bases moleculares

1. Tema 5. Bases moleculares de las alteraciones citogenéticas
5.1. El estudio de los cromosomas humanos.
5.2. El fenómeno de no disyunción meiótica y sus implicaciones.
5.3. Mutaciones debidas a repeticiones dispersas.
5.4. Desórdenes genómicos.
Tema 5.1 El estudio de los cromosomas humanos
La citogenética constitucional se ocupa del análisis de los cromosomas en células que
representan la línea germinal del individuo (habitualmente linfocitos de sangre periférica), y se
llama así para distinguirla de los estudios citogenéticos sobre poblaciones celulares concretas
que no representan la constitución genética de todo el individuo (células somáticas, por
ejemplo las células de un tumor). La citogenética constitucional refleja, por tanto, la estructura
cromosómica que ha sido heredada y que, a su vez, se transmitirá a la descendencia.
La citogenética clásica se basa en la creación y análisis del cariotipo, que es la presentación
ordenada de los cromosomas cuando se hacen visibles en metafase. Hasta los años 50 se
creía que los humanos teníamos 48 cromosomas y que el sexo dependía del número de
cromosomas X, como sucede en Drosophila. En 1956 se determinó el número exacto de
cromosomas de la especia humana, y en 1959 ya se habían identificado las anomalías
cromosómicas características de los Síndromes de Down, Turner y Klinefelter. Esto se debió a
mejoras técnicas que permitieron cultivar leucocitos de sangre periférica (estimulando el
crecimiento en cultivo con fitohemaglutinina y mitógenos), detener el ciclo celular
específicamente en metafase (utilizando sustancias como colchicina) y realizar tinciones
específicas del ADN. En 1968 Caspersson introdujo las bandas Q, y en 1971 se introdujeron
lasbandas G, que son el método más utilizado para generar cariotipos.
La cromatina es una estructura dinámica cuyo grado de empaquetamiento es máximo durante
la mitosis, y por eso en esta fase del ciclo celular se puede ver en una forma especialmente
condensada que da lugar a los cromosomas. Como hemos visto, esta condensación se
produce porque la fibra de cromatina de 300 nm se enrolla en forma de espiral, proporcionando
un grado de empaquetamiento unas 5 veces mayor al observado durante la interfase.
La mitosis es el proceso de división de las células somáticas, fundamental en la proliferación
celular que tiene lugar durante el desarrollo embrionario, el crecimiento y el mantenimiento de
los tejidos. Supone una reorganización drástica de todos los componentes celulares, pero muy
especialmente de los cromosomas, cuya segregación a cada una de las células hijas debe ser
muy precisa y estar finamente regulada y coordinada con la separación física de las nuevas
células (citoquinesis). Durante la mitosis, la maquinaria celular se especializa en llevar a cabo
los distintos procesos que tienen lugar en la célula: condensación de la cromatina, formación
del huso mitótico, segregación de los componentes y fisión celular.
Figura 5.1 video que ilustra las principales fases de la mitosis, en lo que respecta al
comportamiento de los cromosomas y la separación de las cromátides hermanas.
La primera fase de la mitosis (profase), comienza con la condensación de la cromatina, la
ruptura de la envuelta nuclear y el desarrollo del huso mitótico. Es importante recordar que la
cromatina ha sido replicada en la fase S de la interfase previa, por lo que cada cromosoma está
ahora formado por dos cromátides hermanas. Los microtúbulos se unen a los quinetocoros,
estructuras proteicas formadas sobre los centrómeros de cada cromosoma, y comienzan a
transportar a los cromosomas hacia el plano ecuatorial del huso. En la fase siguiente
(metafase) cada cromosoma está unido a microtúbulos procedentes de los dos polos de la
célula, de modo que todos los cromosomas están en el ecuador del huso mitótico sometidos a
fuerzas tensionales opuestas. Los mecanismos moleculares que regulan la cohesión de
cromátides hermanas comienzan a conocerse cada vez mejor, y su implicación en patología

2. humana está adquiriendo mayor relevancia. Por ejemplo, se han identificado las proteínas
cromosómicas necesarias para mantener la cohesión de cromátides hermanas, que se
denominancohesinas. En eucariotas funcionan como cohesinas al menos cuatro miembros de
la familia SMC(Structural Maintenance of Chromosomes), y en Xenopus (sapo) se ha
identificado un complejo que es necesario para la cohesión y que está formado por SMC1 y
SMC3 junto con SCC1 (Sister Chromatid Cohesion 1). La cohesión se establece en la fase S
del ciclo celular, durante la replicación del ADN, aunque las cohesinas estaban ya presentes en
la cromatina. Al replicarse el ADN, ambas cromátides quedan unidas por las cohesinas en toda
su longitud, distinguiéndose dos tipos de cohesión: la cohesión en los centrómeros y la
cohesión en los brazos cromosómicos. Ambos tipos de cohesión están mediados por
cohesinas, pero los procesos que los regulan son algo diferentes. El mantenimiento de esta
cohesión durante metafase es muy importante, porque es precisamente el balance entre las
fuerzas de los microtúbulos y la cohesión de ambas cromátides lo que permite el alineamiento
de los cromosomas en el mismo plano: la tendencia de los microtúbulos a separar las
cromátides se ve contrarrestada por la cohesión que las mantiene unidas, y gracias a esta
cohesión se genera la tensión necesaria para formar la placa metafásica. Es precisamente la
pérdida brusca de cohesión lo que permite la separación de las cromátides. Lógicamente, un
componente fundamental en estos procesos es el quinetocoro, que en definitiva es el punto
de cada cromosoma donde se anclan los microtúbulos. Existe en células eucariotas un sistema
que comprueba que todos los quinetocoros estén unidos a microtúbulos y activa un punto de
control que impide la separación de las cromátides antes de conseguir la perfecta unión de
todos los quinetocoros a sus microtúbulos respectivos. La metafase va seguida por la anafase,
en la que tiene lugar la segregación de las cromátides hermanas de cada cromosoma hacia
polos opuestos de la célula. La separación simultánea de 46 pares de cromátides hermanas en
la transición metafase-anafase es un momento crucial del ciclo celular, y por tanto está
finamente regulado. Por ejemplo, es crítico que la cohesión se pierda en el momento
adecuado, para que cada cromátide pueda migrar a una célula hija sin errores. En general, se
observa que primero se pierde la cohesión en los centrómeros, y a medida que los
microtúbulos van "tirando" de los quinetocoros se va perdiendo la cohesión en los brazos. La
separación se lleva a cabo mediante ladegradación de las cohesinas. La última fase de la
mitosis es la telofase, en la que los cromosomas vuelven a descondensarse y se forma la
envoltura nuclear alrededor de cada uno de los nuevos núcleos que se han formado en cada
polo de la célula. Terminada la mitosis, el proceso de división celular se completará con la
citoquinesis, en la que los componentes celulares se reordenan y se reorganiza el
citoesqueleto para facilitar la divisón física de la célula en dos células hijas.
Dada la importancia de la separación de las cromátides hermanas en anafase, se ha
investigado mucho en torno a su regulación. Se sabe que la degradación de las cohesinas se
lleva a cabo por dos mecanismos distintos: fosforilación (mediada por la quinasa Polo) de
algunos componentes, yproteolisis de otros. Las proteínas implicadas en la proteolisis de la
cohesinas se llaman separinas (ó separasas). Se ha comprobado que las separinas son
capaces de romper el complejo cohesina porque degradan la proteína SCC1 (una cohesina)
durante el comienzo de la anafase, permitiendo la separación de las cromátides por la fuerza
que ejercen los microtúbulos. ¿Cómo se activan las separinas en el momento exacto de la
anafase? Esto se ha resuelto gracias a la identificación de lassecurinas, proteínas que inhiben
la acción proteolítica que ejercen las separinas sobre las cohesinas. Por tanto, durante la
mitosis las securinas están unidas a las separinas y así inhiben su acción, de modo que el
complejo cohesina permanece intacto y las cromátides permanecen unidas. La disociación de
las cohesinas se produce por la degradación súbita de las securinas al comienzo de la anafase,
de manera que las separinas quedan libres y pueden cortar por proteolisis el complejo
cohesina. El evento crucial, por tanto, es la degradación de securinas, degradación que está
mediada por un complejo proteico llamado APC (Anaphase Promoting Complex) que posee
actividad ubiquitina-protein-ligasa y promueve la degradación de diversas proteínas al
comienzo de la anafase. Lógicamente, estos procesos no deben comenzar hasta que todos los
quinetocoros están correctamente unidos a los microtúbulos del huso, pues de lo contrario la
segregación de las cromátides no sería correcta. Por tanto, existe también un mecanismo de
señalización que detecta si todos los quinetocoros han sido correctamente unidos por
microtúbulos y envía una señal de activación del APC, para que dé comienzo la pérdida de
cohesión.

3. Figura 5.2 Proceso de degradación de las cohesinas, necesario para que pueda tener
lugar la correcta separación de las cromátides hermanas durante la mitosis, explicado en
este video.
En organismos de reproducción sexual, la formación de los gametos implica un modo de
división celular diferente al de las células somáticas. Los gametos deberán poseer una sola
copia de cada cromosoma, de modo que el cigoto resultante de la unión del gameto masculino
y del gameto femenino en la fertilización sea diploide (con un cromosoma de origen paterno y
otro cromosoma de origen materno en cada par cromosómico). Para obtener un número
haploide (n) de cromosomas en los gametos, el proceso de formación de los mismos
(gametogénesis) tiene unas características especiales. La principal peculiaridad es la
existencia de un tipo distinto división celular en el que una célula diploide (2n) replica su ADN
una vez (duplicando su contenido total en ADN de 2C a 4C) pero experimenta dos divisiones
cromosómicas; esto tiene como consecuencia que los gametos masculino (espermatozoide) y
femenino (oocito) llevan un número haploide de cromosomas (n) y un contenido total de ADN
igual aC (una cromátide por cromosoma). Este modo de división celular se denomina meiosis,
y tiene además otras características muy importantes para la transmisión de la variabilidad
genética. En ambas líneas germinales, masculina o femenina, la gametogénesis comienza
cuando los gonocitos experimentan una serie de divisiones mitóticas típicas en las que las
células van madurando hasta llegar a formar lasgonias (espermatogonias u oogonias,
respectivamente) y los gametocitos primarios, que son células diploides (2n). A partir de este
momento, las células replican su ADN en la fase S y a continuación entran en meiosis, en vez
de dividirse por mitosis.
Figura 5.3 Visión general de la gametogénesis, tanto en la vía masculina
(espermatogénesis) como en la femenina (oogénesis). El desarrollo es paralelo en ambas
vías, con la diferencia de la aparición de corpúsculos polares en la oogénesis. La
maduración final hace que los espermatozoides y el óvulo sean células de

4. características muy distintas. La imagen representa una célula con dos pares
cromosómicos, uno en tonos rojos y otro en tonos azules. Es muy importante seguir la
pista a las distintas cromátides.
La meiosis incluye en realidad dos distintas divisiones cromosómicas, por lo que suele
separarse en dos fases llamadas meiosis I (ó primera división meiótica) y meiosis II (segunda
división meiótica). La meiosis I es la más importante de las dos, y comienza con una profase
larga, complicada y claramente distinta de la profase de la mitosis. Esta profase de la meiosis I
(llamada, por tanto, profase I) comienza con la condensación de la cromatina que, no lo
olvidemos, se había replicado en la fase S precedente. Ambas cromátides están íntimamente
unidas formando un único filamento, que se une por sus extremos a la membrana nuclear. Esta
primera parte de la profase I se llama leptoteno. En la siguiente etapa, llamada cigoteno, los
cromosomas homólogos se emparejan longitudinalmente con gran exactitud, de manera que
las secuencias de cada uno de los dos homólogos quedan perfectamente alineadas. La unión
entre los cromosomas de cada par se hace progresivamente más fuerte, dando lugar a un
fenómeno que se conoce como sinapsis. La sinapsis se mantiene gracias a la formación
del complejo sinaptonémico. La profase I continúa con la siguiente etapa, paquiteno, en la
que los cromosomas se condensan todavía más y cada par de homólogos apacece como
un bivalente(una estructura formada por dos cromosomas) ó tétrada (por estar formada por
cuatro cromátides). De todas formas, el evento más importante de la etapa de paquiteno es el
intercambio de material genético entre cromosomas homólogos, a través del proceso
de recombinación que estudiaremos más adelante. En la siguiente etapa, la de diploteno,
desaparece el complejo sinaptonémico y los cromosomas homólogos comienzan a separarse.
Recordemos que hasta este momento la célula es diploide (2n) con contenido 4C de ADN, al
tener dos cromátides por cromosoma. Durante la separación de los cromosomas homólogos en
diploteno, las dos cromátides de cada cromosoma permanecen todavía unidas entre sí. Sin
embargo, debido al intercambio de material genético precedente, la separación pone de
manifiesto los puntos en los que se produjo un sobrecruzamiento, ya que esas regiones forman
"puentes" que mantienen unidos a los dos homólogos de cada par e impiden la separación
total. Estos puntos se denominan quiasmas, y han de resolverse de algún modo para que la
separación de los cromosomas pueda completarse. Por tanto, la profase I termina con una
etapa corta denominada diaquinesis, en la que la cromatina alcanza su grado máximo de
condensación y los cromosomas aparecen más cortos y gruesos.
Tras la profase I, los espermatocitos primarios entran ahora en metafase I, en la cual
desaparece la membrana nuclear, se forma el huso y los microtúbulos traccionan por los
quinetocoros. Esto hace que los bivalentes, que llevan los cromosomas parcialmente
separados (unidos únicamente por los quiasmas), se orienten en el ecuador de la célula.
Debido a esta configuración, los cromosomas homólogos se sitúan en la placa metafásica con
los centrómeros apuntando cada uno hacia uno de los polos de la célula. En la anafase I, la
tracción de los microtúbulos y la activación del Complejo Promotor de la Anafase permiten la
separación total de cada cromosoma homólogo hacia uno de los polos, fenómeno
llamado disyunción. Finalmente, en la telofase I se han formado ya dos grupos de
cromosomas en cada polo de la célula: cada uno de estos grupos consta de un número
haploide (n) de cromosomas, cada uno de los cuales posee dos cromátides (contenido total de
ADN igual a 2C). La meiosis I termina con la citoquinesis, la división física de las dos células
hijas. Esta última fase es diferente en la línea germinal masculina y femenina, porque así como
las células hijas del espermatocito primario son iguales, en el caso de la línea femenina una de
las dos células hijas se lleva casi todo el citoplasma mientras que la otra es mucho menor. Por
tanto, en la espermatogénesis cada esperamatocito primario da lugar a dos
espermatocitos secundarios, mientras en la oogénesiscada oocito primario da lugar a un
oocito secundario y a un corpúsculo polar de primer orden.
La segunda división meiótica, ó meiosis II, es prácticamente igual a una mitosis. La única
diferencia estriba en que la célula que se divide es haploide, mientras que en el caso de la
mitosis la célula es diploide. Por tanto, esta división celular va a separar las dos
cromátides que componen cada cromosoma de un gametocito secundario, para generar
gametos con un número haploide de cromosomas (n), cada uno de los cuales está formado por
una sola cromátide (contenido total de ADN igual a C). Como decíamos al principio, esto
asegura que la fecundación da lugar a un cigoto diploide (2n) con contenido de ADN igual

5. a 2C, al recibir un complemento cromosómico de cada gameto. El modo en que se completa la
meiosis es también diferente en ambos sexos. Así como la espermatogénesis discurre de un
modo continuo desde que se alcanza la madurez sexual, la oogénesis se detiene en profase I,
de manera que un alto número de oocitos primarios permanecen en un estado prolongado de
diploteno, llamado dictioteno. Estos oocitos sólo proseguirán su maduración al llegar la
madurez sexual, cuando con cada ciclo menstrual un oocito culmina la meiosis I y completa
también la meiosis II para dar un oocito secundario (óvulo) y un segundo corpúsculo polar.
Figura 5.4 Video en el que se muestran esquemáticamente las distintas fases de la
meiosis.
Es importante fijarse en un hecho distintivo de la anafase de la meiosis I, que no comparten
ni la anafase de la meiosis II ni la anafase de la mitosis. Este hecho consiste en que los
cromosomas homólogos se separan pero, al mismo tiempo, las dos cromátides de cada
cromosoma, por la acción de unas moléculas llamadas shugoshinas, deben permanecer
unidas por los centrómeros. Esto se consigue porque las cohesinas centroméricas no son
degradadas por las separasas. Las shugoshinas se unen específicamente a los centrómeros
y, por su asociación con una fosfatasa, impiden la fosforilación de las cohesinas a ese nivel, lo
cual a su vez impide que las cohesinas sean degradadas por las separasas. Después, en la
meiosis II, la ausencia de shugoshinas permite una segunda ola de activación de separasas
que finalmente llevará a la separación completa de las dos cromátides de cada cromosoma
homólogo.
Tema 5.2 El fenómeno de no disyunción meiótica y sus
implicaciones
Se estima que hasta un 5% de todas las concepciones humanas son aneuploides, aunque
la gran mayoría de éstas terminan en abortos espontáneos y no se reconocen clínicamente. La
incidencia de aneuploidías varía según el periodo gestacional:
Frecuencia de anomalías cromosómicas en:
Mortinatos (20 a 40 semanas de gestación): 4%
Abortos espontáneos detectables clínicamente (7 a 8 semanas de gestación):
35%
Abortos espontáneos NO detectables clínicamente (antes de 7 semanas): 20%
También se ha visto que hasta un 20% de los oocitos humanos son portadores de
aneuploidías, mientras que sólo el 1-2% de los espermatozoides tienen alteraciones en el
número de cromosomas. De estos datos se concluye que la segregación de cromosomas
durante la meiosis —especialmente durante la oogénesis— es un proceso que no se lleva a
cabo de modo totalmente eficaz en humanos. La segregación cromosómica incorrecta origina
alteraciones cromosómicas en el embrión, pero la mayoría de estos embarazos se pierden
porque esas alteraciones son letales en estadíos iniciales del desarrollo embrionario.
Como se recordará, los cromosomas homólogos y las cromátides hermanas se separan en
cada una de las dos divisiones que tienen lugar durante la meiosis. Las aneuploidías se
producen por una separación incorrecta (no-disyunción) en una de las dos divisiones
meióticas, aunque lo más frecuente es la falta de disyunción en meiosis I por la presencia de
un sobrecruzamiento mal posicionado. Se ha visto en el Capítulo 2 que una gonia diploide da
lugar a cuatro gametos haploides ya que, tras la replicación del ADN en el gonocito primario, la
primera división meiótica genera células con un solo cromosoma de cada par (aunque cada
uno tiene todavía dos cromátides hermanas); la segunda división meiótica separa las
cromátides hermanas a cada uno de los gametos. Teniendo este esquema en mente, es fácil
comprender que los efectos de una no-disyunción en la meiosis I serán distintos a los

6. efectos de una no-disyunción en la meiosis II. Si la no-disyunción ha tenido lugar en meiosis
I, se producirán 2 gametos nulisómicos (sin ninguna copia de ese cromosoma) y dos gametos
disómicos (con dos copias), los cuales llevarán una copia de cada cromosoma homólogo
presente en la célula progenitora (es decir, son heterodisómicos). Por el contrario, si la no-
disyunción sucede en la meiosis II, tendremos 2 gametos normales, un gameto nulisómico y un
gameto disómico con dos copias idénticas (isodisómico).
El video de la Figura 5.5 muestra los tipos de gametos resultantes de la no-disyunción en
meiosis I o en meiosis II.
Como se ha mencionado más arriba, está comprobado que la mayoría de los errores de
disyunción tienen lugar durante la oogénesis, especialmente en meiosis I. Esto se ha
relacionado con el hecho de que la gametogénesis femenina ?al contrario de lo que sucede en
la espermatogénesis? experimenta una meiosis I especialmente larga (comienza en el periodo
fetal y culmina individualmente con cada ovulación, entre 15 y 45 años después). Este hecho
podría aumentar la sensibilidad del oocito a sufrir no-disyunciones. Estudios recientes muestran
que la aparición de no-disyunciones tiene que ver con la posición de los quiasmas
durante la recombinación, de modo que los quiasmas que están demasiado cerca de los
centrómeros o de los telómeros favorecen los errores en la separación de los cromosomas
homólogos. Actualmente se piensa que la maquinaria que procesa los quiasmas va perdiendo
eficacia con los años, por lo que los oocitos con quiasmas en localizaciones "subóptimas"
originan errores de disyunción con mayor facilidad en oocitos "viejos" que en oocitos "jóvenes".
Esto encaja bien con el hecho de que las aneuploidías son más frecuentes al aumentar la edad
materna.
Respecto a las causas moleculares de la no-disyunción, es razonable pensar que la des-
regulación de los procesos de recombinación, cohesión y separación de cromátides sea
responsable, en buena medida, de la segregación deficiente de los cromosomas a las células
hijas. Como se recordará, durante la meiosis I cada pareja de quinetocoros hermanos es
arrastrada hacia un extremo del huso acromático; si ha habido un sobrecruzamiento, la
cohesión debida a la presencia de los quiasmas se opondrá a la fuerza de los microtúbulos que
tienden a separar los dos cromosomas homólogos. Por tanto, es fundamental que la cohesión
entre cromosomas homólogos se mantenga a nivel de los centrómeros mientras los homólogos
se separan, para que las cromátides se mantengan unidas hasta la llegada de la meiosis II. En
este sentido, la alteración de cualquiera de las proteínas que regulan estos procesos
(estudiadas en el apartado anterior) puede provocar la aparición de aneuploidías. Por ejemplo,
los ratones con mutaciones en SMC1beta (una cohesina específica de la meiosis) han puesto
de manifiesto que dicha cohesina se une a los quiasmas y que es causa de aneuploidías
relacionadascon la edad, ya que la frecuencia de no-disyunciones va aumentando con la
edad en las hembras. Esto se ha visto corroborado por la detección de alteraciones de estos
mecanismos en células tumorales, caracterizadas por la presencia de aneuploidías muy
marcadas. Se ha visto, por ejemplo, que en tumores colorrectales aneuploides hay mutaciones
en el gen BUB1, que codifica una proteína del complejo proteico que regula la cohesión en los
quinetocoros. Además, se ha demostrado que una securina denominada PTTG (pituitary
tumour transforming gene) tiene propiedades de oncogén: muestra niveles altos de expresión
en tumores pituitarios y es un factor de mal pronóstico en cáncer de colon, ya que los niveles
de PTTG correlacionan con la invasividad del tumor. Todo esto pone de manifiesto que los
genes implicados en los mecanismos que regulan la segregación de cromátides hermanas
durante la división celular son muy importantes para mantener una correcta segregación
cromosómica durante la mitosis, y es lógico pensar que lo mismo se puede aplicar a la meiosis.
Tema 5.3 Mutaciones debidas a repeticiones dispersas
Las repeticiones dispersas del genoma humano, estudiadas con detalle en el Tema 1, suelen
dar lugar a reordenamientos cromosómicos por un mecanismo
denominado "sobrecruzamiento desigual" (en inglés, UnEqual Cross-over, UEC).
Habitualmente, la recombinación homóloga durante la meiosis tiene como finalidad producir
nuevas combinaciones de alelos, ya que se recombinan cromosomas homólogos.
El sobrecruzamiento desigual consiste en la recombinación entre secuencias homólogas

7. pero no-alélicas (es decir, que tienen homología en su secuencia pero están en localizaciones
genómicas diferentes). Tal es el caso, por ejemplo, de los genes parálogos (miembros de una
familia génica, con alto grado de homología entre ellos) o de las repeticiones dispersas tipo
SINE ó LINE(cuyos miembros tienen una secuencia muy homóloga). Un buen ejemplo que
ilustra los efectos del sobrecruzamiento desigual es el mecanismo que origina varones con
cariotipo XX ó mujeres XY (con disgenesia gonadal y disfunción ovárica). Hasta un 30% de los
casos de estas patologías son debidos a un sobrecruzamiento desigual entre los
genes PRKX y PRKY, genes homólogos que están cerca de la Región Pseudoautosómica de
los cromosomas sexuales X e Y, respectivamente. Fruto de esta recombinación desigual, el
gen SRY —gen que determina el sexo masculino, situado en el cromosoma Y— acompaña al
fragmento telomérico del cromosoma Y que se mueve al cromosoma X, dando como resultado
un cromosoma X que contiene SRY y un cromosoma Y sin SRY. Esto origina individuos que
fenotípicamente son varones a pesar de ser XX, así como mujeres con cariotipo XY.
Figura 5.6 Esquema de la translocación entre los cromosomas X e Y por un
sobrecruzamiento desigual entre secuencias muy homólogas (aunque no idénticas) en
ambos cromosomas.
Además, los fenómenos de recombinación desigual son causa frecuente de duplicaciones o
deleciones cuando tienen lugar entre repeticiones no alélicas de gran tamaño con un alto grado
de homología, como son las duplicaciones segmentarias del genoma humano, que ya
mencionamos en el capítulo 4. Habitualmente, esto sucede entre secuencias que pertenecen a
cromosomas distintos, pero en ocasiones la recombinación o sobrecruzamiento desigual
también puede tener lugar entre cromátides hermanas. En este caso se produce el
llamado "intercambio desigual entre cromatides hermanas"(en inglés, UnEqual Sister
Chromatid Exchange, abreviado UESCE), que da lugar a alteraciones en ambas cromátides de
un mismo cromosoma: habitualmente se produce una duplicación en una cromátide y una
deleción en la otra.
El video de la Figura 5.7 muestra el proceso de recombinación desigual entre secuencias
homólogas no-alélicas, tanto en el caso de que estas secuencias estén en cromosomas
distintos como si están en cromátides hermanas.

8. Otro posible efecto de la recombinación desigual entre secuencias homólogas es
la conversión génicaentre ellas. Como hemos visto en un capítulo anterior, durante los
procesos de recombinación homóloga se forma un heterodúplex que puede dar lugar a un
proceso de conversión génica, de modo que una de las secuencias se copia a la otra.
Habitualmente, la conversión génica tiene lugar entre alelos de un mismo gen; sin embargo, la
recombinación desigual entre dos secuencias no alélicas (un gen y un pseudogen no funcional,
por ejemplo) puede provocar la conversión de la secuencia del gen en la secuencia del
pseudogen, lo que equivaldría a anular la función del gen. Un ejemplo clásico de este
mecanismo es la enfermedad llamada "Hiperplasia Suprarrenal Congénita" (déficit del
enzima 21-hidroxilasa). Alrededor del 75% de los casos de esta enfermedad están provocados
por un fenómeno de conversión génica entre el gen CYP21B (que codifica el enzima) y el
pseudogen CYP21A(que no es funcional).
De modo general, hasta ahora hemos considerado elementos repetidos que están en la misma
orientación (en sentido 5’ ? 3’) cuando se recombinan ilegítimamente. Puede suceder, sin
embargo, que las repeticiones estén invertidas (en orientaciones contrarias una respecto de la
otra). En este caso, la recombinación entre elementos repetidos dará lugar a la inversión de la
región que queda entre las repeticiones, como se verá en un ejemplo del siguiente apartado.