de muerte celular no se puede determinar de manera inequívoca.
• Típicamente, la presencia de células degenerativas es un componente de
la necrosis.
Sinónimos: muerte celular apoptótica
membrana.
que afecta a los agregados de células.
Unicelular
otras celdas adyacentes.
• Citoplasma hipereosinofílico.
• Células hinchadas con citoplasma eosinofílico pálido.
Patogenia: muerte celular pasiva, independiente de la energía, no regulada, con
fuga de citoplasma al tejido circundante y reacción inflamatoria subsiguiente;
puede ser inducido por contacto directo con un artículo de prueba después de la
absorción/administración oral.
• Células individuales o pequeños grupos de células.
Necrosis, epitelio escamoso
Apoptosis no es sinónimo de necrosis. Las principales diferencias morfológicas
entre estos dos tipos de muerte celular son el encogimiento celular con
fragmentación nuclear y macrófagos de cuerpo teñible en apoptosis versus
hinchazón celular, ruptura e inflamación en necrosis; sin embargo, otras
morfologías (p. ej., picnosis nucelar y cariorrexis) se superponen. En las secciones
H&E de rutina donde la morfología representa claramente la apoptosis o la
necrosis de una sola célula, o donde los procedimientos especiales (p. ej., TEM
o IHC para caspasas) prueban uno u otro, se pueden utilizar diagnósticos
individuales. Sin embargo, debido a las morfologías superpuestas, la necrosis y
la apoptosis no siempre se distinguen fácilmente mediante un examen de rutina,
y los dos procesos pueden ocurrir en forma secuencial y/o simultánea según la
intensidad y la duración del agente nocivo (Zeiss 2003). Esto a menudo hace que
sea difícil y poco práctico diferenciar entre ambos durante el examen microscópico
de luz de rutina. Por lo tanto, el término complejo apoptosis/necrosis puede
usarse en estudios de toxicidad de rutina.
El término también se usa cuando el tipo de muerte celular no se puede
determinar de manera inequívoca. Atrofia del epitelio: grosor reducido de
todas las capas del epitelio escamoso o, en casos graves, ausencia de
capas germinativas basales; por lo general no hay degeneración celular o
necrosis.
• Erosión/úlcera: Ausencia focal o focalmente extensa de la superficie o, en
casos severos, de todas las capas epiteliales con extensión de la alteración
a la capa muscular.
Patogénesis: Proceso dependiente de energía, regulado por genes, que conduce
a la formación de cuerpos apoptóticos que son fagocitados por células adyacentes;
típicamente asociado con quimioterapéuticos citotóxicos que afectan el epitelio
de la mucosa de la lengua, el esófago y/o la faringe.
• Fagocitosis de cuerpos apoptóticos, macrófagos tisulares o
• Es posible que se presenten infiltrados de células inflamatorias mínimos o leves.
• En casos más severos, puede haber fisura y desprendimiento del epitelio
de la submucosa.
Puede ser necesaria una diferenciación entre apoptosis y necrosis unicelular en
el contexto de un estudio dado, en particular si tiene como objetivo investigaciones
mecanicistas. Se considera que la microscopía electrónica de transmisión
representa el patrón oro para confirmar la apoptosis. Otras técnicas de
confirmación incluyen el análisis de ADN (fácil de realizar pero insensible), TUNEL
(falsos positivos de células necróticas) o inmunohistoquímica para detectar
caspasas, en particular la caspasa 3. Elmore revisa en detalle estas técnicas
(Elmore 2007). Algunas de estas técnicas confirmatorias detectan fases tempranas
de apoptosis, en contraste con la evaluación de secciones teñidas con H&E, que
detecta solo fases tardías; la interpretación general de los resultados debe tener
en cuenta estas posibles diferencias.
• Cuerpos apoptóticos.
• Necrosis, epitelio: Las características morfológicas de la muerte celular
encajan claramente con los criterios diagnósticos de necrosis (células y
núcleos hinchados, citoplasma pálido, etc.).
• Apoptosis, epitelio: Las características morfológicas de la muerte celular
encajan claramente con la apoptosis (célula y núcleo encogidos, citoplasma
hipereosinofílico, picnosis nuclear, etc.) y/o técnicas especiales que
demuestran la apoptosis.
• Pérdida de basofilia nuclear, picnosis y/o cariorrexis
• Retracción nuclear, picnosis, cariorrexis. Célula intacta
Apoptosis, epitelio escamoso (Figura 11)
• Sin inflamación.
• Sólo células individuales afectadas.
presente como una característica de la necrosis.
• Contracción celular.
Sinónimos: muerte celular oncótica; necrosis oncótica; necrosis
6S NOLTE ET AL.

• Birrefringencia verde usando luz polarizada con Congo
Se recomienda un registro separado de la necrosis como evento inicial en
este proceso cuando la estructura de la mucosa todavía está intacta.
encajan claramente con los criterios de diagnóstico necrótico (células
y núcleos hinchados, citoplasma pálido, etc.) y existe el requisito de
registrar la apoptosis y la necrosis por separado.
Comentario: el depósito de amiloide ocurre en la lengua y el esófago de los
ratones, aunque con mucha menos frecuencia en estos lugares en
comparación con otros lugares (p. ej., riñón, intestino).
Patogenia: muerte celular pasiva no regulada, independiente de la energía,
con fuga de citoplasma al tejido circundante y reacción inflamatoria
subsiguiente (necrosis unicelular) y/
Comentarios: La necrosis epitelial por lo general se convierte en erosión/
lengua.
Comentario: Este cambio puede ocurrir como una lesión focal en el esófago
que también incluye de forma variable la presencia de varias fibras
musculares degenerativas y/o regenerativas. Si bien es posible que se trate
de un hallazgo incidental o relacionado con el artículo de prueba, puede
estar relacionado con efectos físicos muy leves del procedimiento de sonda.
Las características morfológicas más concluyentes de una lesión relacionada
con la sonda, como la perforación y la inflamación, no están presentes. En
ausencia de cambios inflamatorios tan claros relacionados con la sonda, la
degeneración/necrosis es el diagnóstico preferido para este hallazgo en el
esófago. La degeneración/necrosis de las fibras musculares en la lengua
puede estar relacionada con la administración del artículo de prueba
(Greaves 2012).
Patogenia: Degeneración y necrosis de las fibras musculares de la lengua o
el esófago.
Apoptosis/ necrosis, epitelio escamoso
En estos casos, se puede utilizar el término combinado apoptosis/necrosis.
Se recomienda explicar en detalle el uso de este término combinado en la
parte narrativa del informe de patología.
• Ambos tipos de muerte celular están presentes y no es necesario
registrarlos por separado o se prefiere un término combinado por
razones estadísticas.
• Por lo general, un cambio focal de gravedad mínima.
Patogenia: Depósitos extracelulares de fragmentos polipeptídicos de un
grupo químicamente diverso de glicoproteínas.
Amiloide (Figura 13)
• Degeneración/necrosis o regeneración de la capa muscular junto con
inflamación, edema y/o hemorragia asociada con una lesión relacionada
con la sonda (discutida más adelante bajo inflamación, células mixtas,
relacionada con la sonda).
Comentarios: La necrosis y la apoptosis no siempre son fácilmente
distinguibles a través de un examen de rutina, y los dos procesos pueden
ocurrir en forma secuencial y/o simultánea según la intensidad y la duración
del agente nocivo (Zeiss 2003).
• Apoptosis, epitelio: Las características morfológicas de la muerte celular
encajan claramente con la apoptosis (célula y núcleo encogidos,
citoplasma hipereosinofílico, picnosis nuclear, etc.) y/o técnicas
especiales demuestran apoptosis y existe el requisito de registrar la
apoptosis y la necrosis por separado.
úlcera y en el pasado se ha registrado con frecuencia como tal.
o proceso dependiente de energía, regulado por genes, que conduce a la
formación de cuerpos apoptóticos que son fagocitados por células
adyacentes (apoptosis); típicamente asociado con quimioterapéuticos
citotóxicos que afectan el epitelio de la mucosa de la lengua, el esófago y/o
la faringe.
• Se acumula como una capa delgada de material amiloide eosinofílico
homogéneo y pálido en la lámina basal de la mucosa de la lengua y el
esófago.
• Afecta vasos medianos o grandes (arteriolas) del
perficial o, en casos severos, de todas las capas epiteliales con
distensión de alteración en la muscularis.
Sinónimo: muerte celular .
calladamente
• Cambio fibrinoide (necrosis) en las paredes de los vasos: Aspecto
homogéneo o coagulativo profundamente eosinofílico de los medios
vasculares.
• Erosión/úlcera: Ausencia focal o focalmente extensa de la superficie o,
en casos severos, de todas las capas epiteliales con distensión o
alteración en la capa muscular.
• Pueden estar presentes fibras musculares anfófilas consistentes con
una respuesta regenerativa y una característica principal de este
hallazgo.
Degeneración/ necrosis, músculo (Figura 12)
• El tipo de muerte celular no se puede determinar unequivo
mancha roja
Esto a menudo hace que sea difícil y poco práctico diferenciar entre ambos
durante el examen microscópico de luz de rutina.
• Degeneración de miocitos/necrosis de las fibras musculares
caracterizada típicamente por la presencia de fibras degenerativas
hipercromáticas o pálidas eosinofílicas hinchadas o contraídas y fibras
necróticas con necrosis coagulativa y picnosis o lisis nuclear.
Sinónimos: Amiloidosis; depósito de amiloide

8S NOLTE ET AL.
Hiperqueratosis, paraqueratosis puede haber sido identificada como
paraqueratosis
Muchos de los ejemplos proporcionados en este manuscrito son más consistentes
con la inflamación, como lo indican las leyendas de las figuras.
células.
• Aumento de queratina en la superficie de la mucosa.
• Los depósitos minerales suelen identificarse fácilmente en las secciones
de rutina, pero pueden caracterizarse aún más mediante tinciones
especiales (rojo de alizarina, von Kossa).
Hiperqueratosis (Figuras 15 y 16)
• Ninguna.
Sinónimos: Calcificación; depósito de minerales
Patogenia: Aumento de la producción y/o retención de queratina por el epitelio
escamoso de la mucosa con maduración normal (o toqueratósica) o anormal
(paraqueratósica) de la capa de queratina.
así como dentro de las fibras musculares individuales.
Se recomienda que, cuando sea posible, se utilice terminología descriptiva
para caracterizar mejor el tipo (p. ej., neutrófilo, célula mixta, célula mononuclear,
linfocito, etc.) de componente(s) celular(es)/infiltrados en lugar de un tipo/duración
específicos de inflamación (p. ej., aguda, ulcerosa, supurativa, subaguda, crónica)
para cambios en la cavidad oral, faringe, lengua y esófago. La presencia de varios
infiltrados de células inflamatorias en ausencia de otras características de la
inflamación debe diagnosticarse como un "infiltrado" con tipos de células
predominantes/apropiados identificados. Sin embargo, cuando están presentes
otras características morfológicas prominentes (congestión, hiperemia, hemorragia,
edema, necrosis, fibrosis, material extraño, organismos bacterianos, etc.), es
preferible caracterizar el cambio como un proceso inflamatorio (inflamación) con
una descripción específica. tores Se remite al lector al Documento de Nomenclatura
y Revisión de Principios Básicos para una discusión sobre el uso preferido de
terminología descriptiva, en lugar de terminología de diagnóstico (Mann et al.
• Pigmento marrón/negro (melanina) dentro de la mucosa oral.
El aspecto morfológico característico y la ubicación del amiloide en las
secciones de H&E suelen ser adecuados para hacer este diagnóstico. La
confirmación de los depósitos como amiloide se puede lograr con microscopía
óptica utilizando tinciones especiales como el rojo Congo. El amiloide aparece
de color verde manzana bajo luz polarizada con esta tinción.
• Capa de queratina engrosada con queratinizado no nucleado
Pigmento
lio.
• Ninguna.
Sinónimos: La hiperqueratosis ortoqueratósica puede haber sido identificada
como hiperqueratosis
Comentario: Se ha descrito paraqueratosis del esófago en ratas con
deficiencia de zinc (Barney et al. 1968). También puede ser inducida por
desequilibrios vitamínicos o inhibidores de la hidroximetilgluta ril-CoA reductasa
(Sigler et al. 1992).
• Focal o difusa.
paraqueratósico
Posteriormente, describimos tipos comunes de inflamación de manera ejemplar,
mientras que solo damos una descripción general de la inflamación para otras
partes del tracto digestivo.
Comentario: la pigmentación (pigmentación aumentada) no es un hallazgo
común en la cavidad oral/faringe, la lengua y el esófago. Cuando esto está
presente, es posible que se requieran métodos de laboratorio de histoquímica,
inmunohistoquímica, ultraestructurales u otros para caracterizar este material.
Hiperplasia de células escamosas: Proliferación y engrosamiento del estrato
espinoso.
Patogenia: Mineralización de las paredes de los vasos sanguíneos y fibras
musculares de la cavidad oral/faringe, lengua o esófago.
2012). A continuación se enumeran términos diagnósticos descriptivos y ejemplos
de infiltrados de células inflamatorias o tipos de inflamación.
Sinónimos: depósito de pigmento; pigmento
El término “hialino” debe usarse en caso de dudas sobre la naturaleza de los
depósitos extracelulares de material hialino en secciones H&E y la falta de
disponibilidad de una tinción con rojo Congo. Hialino es también el término
apropiado para los depósitos extracelulares homogéneamente eosinofílicos
que reaccionan negativamente con el rojo Congo.
Mineralización (Figura 14)
• Depósitos granulares basófilos en la pared de las arterias como
C. Lesiones Inflamatorias
ortoqueratósica
Modificadores: Ortoqueratósico, paraqueratósico
• Normal: capa de queratina que normalmente es menor que el grosor del
epitelio escamoso de la mucosa.
• Pigmento amarillo/marrón (lipofuscina) en las fibras musculares de la
lengua.
Patogenia: Se ha descrito un aumento de pigmento en el músculo de la lengua
de ratas de edad avanzada (Bodner et al. 1991) y en la mucosa oral de ratas
(cepa AG) que recibieron fármacos antipalúdicos (Savage et al. 1986).
• A menudo acompañado de hiperplasia del epitelio escamoso
• Capa de queratina engrosada con células nucleadas queratinizadas.

9S
Lesiones del Tracto Gastrointestinal, Páncreas y Glándulas Salivales
Sinónimos: Estomatitis; glositis; faringitis; esofagitis - depende de la localización
• La lesión puede estar asociada con ulceración suprayacente, quiste
distendido/roto, lesiones traumáticas autoinducidas o displasia/neoplasia
de los dientes en la cavidad oral/faringe.
cambio inflamatorio crónico.
• Infiltrado de células inflamatorias compuesto principalmente por linfocitos
y macrófagos.
Comentario: Cuando se considera que un infiltrado de células mixtas
representa un proceso inflamatorio (inflamación, células mixtas) con la
presencia de otras características morfológicas (fibrosis; inflamación
granulomatosa, tejido de granulación y prominencia de neutrófilos), el
modificador 'crónico' puede ser incluido en el diagnóstico (inflamación, células
mixtas, crónica)
capas musculares
Patogenia: infiltrado de linfocitos, células plasmáticas, macrófagos,
neutrófilos, eosinófilos o mezclas de los mismos en la mucosa o capas
musculares de la cavidad oral/faringe, lengua o esófago sin otras
características histológicas de inflamación como se indicó anteriormente.
Inflamación de células mixtas (Figura 20)
La hiperplasia reactiva/regenerativa del epitelio mucoso suprayacente
también puede ser una característica de esta respuesta inflamatoria.
Inflamación, célula mononuclear
• Leucemia granulocítica: probablemente habrá infiltración de precursores
de neutrófilos y/o neutrófilos anormales junto con neutrófilos maduros;
es probable que haya infiltración de células neoplásicas similares en
otros órganos.
Sinónimos: Infiltrado inflamatorio; infiltrar células inflamatorias; infiltración
(más modificador); infiltración inflamatoria; infiltración, célula inflamatoria
neoplasia de los dientes en la cavidad oral/faringe.
• Infiltrado, neutrófilos: Otras características morfológicas de la inflamación
como edema, hemorragia, necrosis y/o
• Infiltrado, linfocitos O Infiltrado de células mononucleares: otras
características morfológicas de inflamación como edema, hemorragia,
necrosis y/o fibroplasia estarán ausentes.
Comentario: Otros ejemplos de infiltrados basados en el tipo de célula
incluyen: Infiltrado, célula mononuclear (que representa linfocitos y
macrófagos); infiltrado, linfocito, infiltrado, macrófago; Infiltrado, mixto
(linfocitos, neutrófilos y/o macrófagos).
• Presencia de otros criterios histológicos de inflamación, por ejemplo,
fibroplasia o fibrosis.
• Infiltrado mixto de células inflamatorias que consta de un número variable
de neutrófilos, linfocitos o macrófagos sin predominio de un tipo celular.
• Puede estar asociado con una úlcera suprayacente, un quiste distendido/
roto o lesiones traumáticas autoinducidas. En la cavidad oral/faringe, el
proceso puede estar asociado con displasia/neoplasia de los dientes.
Comentario: Cuando se considera que un infiltrado de células mononucleares
representa un proceso inflamatorio (inflamación, células mononucleares) y
otras características morfológicas (fibrosis, mineralización) asociadas con el
infiltrado sugieren un proceso en curso/
Modificadores: tipo de célula inflamatoria que representa el tipo de célula
predominante en la inflamación
Patogenia: Respuesta celular inflamatoria dentro de la mucosa o capas
musculares de la cavidad oral/faringe, lengua o esófago.
• Presencia de leucocitos mononucleares o polimorfonucleares pero sin
otros criterios histológicos de inflamación.
• La fibrosis puede ser un componente prominente en un
Inflamación (Figuras 19, 20, 21 y 22)
• En la cavidad oral/faringe, el proceso inflamatorio puede estar asociado
con displasia/neoplasia de los dientes.
Modificadores: tipo de célula inflamatoria que representa el tipo de célula
predominante en el infiltrado
• Infiltrado celular focal, multifocal o difuso en mucosa/
• Linfoma: Infiltración de población monomórfica de linfocitos (a menudo
con mitosis atípicas, aumentadas y/o anormales); es probable que haya
infiltración de células neoplásicas similares en otros órganos.
Patogenia: Inflamación en la mucosa o capas musculares de la cavidad oral/
faringe, lengua o esófago.
• Puede estar asociado con úlcera suprayacente, quiste distendido/roto,
lesiones traumáticas autoinducidas o displasia/
• Linfoma: Infiltración de población monomórfica de linfocitos (a menudo
con mitosis atípicas, aumentadas y/o anormales); es probable que haya
infiltración de células neoplásicas similares en otros órganos.
Infiltrado (Figuras 17 y 18)
• Inflamación: Además del infiltrado, estarán presentes otras características
morfológicas de inflamación como edema, hemorragia, necrosis y/o
fibroplasia.
o la fibroplasia estará ausente.
proceso inflamatorio continuo, el modificador 'crónico' puede incluirse en el
diagnóstico (es decir, inflamación, células mononucleares, crónica) para
caracterizar mejor el hallazgo.
• El edema, la congestión/hemorragia y/o los restos celulares son
componentes de los infiltrados celulares mixtos más consistentes con
un proceso inflamatorio.

NOLTE ET AL.
10S
• Proliferación del endotelio y engrosamiento (fibrosis) de la pared del
vaso.
y sin estroma fibrovascular.
Sinónimos: Arteritis; vasculitis; poliarteritis
Comentario: La hemorragia de la lengua es un hallazgo frecuente en los
estudios con muestras de sangre de las venas linguales.
alrededor del buque.
• Infiltrado variable de células inflamatorias mixtas dentro y
Comentario: El edema que acompaña a un proceso inflamatorio debe
registrarse por separado si es una lesión predominante.
Edema
• Angiectasia: Sangre presente dentro de lu vascular dilatado
D. Lesiones Vasculares
• El patrón de crecimiento puede ser similar a una placa, con proyecciones
papilares romas o endófito.
• Presencia de eritrocitos en tejidos o luces del tracto digestivo superior.
La inflamación de células mixtas se observa comúnmente con lesiones
relacionadas con la sonda (Figuras 21 y 22). Puede tener una apariencia
histopatológica variable, dependiendo de la extensión del daño y la duración/
aparición de la lesión para incluir: perforación (típicamente vista
macroscópicamente), organismos bacterianos o material extraño en el
tejido faríngeo/esofágico o perifaríngeo/periesofágico con la variable
presencia de degeneración/necrosis y/o regeneración de la capa muscular
junto con inflamación, edema o hemorragia. Si se interpreta que la lesión
es secundaria a una lesión relacionada con la sonda, esto puede abordarse
en la descripción patológica o, alternativamente, puede diagnosticarse
como inflamación, células mixtas, relacionada con la sonda para distinguirla
de los hallazgos espontáneos y/o relacionados con el artículo de prueba.
Inflamación, cuerpo extraño (Figuras 21 y 22)
mi. Lesiones proliferativas no neoplásicas
• Engrosamiento del epitelio escamoso bien diferenciado.
Modificador: Atípico
Patogenia: aumento de la permeabilidad vascular (diapédesis) o rotura de
vasos sanguíneos.
• Inflamación de células mixtas: El proceso inflamatorio carece de
material extraño y/o células gigantes multinucleadas.
• Los focos hiperplásicos de base amplia pueden tener múltiples
• Posible presencia de necrosis fibrinoide de la pared del vaso.
• Aumento del líquido eosinofílico (líquido intersticial) dentro de
• Lesión inflamatoria focal, que se observa con mayor frecuencia en la mucosa,
los conductos de las glándulas salivales menores o las capas musculares de
la lengua.
Patogenia: Inflamación de la pared vascular de la cavidad oral/faringe,
lengua o esófago.
• Artefacto: eritrocitos en la superficie de los tejidos o dentro de los
lúmenes como resultado de procedimientos de necropsia.
Patogenia: Acumulación de líquido tisular en el intersticio como resultado
del aumento de la permeabilidad vascular.
Hemorragia (Figura 24)
Inflamación, vaso (Figura 23)
• Proyecciones papilares no o mínimamente ramificadas
• Focal, multifocal o difuso.
Hiperplasia de células escamosas (Figuras 25, 26 y 27)
Patogenia: respuesta celular inflamatoria a la presencia de material
extraño; Se observa principalmente en la lengua.
Comentario: Se proporciona más información y diagnósticos diferenciales
en la publicación INHAND de nomenclatura y criterios de diagnóstico del
sistema cardiovascular (Berridge B et al. en preparación).
• Típicamente afecta la pared muscular de las arterias de la lengua.
• Infiltrado, célula inflamatoria: Puede ocurrir perivascular,
mina
• Inflamación, neutrófilos: Suele asociarse con daño tisular y vascular
que produce edema exudativo e infiltrado de células inflamatorias.
caracterizar mejor el hallazgo.
Histogénesis: epitelio escamoso (incluidas las células basales) de la
mucosa de la cavidad oral/faringe, la lengua o el esófago.
pero la pared del vaso en sí no se ve afectada.
Sinónimos: Hiperplasia, de células escamosas, atípica puede haber sido
identificada como: Displasia; hiperplasia con atipia
tersticio.
• Infiltrado de células inflamatorias mixtas (macrófagos/células gigantes
multinucleadas, linfocitos, neutrófilos) a veces asociado con un
fragmento de cabello incrustado u otro material extraño ingerido
(comida/material de cama).
• Absceso: proceso globular circunscrito y macroscópicamente visible
con zonación característica de restos celulares internos, neutrófilos y
cápsula externa de fibrosis/fibroplasias con numerosos capilares
(tejido de granulación).

• Carcinoma de células escamosas: Evidencia de pérdida de integridad de la
membrana basal, proliferación de células espinosas y células queratinizadas,
atipia celular.
• Proporción nuclear a citoplasmática aumentada.
Hiperplasia de células basales
• Sin alteración de la integridad de la membrana basal.
• A menudo acompañada de hiperqueratosis.
• Carcinoma de células escamosas: invasión con pérdida de la integridad de
la membrana basal.
• Papiloma de células escamosas: generalmente células más pequeñas y
bien diferenciadas, presencia de un componente estromal prominente,
particularmente como componente de un tallo, sin destrucción y/o invasión
de la membrana basal.
F. Neoplasias
• Proliferación de la capa de células basales, tinción basófila
ar o atipia celular.
• Las células fusiformes u ovoides y las células multinucleadas aparecen en
tumores poco diferenciados.
• Tallo fibrovascular central con múltiples proyecciones similares a dedos/
fronda cubiertas con epitelio escamoso de grosor variable.
• Masas de queratina en la superficie y en criptas entre pliegues de epitelio
escamoso maligno.
lium con todas las capas normalmente existentes.
• Cuando ocurren en la lengua, generalmente están dorsalmente
Histogénesis: Células escamosas epiteliales de la superficie mucosa en la
cavidad oral/faringe, lengua y esófago.
las neoplasias del hueso, el diente o los tejidos blandos adyacentes (schwannoma
maligno, tumor de la glándula de Zymbal) pueden extenderse a la cavidad bucal y
asociarse con una observación macroscópica en este lugar. Estos tumores se
describen en publicaciones independientes de INHAND sobre "Sistema
musculoesquelético", "Tejidos blandos" y "Glándulas mamarias, de Zymbal y del
clítoris".
• Patrón de crecimiento endófito.
• La formación de clavijas rete puede ser exagerada, es decir, el cuerpo papilar
puede mostrar ondulación debido a las capas germinales agrandadas.
tallo fibrovascular estromal inent.
integridad de la membrana.
• Pleomorfismo celular y nuclear.
• Queratinización de las células dentro de las capas más profundas de la mucosa.
Pueden ocurrir nidos aislados de células basales en la lámina propia pria,
dependiendo del plano de sección a través de las estructuras de clavijas de la
red. Sin embargo, su borde discreto indica una membrana basal intacta.
• Engrosamiento del epitelio escamoso con presencia de focos irregulares o
nodulares de células epiteliales basales o indiferenciadas dentro de la
mucosa escamosa.
• Hiperplasia, de células escamosas, atípica: Presencia de núcleo
• Invasión con destrucción de la membrana basal, a menudo en el tejido
adyacente.
• Las celdas individuales a menudo pierden polaridad.
• Hiperplasia de células escamosas: engrosamiento del epíteto
• Las células muestran una maduración ordenada.
Carcinoma de células escamosas (Figuras 29, 30, 31 y 32)
• Muchas figuras mitóticas.
situado.
• Focal o difusa.
• Puede ocurrir un crecimiento endófito con estructuras similares a quistes en
la mucosa. Quistes revestidos por epitelio escamoso bien diferenciado y
llenos de queratina; puede extenderse a la submucosa, pero la membrana
basal está intacta.
Comentario: la hiperplasia de células basales y la hiperplasia de células
escamosas pueden ocurrir simultáneamente.
Histogénesis: capa basal del epitelio escamoso estratificado.
Histogénesis: Células escamosas epiteliales de la mucosa en la cavidad oral/
faringe, lengua y esófago.
• Carcinoma de células escamosas: Invasión con sótano perdido
Atípico
• Hiperplasia de células basales: el componente predominante es el crecimiento
hacia abajo de las células basales; sin atipia celular ni nuclear.
• Hiperplasia (atípica) de células escamosas: generalmente células más
pequeñas y bien diferenciadas, sin destrucción y/o invasión de la
membrana basal.
• Forma/tamaño/morfología nuclear anormal de las células.
Comentario: pueden aparecer grupos de células epiteliales en los tallos como
resultado de la sección tangencial, pero no son indicativos de cambios malignos.
• Epitelio escamoso a menudo muy queratinizado.
• Papiloma, de células escamosas: Generalmente más grande con un prom
aumentado.
o proyecciones mínimamente ramificadas.
Las lesiones neoplásicas en la cavidad oral/faringe, la lengua y el esófago
generalmente se correlacionan con una observación macroscópica. Además de las
lesiones proliferativas de origen escamoso,
Papiloma de células escamosas (Figura 28)
• Hiperplasia de células escamosas: generalmente células más pequeñas y
bien diferenciadas, ausencia de un componente estromal prominente, en
particular del tallo.
• Las hebras de células malignas pueden formar perlas de queratina.

NOLTE ET AL.
12S
Por lo tanto, las interpretaciones de los cambios en la región no glandular
deben tener en cuenta el tiempo de retención de un artículo de prueba en
el estómago y el funcionamiento fisiológico del estómago (Greaves 2012).
La exposición al estómago no glandular del roedor mediante sonda puede
imitar aspectos de los estudios de pintura de la piel, es decir, el contacto
directo del producto problema con el epitelio escamoso queratinizado.
• Agregados, células granulares (aunque no hay informes de que esto
se haya observado en la lengua, esto probablemente podría ocurrir
temprano en el proceso, como se describe en INHAND CNS/PNS
and Female Reproductive systems): Pocas células dispersas a
pequeños agregados con alteración mínima de la arquitectura
tisular normal y sin compresión del tejido adyacente.
• Consiste en una proliferación micronodular sólida, irregularmente
redondeada, en la capa muscular de la lengua.
• Tumor maligno de células granulares (aunque no hay informes de
que esto se haya observado en la lengua, existe la posibilidad de
que esta lesión progrese a malignidad, como se describe en los
sistemas reproductivo femenino y del SNC/SNP de INHAND):
pleomorfismo prominente y /o invasión del tejido circundante.
Tumor, de células granulares, benigno (Figuras 33 y 34)
• Compresión mínima de la musculatura circundante, pero puede
haber fibras musculares estriadas en la periferia del tumor.
El estómago glandular de los roedores tiene similitudes histológicas y
funcionales con el de otros mamíferos con regiones del cuerpo y del antro.
Se diferencia anatómicamente de otras especies de animales de laboratorio
no roedores y humanos por la falta de una región cardíaca notable en la
mucosa glandular y la ausencia de la bolsa dorsal/anterior en la región
glandular conocida como fondo. En roedores, la bolsa dorsal/anterior
análoga no es glandular, aunque el término fondo glandular se usa con
frecuencia para el cuerpo. El término “glándula fúndica” se ha aplicado
genéricamente al estómago humano para denotar glándulas que contienen
células parietales (oxínticas) y/o principales (zimógenas), independientemente
del sitio anatómico. Los roedores no tienen glándulas en el fondo; sin
embargo, el uso omnipresente del término en patología médica ha llevado
a su uso frecuente en estudios con roedores. De manera similar, pylo rus
a veces se usa para denotar el antro; sin embargo, su uso debe limitarse
a designar la porción del antro que se une a la unión gastroduodenal.
• Población relativamente homogénea de células poligonales con
núcleos centrales a excéntricos, redondos a ovalados con un
patrón de cromatina finamente disperso. Puede haber un nucléolo
prominente. Las células tumorales suelen estar estrechamente
asociadas con una separación mínima por un delicado estroma
fibrovascular. El citoplasma suele estar finamente punteado con
abundantes gránulos eosinófilos según la tinción con H&E.
Comentario: el tumor benigno de células granulares (TCG) de la lengua
es raro y no se ha informado previamente en roedores. Actualmente
conocemos varios casos de tumores de células granulares en la lengua
de ratas Wistar (4 hembras y un macho) y un caso en una rata Sprague
Dawley (macho), pero desconocemos que esta neoplasia ocurra en la
lengua de los ratones. Se han informado TCG en la lengua y en otros
sitios en perros, gatos, caballos y aves (Patnaik 1993). Aunque son poco
comunes, los TCG ocurren con mayor frecuencia en la región de la
cabeza y el cuello (a menudo en la lengua) de los seres humanos, con
un ligero predominio en las mujeres (Becelli et al. 2001; van de Loo et
al., 2015). También se han descrito los TCG en las meninges de ratas
(Kaufmann et al., 2012) y el tracto reproductivo (útero/cuello uterino/
vagina) de ratas y ratones (Dixon et al, 2014), pero su relación con los
TCG observada en el Se desconoce la lengua de las ratas.
Histogénesis: origen incierto de esta neoplasia benigna; Inicialmente
se consideró que se derivaba del músculo mesenquimatoso/estriado
(mioblastoma), pero informes recientes han sugerido que lo más
probable es que se origine en células neurales/de Schwann.
• Algunas células tumorales pueden ser alargadas con núcleos
irregulares y/o pequeñas y redondeadas con citoplasma
escasamente granular y núcleos densos en cromatina.
B. Morfología (Histología)
El estómago de los roedores es morfológicamente diferente del
estómago de otras especies de laboratorio y del de los humanos.
• Las figuras mitóticas generalmente están ausentes en esta neoplasia benigna
El epitelio superficial de la mucosa glandular es un epitelio mucoso
cilíndrico simple que se extiende hacia las fosas gástricas; la profundidad
de la fosa gástrica varía según la ubicación en el cuerpo o antro, siendo
menos profunda cerca de la cresta limitante y volviéndose más profunda
acercándose al antro. En consecuencia, la proporción de glándulas
fúndicas (Sinónimo: glándulas oxínticas) que contribuyen al grosor del
cuerpo mucoso es mayor cerca de la cresta limitante de la curvatura mayor
y disminuye progresivamente hacia la unión cuerpo/antral.
En la rata y el ratón, la porción proximal, el estómago no glandular
(sinónimo de preestómago), está revestido por epitelio escamoso
estratificado y comprende aproximadamente la mitad del área total del
estómago. Está separado del estómago glandular distal por la cresta
limitante (unión escamocolumnar), donde el epitelio escamoso es más
grueso que en otras partes del estómago.
plasma.
Como los humanos carecen de un estómago no glandular, la relevancia
de los cambios relacionados con el artículo de prueba en este tejido para
los humanos puede ser cuestionada. Sin embargo, es probable que la
mucosa escamosa del esófago (en especies sin estómago no glandular)
reaccione a los artículos de prueba de manera similar al epitelio del
estómago no glandular, si se alcanzan niveles de exposición equivalentes.
A. Morfología (Anatomía)
tercero Estómago

El pepsinógeno se convierte en pepsina activa en el ambiente ácido que
luego hidroliza las proteínas en fragmentos polipeptídicos. La autodigestión
de la mucosa del estómago se ve impedida por una capa de mucosa superficial
que tiene un pH más alto que el jugo gástrico debido a la secreción de iones
de bicarbonato por las células mucosas de la superficie. Los cambios o la
pérdida de la capa mucosa por los artículos de prueba pueden conducir
rápidamente a la erosión y ulceración del epitelio glandular. Por otro lado, la
inhibición completa de la secreción de ácido por parte de los artículos de
prueba conducirá a una hipergastrinemia que, si se mantiene, conduce a la
proliferación de células similares a las enterocromafines.
Se debe prestar atención a la cantidad y naturaleza del contenido del
estómago en la necropsia. Un estómago anormalmente distendido con
comida, particularmente en un roedor en ayunas durante la noche, puede
indicar que el artículo de prueba y/o el vehículo están inhibiendo la función
gástrica, y esto puede haber provocado el reflujo del contenido del estómago
y la entrada del contenido gástrico en el tracto respiratorio ( Damsch et al.
2011). Por el contrario, un estómago muy distendido con gas es a menudo
una indicación en un roedor de que ha habido un bloqueo en el tracto
respiratorio superior que produce disnea, respiración bucal y aerofagia.
El esófago entra en la región no glandular del estómago del roedor.
Funcionalmente, el estómago no glandular sirve como un órgano de
almacenamiento temporal y, debido a la exposición prolongada, es
potencialmente un sitio importante para la interacción con los artículos de
prueba que ingresan al cuerpo a través de la ingestión oral. Como resultado
de esta función de almacenamiento, la presencia de irritantes en la dieta
puede provocar rápidamente daños e inflamación en esta área. El pH más
bajo en el estómago no glandular en comparación con el esófago puede ser
de gran importancia, ya que puede influir en la difusión de la prueba.
En el estómago, los alimentos se descomponen mecánica y químicamente
para formar quimo que luego pasa al duodeno para una mayor digestión. La
descomposición mecánica se logra a través de la acción de agitación de la
túnica muscular y la descomposición química resulta de la acción de los jugos
digestivos secretados por la mucosa glandular. La mucosa glandular produce
una secreción acuosa ácida que contiene pepsinógeno.
La mucosa está sostenida por el tejido conjuntivo de la lámina propia y la
capa muscular continua de la muscu laris mucosa. Debajo de la muscularis
mucosa se encuentra el tejido conectivo relativamente laxo de la submucosa,
que contiene vasos sanguíneos más grandes, linfáticos y nervios, y la túnica
muscular. La superficie externa está cubierta por la membrana serosa.
artículos en el epitelio escamoso lipofílico.
C. Fisiología
D. Necropsia y recorte
Esto se refleja en las diferencias de la tasa de renovación, que es de alrededor
de 3 días en las células mucosas en comparación con 194 días en las células
oxínticas y 54 días en las células parietales (Karam, 1999). En el antro, las
glándulas están revestidas por células mucosas y células neuroendocrinas,
incluidas las que producen gastrina. La tasa de renovación de las células
mucosas es mucho más rápida alrededor de los 3 días que las células
oxínticas o parietales (alrededor de 194 y 54, respectivamente) (Karam, 1999).
En la necropsia, el estómago debe abrirse a lo largo de su mayor
El fenotipo del moco del epitelio gástrico y las células glandulares puede
identificarse mediante métodos histoquímicos, por ejemplo, la combinación
de azul alcián pH 2,5 seguido de tinción PAS (Tabla 1).
En su configuración natural, el estómago no distendido tiene una mucosa
y una submucosa plegadas irregularmente. La apertura y el posicionamiento
constantes durante la fijación y el recorte son necesarios para obtener
secciones estandarizadas tanto del cuerpo glandular como del antro y del
estómago no glandular con la orientación correcta de la capa muscular, la
submucosa y la mucosa.
Las glándulas fúndicas se continúan con la fosa gástrica y tienen una
estructura tubular simple con regiones de istmo, cuello y base. Hay 4 tipos de
células en el corpus: células mucosas del cuello que producen moco; células
parietales u oxínticas que producen ácido clorhídrico y factor intrínseco;
células principales o zimogénicas que producen pepsinógeno; y células
argentafines o neuroendocrinas que producen una variedad de hormonas
endocrinas y paracrinas. La región del istmo sirve como sitio de proliferación
con células mucosas del cuello que actúan como células progenitoras que se
diferencian luminalmente para convertirse en epitelio mucoso y basalmente
para convertirse en células especializadas de las glándulas fúndicas (Karam,
1999).
*La metaplasia intestinal con células epiteliales y/o caliciformes superficiales Cdx2+ también se presentará con un perfil mixto de mucina, pero es raro en roedores.
mayormente neutral
mucina producida
Propiedades de tinción histoquímica
Positivo aumentado
Positivo
Positivo
Negativo
Mezclado con mayor cantidad de ácido neutro
y variable
Positivo
Corpus: Células mucosas del cuello.
Cuerpo: metaplasia mucosa, capa de células parietales (células
espumosas en H&E)
Positivo
13S
Neutral
Positivo
Glándulas cardíacas
Mixta, volviéndose más ácida hacia el duodeno
PAS
Mezcla neutra y ácida
Tipo de célula
Tabla 1. Perfiles de mucina de células glandulares y epiteliales gástricas
Negativo
Antro/píloro
Poca positividad
Positivo aumentado
Cuerpo: epitelio superficial
Células positivas ocasionales
Cuerpo: metaplasia antral (“pseudoduopilórica”)* (células cúbicas
a cilíndricas no espumosas en H&E)
Positivo
azul alcián pH 2,5
Lesiones del Tracto Gastrointestinal, Páncreas y Glándulas Salivales
Cantidad neutra y pequeña de sialomucina

• Lesión focalmente extensa o difusa.
• Se ve más comúnmente en el estómago no glandular o cerca
Modificadores: hepatocitos, páncreas
En una publicación, los hepatocitos acompañaban a las anomalías de las
glándulas fúndicas en el ratón y no estaba claro si representaban metaplasia o
heterotopía congénita (Leininger et al. 1990); el mismo enigma puede aplicarse
a los focos pancreáticos ectópicos. Se informó metaplasia a un tipo de célula
pancreática como parte de una gastropatía hipertrófica en una cepa de rata
(WTC dfk) que tiene una deleción del gen Kcnq1 del canal de potasio (Kuwamura
et al. 2008). El tejido pancreático ectópico también puede ocurrir raramente en
la submucosa pilórica de los ratones (Maeka wa et al. 1996).
Comentario: Si bien es probable que los quistes escamosos sean de origen
congénito, es posible que se formen durante la vida.
En las siguientes secciones, las lesiones que pueden afectar las regiones
nong landular y glandular de manera similar se describen solo una vez.
reni/trimming) de modo que se obtengan secciones estandarizadas de epitelio no
glandular, cuerpo, antro y unión pilórico-duodenal. Las proporciones de las células
parietales y principales en las glándulas fúndicas y la altura de la mucosa varían
entre la curvatura mayor y la menor, por lo que se debe evitar la variación entre
animales en el recorte y mantener la sensibilidad a la topografía. Además, es
importante reconocer que la mucosa del cuerpo glandular puede ser mínima o estar
ausente a lo largo de la curvatura menor con la mucosa antral extendiéndose hasta
la cresta limitante.
B. Degeneración celular, lesión y muerte del estómago
nonglandular
• El lumen frecuentemente contiene material queratinizado que
casos graves (úlcera), de todas las capas epiteliales.
Sinónimo: Quiste, epitelial
curvatura a la parte proximal del duodeno, cualquier ingesta se lava con solución
salina isotónica y luego se fija a una superficie rígida (p. ej., corcho). El estómago
debe estirarse suavemente pero lo suficiente para producir una superficie plana de
las regiones glandulares y no glandulares, pero debe evitarse un estiramiento
excesivo. Alternativamente, se puede ligar el píloro y se puede inflar el estómago
con fijador por un período corto, antes de abrirlo y aplanarlo entre papel de filtro
antes de una mayor fijación (Mahler et al. 2000). Sin embargo, no se debe usar un
volumen excesivo para evitar un estiramiento excesivo.
• Células mucosas ocasionalmente presentes.
• Puede estar rodeado de inflamación crónica.
Las lesiones congénitas/del desarrollo ocurren ocasionalmente en roedores.
La mayoría ocurren como casos aislados y el patólogo debe distinguir tales cambios
de fondo de las lesiones inducidas por el artículo de prueba.
• Ácinos pancreáticos normalmente formados en mucosa o submucosa. Los
islotes de Langerhans también pueden estar presentes.
la cresta limitante en la mucosa glandular.
Atrofia, epitelio escamoso (Figuras 41 y 42)
E. Nomenclatura, Criterios Diagnósticos y Diagnóstico Diferencial
Patogenia: Presencia de tejido pancreático o hepático en la mucosa o submucosa.
• Disminución del grosor de la capa epitelial de la mucosa.
• Carcinoma de células escamosas: atipia epitelial y patrones de crecimiento
invasivo con penetración de la membrana basal por células individuales
o nidos de células neoplásicas.
Comentario: los acinos pancreáticos ectópicos o los hepatocitos son hallazgos
incidentales raros en ratas y ratones (Maekawa et al. 1996; Brown y Hardisty
1990), pero la diferenciación ectópica puede ser una característica de algunos
ratones modificados genéticamente (Fukuda et al. 2006).
Tejido ectópico (Figuras 37, 38, 39 y 40)
• Puede extenderse a la submucosa/tunica muscularis.
El recorte del estómago debe realizarse como se especifica en la guía de
recorte de goRENI (website.reni.item.fraunhofer.de/
• Adenocarcinoma: Se ha informado la formación de células similares a los
hepatocitos en el adenocarcinoma gástrico humano.
Patogenia: Invaginación del epitelio escamoso estratificado en la pared del
estómago no glandular.
• Artefacto: el estiramiento excesivo debido al contenido de los alimentos o el
estiramiento del estómago en la necropsia conduce a una disminución del
grosor de todas las capas de la pared gástrica.
• Epitelio escamoso estratificado queratinizado.
• Hepatocitos normalmente formados presentes en cordones o nidos en
mucosa o submucosa; pueden estar presentes células binucleadas.
secundario al trastorno del epitelio, por ejemplo, en un proceso inflamatorio. Si
la extensión posinflamatoria es la patogénesis sospechosa, el patólogo puede
optar por interpretar el cambio focal como un divertículo, en lugar de un quiste
congénito.
Quiste, escamoso (Figuras 35 y 36)
puede estar mineralizado.
una. Lesiones Congénitas
Patogenia: Disminución del espesor normal/celularidad de la mucosa escamosa.
14S NOLTE ET AL.

• En casos más severos, puede haber desprendimiento del
Sinónimos: muerte celular oncótica; necrosis oncótica; necrosis
• Retracción nuclear, picnosis, cariorrexis. Célula intacta
Por lo tanto, los grados bajos de apoptosis pueden pasar desapercibidos mediante la
evaluación de portaobjetos teñidos con H&E únicamente.
úlcera (Ghanayem et al. 1985).
• Pérdida de basofilia nuclear, picnosis y/o cariorrexis
• Artefactos.
Apoptosis no es sinónimo de necrosis. Las principales diferencias
morfológicas entre estos dos tipos de muerte celular son el encogimiento
celular con fragmentación nuclear y macrófagos de cuerpo teñible en
apoptosis versus hinchazón celular, ruptura e inflamación en necrosis; sin
embargo, otras morfologías (p. ej., picnosis nucelar y cariorrexis) se
superponen. En las secciones H&E de rutina donde la morfología representa
claramente la apoptosis o la necrosis de una sola célula, o donde los
procedimientos especiales (p. ej., TEM o IHC para caspasas) prueban uno
u otro, se pueden utilizar diagnósticos individuales. Sin embargo, debido a
las morfologías superpuestas, la necrosis y la apoptosis no siempre se
distinguen fácilmente mediante un examen de rutina, y los dos procesos
pueden ocurrir en forma secuencial y/o simultánea según la intensidad y la
duración del agente nocivo (Zeiss 2003). Esto a menudo hace que sea
difícil y poco práctico diferenciar entre ambos durante el examen
microscópico de luz de rutina. Por lo tanto, el término complejo apoptosis/
necrosis puede usarse en estudios de toxicidad de rutina.
• Contracción celular.
• Sin inflamación.
• Erosión/úlcera: Ausencia focal o focalmente extensa de la superficie
o, en casos severos, de todas las capas epiteliales con extensión de
la alteración a la capa muscular.
Vacuolización de la muscularis.
Patogenia: Cambio degenerativo en las células epiteliales escamosas que
puede preceder a la necrosis, erosión o ulceración del epitelio no glandular.
Ciertos estudios pueden requerir la consideración de formas de muerte
celular programada distintas de la apoptosis, lo que requiere técnicas de
confirmación específicas (Galluzzi et al. 2012).
Comentario: El enfoque para la nomenclatura y los criterios de diagnóstico
de muerte celular que se aplica aquí se basa en un borrador
encajan claramente con los criterios diagnósticos de necrosis (células
y núcleos hinchados, citoplasma pálido, etc.).
Sinónimos: muerte celular apoptótica
aspecto olado.
• Citoplasma retenido en cuerpos apoptóticos.
epitelio de la submucosa.
que afecta a los agregados de células.
membrana.
Ciertos compuestos pueden causar específicamente la vacuolización del
epitelio escamoso adyacente a la cresta limitante.
Modificadores: Celda única
• Células hinchadas con citoplasma eosinofílico pálido.
• Citoplasma hipereosinofílico.
Puede ser necesaria una diferenciación entre apoptosis y necrosis unicelular
en el contexto de un estudio dado, en particular si tiene como objetivo
investigaciones mecanicistas. Se considera que la microscopía electrónica
de transmisión representa el patrón oro para confirmar la apoptosis. Otras
técnicas de confirmación incluyen el análisis de ADN (fácil de realizar pero
insensible), TUNEL (falsos positivos de células necróticas) o
inmunohistoquímica para detectar caspasas, en particular la caspasa 3.
Elmore revisa en detalle estas técnicas (Elmore 2007). Algunas de estas
técnicas confirmatorias detectan fases tempranas de apoptosis, en contraste
con la evaluación de secciones teñidas con H&E, que detecta solo fases
tardías; la interpretación general de los resultados debe tener en cuenta
estas posibles diferencias.
Comentario: Se describió vacuolización epitelial y formación de vesículas
junto con edema submucoso en ratas después de la administración de
acrilato de etilo como precursor de necrosis y erosión.
Necrosis, epitelio escamoso
otras celdas adyacentes.
recomendación del grupo de trabajo de nomenclatura de muerte celular
INHAND.
• Células individuales o pequeños grupos de células.
Patogenia: muerte celular pasiva, independiente de la energía, no regulada,
con fuga de citoplasma al tejido circundante y reacción inflamatoria
subsiguiente; puede ser inducido por contacto directo con un artículo de
prueba después de la absorción/administración oral.
• Típicamente, la presencia de células degenerativas es un componente
• Fagocitosis de cuerpos apoptóticos, macrófagos tisulares o
• Puede acompañarse de edema en la submucosa y
Vacuolización, epitelio escamoso (Figura 43)
Patogénesis: Proceso dependiente de energía, regulado por genes, que
conduce a la formación de cuerpos apoptóticos que son fagocitados por
células adyacentes; típicamente asociado con quimioterapia citotóxica que
afecta el epitelio mucoso del estómago no glandular.
• Apoptosis/necrosis, epitelio: Ambos tipos de muerte celular están
presentes y no es necesario registrarlos por separado o se prefiere un
término combinado por razones estadísticas. El término también se
usa cuando el tipo de muerte celular no se puede determinar de
manera inequívoca.
• Las células del epitelio escamoso tienen una tinción pálida, vacu
Apoptosis, epitelio escamoso
• Cuerpos apoptóticos.

• Carcinoma de células escamosas: puede mostrar ulceración secundaria,
pero siempre penetración de la membrana basal por células individuales
o nidos de células neoplásicas.
• La lámina basal puede permanecer intacta (erosión) o, en los casos más
graves, el defecto en la mucosa y la inflamación se extenderán a la túnica
muscular y la serosa (úlcera).
• Sólo células individuales afectadas.
casos severos, de todas las capas epiteliales con distensión o alteración
en la capa muscular.
• Apoptosis, epitelio escamoso: las características morfológicas de la
muerte celular encajan claramente con la apoptosis (células y núcleos
encogidos, citoplasma hipereosinofílico, picnosis nuclear, etc.) y/o técnicas
especiales que demuestran la apoptosis y existe el requisito de registrar
la apoptosis y la necrosis por separado. .
calladamente
• Apoptosis/necrosis, epitelio escamoso: ambos tipos de muerte celular están
presentes y no es necesario registrarlos por separado o se prefiere un
término combinado por razones estadísticas. El término también se usa
cuando el tipo de muerte celular no se puede determinar de manera
inequívoca.
presente como una característica de la necrosis.
• Focales o multifocales.
Proceso dependiente de la energía, regulado por el gen AND/OR, que conduce
a la formación de cuerpos apoptóticos que son fagocitados por las células
adyacentes (apoptosis); típicamente asociado con quimioterapia citotóxica que
afecta el epitelio mucoso del estómago no glandular.
• El tipo de muerte celular no se puede determinar unequivo
úlcera y en el pasado se ha registrado con frecuencia como tal.
Esto a menudo hace que sea difícil y poco práctico diferenciar entre ambos
durante el examen microscópico de luz de rutina.
nente de necrosis.
• Se puede observar hemorragia con úlceras más grandes.
• Apoptosis, epitelio escamoso: las características morfológicas de la
muerte celular encajan claramente con la apoptosis (células y núcleos
encogidos, citoplasma hipereosinofílico, picnosis nuclear, etc.) y/o técnicas
especiales que demuestran la apoptosis.
Sinónimo: muerte celular .
Aunque existen criterios morfológicos específicos para diferenciar la lesión
más superficial (erosión; confinada a la
• La hiperplasia a menudo está presente en el epíteto circundante.
Erosión/ úlcera (Figura 44)
casos severos, de todas las capas epiteliales con distensión o alteración
en la capa muscular.
• Necrosis epitelial escamosa: sin pérdida superficial o profunda de células
epiteliales.
• Las úlceras se asociarán con infiltración de células inflamatorias agudas/
crónicas en la submucosa.
Unicelular
• Atrofia del epitelio escamoso: espesor reducido de todas las capas del
epitelio escamoso o, en casos graves, ausencia de capas germinativas
basales; por lo general no hay degeneración celular o necrosis.
Patogenia: muerte celular pasiva no regulada, independiente de la energía, con
fuga de citoplasma al tejido circundante y reacción inflamatoria subsiguiente
(necrosis unicelular)
• Es posible que se presenten infiltrados de células inflamatorias mínimos o leves.
En estos casos, se puede utilizar el término combinado apoptosis/necrosis. Se
recomienda explicar en detalle el uso de este término combinado en la parte
narrativa del informe de patología.
Se recomienda un registro separado de la necrosis como evento inicial en este
proceso cuando la estructura de la mucosa todavía está intacta.
Comentario: Las úlceras en el epitelio no glandular a menudo se ven
macroscópicamente como múltiples áreas pequeñas y oscuras deprimidas
rodeadas por áreas elevadas de epitelio blanqueado (Maekawa 1994). Si bien
las úlceras han sido inducidas por una amplia gama de agentes irritantes, la
causa de la ulceración en los animales de control a menudo no está clara,
aunque la edad avanzada, el parasitismo, la infección, la dieta, el régimen de
alimentación, la debilidad generalizada y el estrés pueden desempeñar un papel
(Maekawa 1994; Maekawa et al., 1996; Greaves, 2012). También se ha
demostrado que la restricción de proteínas y la inanición producen úlceras
(Boyd et al. 1970).
lio.
Comentarios: La necrosis y la apoptosis no siempre son fácilmente distinguibles
a través de un examen de rutina, y los dos procesos pueden ocurrir en forma
secuencial y/o simultánea según la intensidad y la duración del agente nocivo
(Zeiss 2003).
• Necrosis, epitelio escamoso: las características morfológicas de la muerte
celular se ajustan claramente a los criterios de diagnóstico necrótico
(células y núcleos hinchados, citoplasma pálido, etc.) y es necesario
registrar la apoptosis y la necrosis por separado.
Comentarios: La necrosis epitelial por lo general se convierte en erosión/
• Ambos tipos de muerte celular están presentes y no es necesario
registrarlos por separado o se prefiere un término combinado por razones
estadísticas.
• Artefactos: pérdida de la mucosa debido a un artefacto manual o de
procesamiento; la inflamación estará ausente.
Patogenia: Pérdida localizada de la mucosa con penetración mucosa parcial
(erosión) o con penetración total de la mucosa hasta la muscularis mucosa
(úlcera).
Apoptosis/ necrosis, epitelio escamoso
16S NOLTE ET AL.

• Adenocarcinoma: Múltiples capas de epitelio de revestimiento con diversos
grados de displasia. Verdadero crecimiento infiltrativo con pérdida de la
integridad de la membrana basal y, a menudo, con una reacción estromal
escirrosa.
Comentario: los quistes glandulares pueden ser congénitos, pero la mayoría se
adquieren a medida que su incidencia aumenta con la edad tanto en ratas como
en ratones (Brown y Hardisty 1990; Maekawa et al. 1996).
• Los contenidos luminales pueden estar mineralizados.
• Marcada dilatación de las glándulas.
Una úlcera profunda puede ser perforante si destruye todas las capas de la pared
gástrica y puede designarse como tal mediante una entrada de texto libre. Sin
embargo, una perforación resultante de una lesión física, por ejemplo, relacionada
con una sonda, normalmente es una lesión macroscópica y generalmente no se
registra a nivel microscópico de luz.
• Divertículo, quístico O atípico, quístico: extensión de glándulas dilatadas a
través de la muscularis mucosae, hacia la submucosa y más allá en algunos
casos.
• Divertículo, quístico O atípico, quístico: Extensión de las glándulas a través de
la muscularis mucosae, hacia la submucosa y más allá en algunos casos.
• Capa de queratina engrosada con células nucleadas queratinizadas.
superficie epitelial) desde la úlcera más profunda (penetración completa de la
mucosa a la muscularis mucosa), el plano de corte a través de lesiones focales
más pequeñas a menudo influye en la apariencia (profundidad de la pérdida
epitelial) de este hallazgo. En la mayoría de los casos, no es práctico separar estos
cambios y, por lo general, se diagnostican bajo el único término combinado de
erosión/úlcera con un grado de gravedad apropiado.
Patogenia: Dilatación dentro de las glándulas.
atipia
La hiperqueratosis puede ser una observación frecuente atribuible a la irritación
local de los artículos de prueba administrados por vía oral en estudios de toxicidad
(Til et al. 1988). El efecto irritante local es presumiblemente potenciado por la
mayor duración de la exposición asociada con el almacenamiento intragástrico y
el aumento del contacto, si el artículo de prueba se precipita en el compartimiento
gástrico.
paraqueratósico
Comentario: La dilatación de las glándulas es una observación común en el
estómago de la rata y, por lo general, los patólogos toxicólogos no la notifican a
menos que muestre una tendencia relacionada con el tratamiento.
Dilatación, glándulas (Figuras 48 y 49)
• El lumen puede contener mucosidad.
• Aumento del espesor de la capa de queratina en la superficie epitelial luminal.
ing del estrato espinoso.
• Capa de queratina engrosada con queratinizado no nucleado
Sinónimos: la hiperqueratosis ortoqueratósica puede haber sido identificada como
hiperqueratosis
• Revestido por un epíteto cúbico a aplanado bien diferenciado
Patogenia: queratinización del epitelio escamoso más rápida que la descamación
de las capas queratinizadas con maduración normal (hiperqueratósica) o anormal
(paraqueratósica) de las capas de queratina
En la rata Fischer son más comunes en el antro que
• Hiperplasia atípica: Lesión hipercromática focal con atipia celular y
pleomorfismo.
• Revestido por células epiteliales aplanadas bien diferenciadas. No
• Atrofia de la mucosa: las glándulas dilatadas pueden estar presentes como
parte de los cambios atróficos.
Patogenia: Dilatación dentro de las glándulas.
• Puede estar rodeado de inflamación crónica.
La erosión/úlcera suele ser el resultado de una necrosis epitelial. Debido a su
topografía única adyacente a la luz y que a menudo involucra múltiples capas de
órganos, lo que afecta de manera única la progresión y resolución de la lesión (p.
ej., hiperplasia del margen, tejido granulomatoso, inflamación), es útil registrar la
erosión/úlcera por separado de necrosis epitelial.
• Quistes glandulares: marcada dilatación de las glándulas revestidas por
células epiteliales aplanadas.
• El lumen puede contener mucosidad.
• Atrofia de la mucosa: los quistes pueden estar presentes como parte de los
cambios atróficos.
Comentarios: La hiperqueratosis ocurre a menudo en asociación con hiperplasia
del epitelio subyacente. Alternativamente, puede observarse en ausencia de
hiperplasia en circunstancias que sugieran anorexia y una presunta falta de
abrasión mecánica.
ortoqueratósica
Sinónimos: dilatación glandular, dilatación glandular
• Generalmente multifocal.
Quiste glandular (Figura 50)
quistes
• Hiperplasia de células escamosas: proliferación y engrosamiento
células liares; sin atipia.
C. Degeneración celular, lesión y muerte del estómago glandular
Hiperqueratosis, paraqueratosis puede haber sido identificada como paraqueratosis
células.
• Muy ocasionalmente se presenta metaplasia escamosa en
Hiperqueratosis (Figura 45, 46 y 47)
Modificadores: Ortoqueratósico, paraqueratósico

18S NOLTE ET AL.
• Degeneración epitelial: características citológicas adicionales
• La apoptosis/necrosis unicelular ocasional también puede ser
En otras circunstancias, un tipo de célula específico puede ser atrófico con la
pérdida de una funcionalidad específica.
• Autolisis: Destrucción y pérdida de tipos de células pero a menudo ocurre
preferentemente en la superficie luminal.
• Depleción secretora, moco: reducción del tamaño de las células mucosas
debido a la reducción de la cantidad de moco pero sin pérdida de células.
• Reemplazo del citoplasma claro normal por un citoplasma más basófilo que
contiene poco o ningún moco.
además del agotamiento del moco.
regalo.
Modificadores: Mucosa o tipo de célula específico (p. ej., célula principal, parietal
o célula mucosa)
aparte de la reducción de la mucosidad.
• Dilatación de glándulas atróficas.
Modificadores: Mucosa o tipo de célula específico (p. ej., célula principal, parietal
o célula mucosa)
Depleción secretora (Figuras 53 y 54)
cambios citológicos.
en el fondo (Brown y Hardisty 1990). Cuando los quistes se extienden a través de
la muscularis mucosae, se debe utilizar el término diagnóstico "divertículo quístico"
o "divertículo atípico quístico".
• Números reducidos de uno o más tipos de células. Las células restantes
pueden ser pequeñas y/o escasamente diferenciadas.
La atrofia que afecta a todos los tipos de células de la mucosa gástrica puede
producirse por inanición, antrectomía o eliminación del gen gas trin que elimina la
estimulación trófica de la gastrina (Greaves 2012). Los artículos de prueba que
bloquean la secreción o actividad de gastrina pueden producir cambios análogos
(Dethloff et al. 1997). Por el contrario, la inflamación crónica y algunos xenobióticos
pueden provocar la pérdida de tipos de células específicos (Greaves 2012).
Además, en las lesiones asociadas con infecciones por helicobacter en ratones
se ha observado que las células principales se pierden antes que las células
parietales (Rogers y Houghton 2009; Rogers 2012).
Comentario: Se pueden distinguir al menos dos tipos diferentes de atrofia. En
un tipo, la atrofia afecta ampliamente a todos los tipos de células de la mucosa,
lo que da como resultado una reducción general de la altura de la mucosa con el
mantenimiento de una composición celular relativamente normal.
• Agotamiento, mucosidad: solo se ven afectadas las células mucosas, ningún otro
• Vacuolización citoplasmática, hinchazón.
• Capa epitelial intacta.
Patogenia: Vacuolización con/sin degeneración de células epiteliales. Puede
afectar a todos los tipos de células o ser principalmente de células principales,
parietales o mucosas.
• Artefacto: estómago estirado durante la necropsia que conduce a una
reducción del grosor de todas las capas de la pared gástrica.
Comentario: La depleción de moco puede desarrollarse como consecuencia de
lesiones inflamatorias espontáneas y lesiones inducidas por fármacos (Greaves
2012). Los cambios cualitativos en la composición del moco pueden acompañar
al agotamiento, como se describe después de la administración de aspirina,
agentes antiinflamatorios y esteroides adrenocorticales (Ishihara et al. 1984;
Bertram et al. 2013; Greaves 2012). Estas sustancias también pueden alterar los
fosfolípidos presentes en la capa de moco, reduciendo así las propiedades de
barrera hidrofóbica protectora y una pérdida de integridad funcional. También se
ha demostrado que la administración de antagonistas del receptor H2 de histamina
e inhibidores de la bomba de protones que reducen la secreción de ácido gástrico
reduce las glicoproteínas sulfatadas y totales junto con la reducción de la
mucosidad (Yoshimura et al. 1996).
Patogenia: Disminución del contenido de moco de las células mucosas.
Patogenia: Disminución del número y/o tamaño de las células epiteliales
reduciendo el grosor de la mucosa y la función de la mucosa glandular. En las
glándulas fúndicas, puede afectar a uno o todos los tipos de células. En la
mayoría de los casos, las células principales se pierden antes que otros tipos de
células.
Vacuolización, epitelio
• Las áreas focales de atrofia pueden verse con el envejecimiento.
• Atrofia de células mucosas: número reducido de células mucosas
La atrofia focal o difusa de la mucosa puede ocurrir con la edad en roedores
donde hay reemplazo parcial de las glándulas por tejido conectivo fibroso (Brown
y Hardisty 1990).
Atrofia (Figuras 51 y 52)
• Reducción del grosor de la mucosa en casos avanzados, aunque la
hiperplasia compensatoria de células epiteliales menos diferenciadas puede
enmascararla.
Comentario: Los agentes que inhiben la secreción de ácido gástrico pueden
inducir la vacuolización con evidencia mínima o nula de pérdida de células
(Dethloff et al. 1997; Karam y Alexander 2001). Además, se observa degeneración
con agentes citotóxicos anticancerígenos, agentes ulcerogénicos y agentes que
disminuyen el riego sanguíneo de la mucosa, o artículos de prueba que se
secuestran en las células parietales (Ito et al. 2000; Bertram et al. 2013; Greaves
2012). Dependiendo de la naturaleza y severidad del daño, la degeneración será
seguida por necrosis, erosión/úlcera del epitelio, inflamación y/o hemorragia.

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