Clase de Toxicología

1. Analgésicos
Antiinflamatorios No
Esteroideos
Terapéutica Médica y Toxicología
Dr. Enrique Ortiz
2020

2. Bibliografía Sugerida
• Goodman & Gilman. Las Bases Farmacologicas de
la Terapeutica 13a Edicion.
• Manual de Terapéutica Médica Whashington 35
edición. 2016.

3. Tipos de Toxicidad a Fármacos

4. Reacciones Adversas
Medicamentosas
• Reacciones alérgicas
• Reacciones Idiosincrásicas
• Reacciones dependientes de la dosis
• Interacciones farmacológicas

5. Arsenal Terapéutico Contra el Dolor
• Analgésicos Antiinflamatorios No Esteroideos
• Analgésicos Opioides
• Corticoides
• Anticonvulsivantes
• Triptanes
• Antidepresivos
Ojo: Arsenal Medicamentoso…

6. AINES
Fundamentación
• Uno de los grupos de fármacos más prescritos
(y como automedicación).
• Grupo heterogéneo de fármacos: propiedades
Analgésica – Antipirética – Antiinflamatoria.
• AAS: Producción 100.000 toneladas/año.
Consumo (EEUU) 100 tabletas/persona/año.

7. Historia: El AAS
• Historia de los analgésicos = Historia del hombre
tratando de aliviar el dolor…
• Hipócrates: propiedades de la corteza del Sauce.
• Desde Galeno a Edward Stone (XI – XVIII):
conocimientos empíricos – hoja del Sauce…
• 1827: Henry Leroux: principio activo: Salicina
• 1838: Raffaele Piria: Acido Salicílico
• Félix Hoffmann (Bayer): Acido acetilsalicílico. San
Asprinus: Aspirina
• 60s: Vane & col. Mecanismo de acción

9. Aspectos Farmacológicos
De los AINES

11. Mecanismo de Acción
Inhibición reversible de las Ciclooxigenasas:
• COX 1: expresadas de forma constitucional.
• COX 2: estimulada durante el proceso inflamatorio.
Relativo… ambas intervienen en procesos homeostáticos…
Ambas: Transforman el Ac Araquidónico a
Prostaglandinas (PGG2, PGH2).

12. Mecanismo de Acción
Particularidades del Acido Acetisalicílico
• El AAS inhibe de forma Irreversible a las COXs.
Efecto: dura 8 – 12 días en reponer plaquetas.
• Inicio de Acetilación de plaquetas de forma
instantánea al entrar a la circulación (prehepática)

13. Prostaglandinas
Hasta la fecha: conocido unos 9 receptores
Funciones en diferentes niveles:
• Gástrico
• Renal
• Plaquetario
• Uterino
• Intermediación en el proceso inflamatorio

14. Propiedades Farmacológicas
• Absorción: poseen buena absorción. VM plasmática 2
– 3 hs (influido por AA y alimentos).
• Amplia unión a Proteínas: 95-99% (albúmina).
• Distribución: amplia. Atraviesan BHE; alta afinidad por
sitios en inflamación y cavidad articular.
• La mayoría son hidrófobos: propiedades para unión a
la Araquidonato… excepto AAS – Paracetamol.

15. Propiedades Farmacológicas
Semivida Plasmática: Variable
• 1 – 4hs: paracetamol, ibuprofeno, diclofenac
• 50hs: piroxicam
Eliminación – Metabolismo: Transformación
hepática y a través de depuración renal…

16. Clasificación
• AINES Tradicionales
Inhiben tanto la COX 1 como la COX 2
• AINES Selectivos
Inhiben de forma selectiva la COX 2

17. Clasificación

18. Usos Terapéuticos
• Antiinflamatorios
• Analgesia: dolor bajo - moderado
• Antipiréticos
• Circulación Sistémica Fetal
• Cardioprotección: AAS a dosis bajas
• Otros: Mastocitosis sistémica; DLP (ac
nicotínico); quimioprevención del cáncer
(AAS)

19. Aspectos Toxicológicos Generales
De los AINES

20. Reacciones Adversas
Gastrointestinal: principales (más frecuentes) RAM
• Anorexia, náusea, dispepsia, dolor abdominal y
diarrea.
• Ulceras Gástro-duodenales (15-30%).
• Complicaciones de las Ulceras: Perforación,
hemorragia, obstrucción.
• Inhibidores COX 2…

21. Cardiovascular
• COX 2: aumento incidencia IAM, apoplejía, trombosis…
• Presión Arterial: como consecuencia de la retención de
líquido (efecto natriurético de ciertas prostaglandinas).
Renovascular
• IRA por disminución de la permeabilidad vascular y
efectos sobre la arteriola eferente.
• Nefropatía por Analgésicos.
Reacciones Adversas

22. Otros
• Embarazo y Lactancia: la mayoría categoría C (sobre
todo en el último trimestre).
• Hipersensibilidad.
• Síndrome de Reye: niños y jóvenes menores a 20
años.
Reacciones Adversas

23. Reacciones Adversas

24. Intoxicación Por AINES

25. Intoxicación Por AINES
• Diferenciar: cuadro de Intoxicación Aguda de
Reacciones Adversas por consumo crónico…
• En las Crónicas: tener en cuenta las comorbilidades
del paciente…
En especial: Insuficiencia Renal – Insuficiencia Cardíaca
– Deshidratados…
• No olvidar: interacciones – embarazadas…

26. Intoxicación Aguda por AINES
• Intoxicación Aguda: por ingesta en gran cantidad de
forma abrupta…
Mecanismo: inhibición de COX..
• Los más frecuentes: Ibuprofeno – Diclofenac –
naproxeno – Inh. COX 2.
• AAS y Paracetamol: consideraciones terapéuticas
especiales… (mención aparte).

27. Intoxicación Aguda por AINES
Presentación Clínica: en general poco graves…
- Antecedente de ingesta
- Síntomas Gastrointestinales: dolor abdominal;
dispepsia; acidez…
- Masiva: acidosis metabólica – coma – convulsión
(ibuprofeno)…
Pruebas Diagnósticas:
- Prueba Metabólica Basal (perfil renal – gasometría –
electrolitos – hepatograma - glucemia)

28. Intoxicación Aguda por AINES
Terapéutica:
- ABC de las urgencias…
- Tranquilizar al paciente – familiares…
- Medidas de Descontaminación (lavado gástrico –
carbón activado).
Medicamentos:
- Antiácidos – Antieméticos
- Hidratación
- Convulsión: BDZ

29. Salicilatos

30. Salicilatos
• Acido acetilsalicílico (AAS), diflunisal, mesalazina,
ácido salicílico, metilsalicilato, salsalato, olsalazina y
sulfasalazina.
• AAS: el AINES más consumido a nivel mundial.

31. AAS - Farmacología
Mecanismo Acción: Inhibición PERMANENTE COX 1
• Cp máxima: 1h
• Unión a Proteínas: 80 – 90%, amplia distribución
• Metabolitos: Ac. Salicilúrico
• Semivida Terapéutica: 2 – 3hs
Dosis tóxica: 15 – 30hs
• Buena Absorción (afectado por alimentos) tanto por
vía oral como tópica.

32. Administración: Vía oral, tópica, rectal
• Anti-agregación Plaquetaria: 40 – 80mg (125)
• Dolor / Fiebre: 325 – 650mg c/ 4 – 6hs
• Fiebre Reumática (niños): 10mg/kp c/ 4 – 6hs
• Artritis-Espondiloartritis-LES: 3 – 4g/día (dividida)
AAS - Farmacología

33. Salicilatos – Usos tópicos
• Mesalazina: Enfermedad Inflamatoria Intestinal
• Subsalicilato de Bismuto: Diarreas - Indigestión
• Cremas de Ac. Salicílico: Verrugas, Callosidades,
Eccemas
• Metilsalicilato (aceite de gaulteria): dolor
musculoesquelético
Observación: buena absorción cutánea. Tener en
cuenta en interacciones (anticoagulantes)

34. Reacciones Adversas
• Respiratorio: Alcalosis Respiratoria.
• Equilibrio Ácido – Base: Acidosis metabólica
• Hemorragias y Ototoxicidad (AAS)
• Renal: - IRA prerrenal
- Enf. Renal Crónica
• Lesión Hepática: no frecuentes. Consumo crónico
puede elevar las transaminasas.
• Cardiovascular: ICC (pacientes con cardiopatía) y
Gastrointestinal (Como otros AINES).

35. Reacciones Adversas
• Respiratorio: Hiperventilación; producción de CO2
Alcalosis Respiratoria.
• Equilibrio Ácido – Base: x´ compensación de la AR sec.
renal Bicarbonato Acidosis metabólica.
• Hemorragias: x´ efecto antiagregante irreversible.
• Ototoxicidad (AAS): alteración de la percepción -
agudeza auditiva; tinnitus…

36. • Uricosuria: Dosis dependiente.
• Embarazo:
1er y 2do trimestres: Categoría C
3er trimestre: Categoría D
• Lactancia: suspender lactancia en
tratamientos prolongados.
Reacciones Adversas

37. Intoxicación por Salicilatos
Salicilismo
Se puede presentar de 3 formas:
 Salicilismo Agudo
 Salicilismo Crónico
 Síndrome de Reye

38. • Cuadro Frecuente, subdiagnosticado.
• Especial gravedad en niños – ancianos.
• Concentración pico: 18 – 24hs en intoxicación.
• Contribuyen en plasmático: alimentos/AA,
albuminemia, otras drogas, sexo (>mujeres), dosis
(saturación), comorbilidades…
• Más frecuente en jóvenes (fem): sobredosis
intencional.
• Dosis Máxima de AAS recomendada: 4g/día
Salicilismo Agudo

39. Salicilismo Agudo
Evaluación del Paciente
• Anamnesis – Antecedente de ingesta?
• Presentación Habitual:
- GI: Náuseas, vómitos, dolor abdominal.
- Diaforesis, deshidratación, hiperventilación y
taquicardia.
- Ototoxicidad: Tinnitus
- SNC: mareo, ataxia, confusión, psicosis, agitación,
delirio, estupor, coma o convulsiones (graves).

40. Relación dosis ingerida – Gravedad:
 < 150mg/kp: Intoxicación leve
 150 – 300mg/kp: Intoxicación moderada
 >300mg/kp: Intoxicación grave
Salicilismo Agudo

41. Salicilismo Agudo
Presentaciones menos habituales:
Sangrado, IRA, edema pulmonar y arritmias.
Rabdomiolisis, perforación gástrica y hemorragia
gastrointestinal. Hipertermia…
Laboratorios
• PMB (Electrolitos, Glicemia, Perfil Renal, Gasometría,
Hepatograma)
• Hemograma, Coagulación.
• Dosaje de Salicilatos?

42. Salicilismo Agudo
Dosaje de Salicilatos en Sangre
• Valor: especialmente pronóstico
• Útil sólo en intoxicaciones agudas
• Según valores:
- >70mg/dl intoxicación moderada – grave.
- >150mg/dl intoxicación grave - mortal.
Tener en cuenta los comprimidos con cubierta entérica…

43. Salicilismo Agudo
Manejo del Paciente
No existe Antídoto
Principio Terapéutico – Desintoxicación:
• Manejo de complicaciones
• Limitar la absorción
• Aumentar la eliminación

44. Salicilismo Agudo
Manejo del Paciente
• Manejo Inicial:
El ABC: O2/Intubación/Ventilación.
Fluidoterapia y manejo hidro – electrolítico.
• Descontaminación: Controversial…
Lavado gástrico y Carbón activado (<1h);
NO inducir el vómito.
• Eliminación: Utilidad comprobada…
Alcalinización de la Orina: Bicarbonato de Na
Hemodiálisis: Intoxicación Severa (cp >100mg/dL).

45. Intoxicación Crónica
• SNC: cefalea, mareo. Somnolencia, lasitud y confusión
mental.
• Visión borrosa.
• Tinnitus y trastornos de la audición.
• GI: Sed, Diaforesis. Náusea, vómito y diarrea.
• Ap. Respiratorio: Hiperventilación
Salicilismo Crónico

46. Síndrome de Reye
• Encefalopatía por Esteatohepatitis no alcohólica
• 30% Mortalidad
• Mecanismo exacto: desconocido
Relación epidemiológica con:
Virosis (Influenza B, Varicela, Coxckie, VEB)
Niños y jóvenes
Relación con AAS: bien establecida…

47. Paracetamol

48. Paracetamol
• Metabolito activo de la fenacetina
• Disponible para venta sin receta.
• Combinaciones: antigripales – AINEs, tramadol, etc…
• Principal causa de muerte por falla hepática aguda
fulminante medicamentosa en EEUU…
• Epidemiología: sobredosis accidental… ancianos –
Dengue…

49. Farmacología
Mecanismo Acción: Inhibición COX (débil en inflamación)
Absorción: influenciada por alimentos.
• Cp máxima: 30 – 60min (1 – 2hs).
Sobredosis: la absorción se prolonga: (4 – 8hs).
• Buena biodisponibilidad.
• Atraviesa BHE.
• Unión a Proteínas: 20 - 50%.
• Semivida Plasmática: 2hs.

50. Farmacología
Metabolismo
1 - Glucurónidos (60%C) – Sulfatos (30%): No tóxicos.
2 - Oxidación por Citocromo P450 (5 – 8%):
N – acetil – p – benzo quinona imina (NAPQI) Tóxico.
Normalmente: NAPQI se elimina conjugándose por el
Glutatión…

51. Farmacología
Metabolismo
Intoxicación: Por sobresaturación de glucuronidación –
sulfatación hepática…
Factores Predisponentes:
• Disminución del Glutatión:
Malnutrición – ayuno/anorexia – alcoholismo -
enfermedades crónicas.
• Inductores del P450:
Etanol – isoniazida – fenitoína – barbitúricos –
tabaquismo.

52. Indicaciones
Uso Principal: Antipirético.
Analgésico: Contraindicación de otros AINES…
Administración: VO (alejado alimentos), EV.
• Dosis: 10 – 15mg/kp c/ 4 – 6hs.
• Adultos: 325 – 750g c/ 4 - 6hs (Dosis máxima: 4g/día)
Comparación con el AAS
• A dosis Equipotente: Casi nulo efecto
antiinflamatorio; menor efecto analgésico.

53. Reacciones Adversas
En general tiene buena tolerancia.
Menos efectos GI y Renales que los AINES.
• Cutáneas – Alergias: Ocasionales: Exantemas
Raras: SSJ. Muy raras: NET, anafilaxia.
• Altas Dosis: náuseas – vómitos, cefaleas, confusión.
• Hepática: Necrosis Hepática (por metabolitos tóxicos):
la más temida.
• Embarazo: Categoría B Lactancia: Permitido.

54. Intoxicación por Paracetamol
Evaluación del Paciente
• Anamnesis: cantidad, co-ingestas, tiempo!!!.
Estimativo de toxicidad: ingesta 150mg/kp…
• Manifestaciones Clínicas: al principio inespecíficas. Se
puede dividir en 4 estadios según el tiempo de
exposición y los signos – síntomas.
• Pruebas Laboratoriales: PMB; hepatograma; crasis;
lactato sérico.
• Dosaje de APAP (N-acetil-para-aminofenol)…

55. Intoxicación por Paracetamol
Estadio I: fase asintomática (primeras 24hs)
• Asintomático o síntomas inespecíficos.
• Nauseas, vómitos, malestar.
Estadio II: fase hepatotóxica (24 – 48hs)
• Inicio de la Hepatitis (aumento leve de transaminasas)
• Dolor HCD, nauseas, cansancio, MG
• Hepatomegalia
• Lab: alteración hepatograma – crasis.

56. Intoxicación por Paracetamol
Estadio III: Fase Crítica (2 – 4días)
• Mayor lesión hepática. Mayor aumento de marcadores
de Lesión Hepática.
• Causas de Muerte: Alteraciones metabólicas, edema
cerebral, arritmias, hemorragia, IRA.
Estadio IV: 4to día a 2 semanas
• Fase de recuperación.
• Recuperación completa.

57. Intoxicación por Paracetamol
Evaluación del Paciente
Criterios de mal pronóstico:
• Acidosis metabólica
• Alteración función renal – INR >6.
• Lactato elevado (>27mg/dl)
• Encefalopatía grado III – IV.

58. Intoxicación por Paracetamol
Tratamiento de Sostén: s/ estado general.
• ABC de las urgencias.
• Control metabólico – Glucémico.
Descontaminación Gástrica:
• Carbón Activado: recomendado (< 4hs).
• Lavado Gástrico? Controvertido.
Antídoto: N-acetilcisteína
• S/ dosaje del Acetominofen en plasma.
• Riesgo elevado de hepatotoxicidad.
Trasplante Hepático

59. Intoxicación por Paracetamol
Nomograma de Rumack - Matthew

60. Intoxicación por Paracetamol
N – Acetil Cisteina
• Antídoto para reponer Glutatión.
• Se administra siempre en casos graves y según el
dosaje…
• Administrar en las primeras 8hs preferentemente.
• Administración oral – endovenoso: s/ estado de
conciencia…