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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Anemia megaloblástica
147.615
Raquel de Paza, Miguel A. Canalesa y Fernando Hernández-Navarroa,b
a
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
b
Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España.
Las anemias megaloblásticas constituyen un subgrupo de folato (THF). Penetra en las células por la unión del THF a
anemias carenciales en las que la formación de hematíes un receptor específico de membrana. Los folatos intracelu-
resulta perturbada por la deficiencia de uno o varios facto- lares, que actúan como coenzimas, ceden o aceptan grupos
res madurativos como son la vitamina B12 o los folatos. Se monocarbonados en diferentes reacciones del metabolismo
caracterizan por la presencia de macrocitosis en la serie de los ácidos nucleicos y de la síntesis de aminoácidos,
roja tanto en la médula ósea como en sangre periférica, ex- esenciales para la síntesis de ADN.
presión de un trastorno madurativo de los precursores he- En la síntesis de ADN existen 2 enzimas clave, importantes
matopoyéticos debido a una alteración en el metabolismo en el desarrollo de megaloblastosis: la timidilato sintetasa y
de la vitamina B12 y del ácido fólico, ambos metabolitos la metionina sintetasa. En la formación de esta última inter-
esenciales en la síntesis del ADN. La eritropoyesis ineficaz, vienen tanto la cobalamina como los folatos2. La metilcoba-
que constituye el mecanismo fisiopatológico principal de la lamina interviene como cofactor de la metionina sintetasa
anemia, obedece al aborto medular de los precursores eri- en la reacción de desmetilación que transforma la homocis-
troides, que desaparecen antes de finalizar el proceso de teína en metionina. La deficiencia de ácido fólico causa
maduración. La hemólisis secundaria es consecuencia de la anemia megaloblástica inhibiendo la síntesis de timidilato, al
destrucción periférica de los eritrocitos defectuosos que carecer de metilén-THF como coenzima. La cobalamina no
lograron alcanzar la maduración megaloblástica. La defi- interviene directamente en ninguna reacción de síntesis de
ciencia de ambos nutrientes ocasiona, además del cuadro ADN, pero participa de forma indirecta mediante la genera-
hematológico clásico, retraso en el crecimiento y en el desa- ción de metilén-THF. La homocisteína se sintetiza a partir
rrollo psicomotor, defectos del tubo neural e hiperhomocis- de la metionina3, por lo que en su metabolismo están impli-
teinemia. Además, son de gran importancia las anemias cados los folatos y las vitaminas B6 y B12. La homocisteína
megaloblásticas secundarias a deficiencia de folatos, ya que elevada es un factor de riesgo cardiovascular, causa compli-
representan la causa más frecuente de anemia carencial en caciones durante el embarazo o enfermedades como el Alz-
nuestro medio después de la anemia ferropénica. heimer4,5.
Fisiopatología de la anemia por déficit de cobalamina Etiopatogenia de las anemias megaloblásticas
y folatos
Tanto la vitamina B12 como el ácido fólico son sintetizados
La vitamina B12 o cobalamina es un compuesto organome- por bacterias saprófitas intestinales, pero la mayor parte se
tálico complejo, en el que un átomo de cobalto se sitúa den- elimina por las heces, por lo que es necesario su aporte a
tro de un anillo de tetrapirrol. La cobalamina actúa como través de una dieta adecuada. Los requerimientos diarios de
cofactor en diferentes y complejas reacciones enzimáticas, cobalamina son de 2,5 µg. Mediante una alimentación
mediante 2 formas metabólicamente activas: equilibrada la ingesta diaria de cobalamina es de 7 a 30 µg.
Por tanto, teniendo en cuenta los depósitos corporales y los
1. Metilcobalamina, cofactor esencial en la síntesis de me-
requerimientos mínimos de cobalamina, se necesitan de 3 a
tionina a partir de la homocisteína, acoplada a la transfor-
6 años para que se produzca deficiencia. La principal causa
mación de metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. En los ca-
es la malabsorción; sin embargo, es frecuente observarla en
sos de deficiencia de vitamina B12 se produce una
aquellos individuos que siguen un régimen alimentario des-
disminución del tetrahidrofolato intracelular, que explica la
provisto de carne, huevos o leche. Por ello, este tipo de ca-
alteración en la síntesis de ADN. La alteración en la trans-
rencia sólo se observa en vegetarianos estrictos, debido a
formación de homocisteína a metionina es parcialmente
que la vitamina B12 está ausente en los productos vegetales,
responsable de las complicaciones neurológicas.
o bien en individuos depauperados por desnutrición extre-
2. Adenosilcobalamina, cuya deficiencia produce un au- ma o gastrectomizados. Igualmente se observa en ancianos
mento de metilmalonil coenzima A –y de su precursor, el mal nutridos en los que la carencia de cobalamina suele
propionil coenzima A– y, como consecuencia, aumenta la asociarse a la deficiencia de folatos. En la tabla 1 se mues-
síntesis de «ácidos grasos no fisiológicos», que se incorpo- tran las principales causas de deficiencia de cobalamina.
ran a los lípidos neuronales y, por tanto, contribuyen igual- La absorción de folatos tiene lugar en el intestino delgado.
mente a las complicaciones neurológicas1. En el caso de los folatos, los requerimientos diarios oscilan
entre 50 y 100 µg, si bien en determinadas circunstancias
Los folatos representan un grupo de compuestos derivados
como el embarazo pueden llegar a los 300-500 µg/día. Me-
del ácido fólico, vitamina del complejo B. El folato plasmáti-
diante una alimentación equilibrada, la ingesta diaria de fo-
co se encuentra principalmente en forma de metiltetrahidro-
latos es de 200 a 500 µg. Las reservas de ácido fólico osci-
lan entre 5 y 20 mg, la mitad de los cuales se almacena en
el hígado, en forma de pteroilglutamatos. Pero parte del fo-
Correspondencia: Dra. R. de Paz.
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. lato también se acumula en el citoplasma de los eritroblas-
P.º de la Castellana, 261. 28046 Madrid. España. tos, debido a que la membrana eritrocitaria es impermeable
Correo electrónico: depazraquel@terra.es al folato. En el sistema nervioso central también es posible
Recibido el 21-12-2005; aceptado para su publicación el 17-2-2006. encontrar grandes cantidades de folatos, debido a un siste-
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TABLA 1 en recién nacidos, especialmente en prematuros, o en si-
Causas de anemia megaloblástica por déficit de cobalamina tuaciones patológicas como el hipotiroidismo, síndromes he-
molíticos crónicos y en pacientes sometidos a hemodiálisis
Déficit dietético (raro) crónica, malabsorción intestinal de folatos, presencia de
Vegetarianismo estricto en los recién nacidos de madres con déficit
de cobalamina sustancias reductoras de las concentraciones de éstos o
Déficit de factor intrínseco
errores congénitos del metabolismo de los folatos. En la ta-
Anemia perniciosa bla 2 se resumen las principales causas de anemia megalo-
Gastrectomía (total o parcial) blástica por déficit de folatos.
Ingesta de productos cáusticos El consumo de folatos es mayor que el de cobalamina, por
Defecto funcional de factor intrínseco
Alteración de la susceptibilidad al medio ácido lo que ante una dieta carente de folatos las reservas no sue-
Pérdida de afinidad por el receptor intestinal len superar los 3 meses. Pero además es conocido que
Malabsorción intestinal concentraciones bajas de folatos se acompañan de hiperho-
Insuficiencia de la actividad proteásica pancreática mocistinemia, con lo cual se producen alteraciones en el
Pancreatitis crónica proceso de metilación que afectarían a circuitos neuronales8
Síndrome de Zollinger-Ellison
Competencia por la cobalamina y vasos, lo que favorece la disfunción cognitiva del anciano.
Infestación por Diphyllobothrium latum, Ankilostoma duodenale Por otro lado, si se tiene en cuenta que los requerimientos
Alteración de la mucosa ileal (receptores del factor intrínseco) de ácido fólico son mayores y que su ingesta diaria es prác-
Adquiridas ticamente equivalente a los requerimientos, así como la ter-
Resecciones quirúrgicas o derivaciones molabilidad del ácido fólico, la cocción prolongada destruye
Enfermedad de Crohn
Esprúe (tropical y no tropical) el 90% del contenido de folatos de los alimentos.
Tuberculosis
Linfoma
Inducida por medicamentos Clínica
Zidovudina, neomicina, colchicina, paraaminosalicílico, metotrexato,
azatioprina, fluorouracilo, difenilhidantoína Las manifestaciones clínicas de la anemia megaloblástica
Anticonceptivos orales pueden dividirse en 3 grupos: a) las derivadas del fracaso
Congénita hematopoyético; b) las anomalías epiteliales-mucosas, y c)
Síndrome de Immerslund-Grasbeck los trastornos neuropsiquiátricos. El dato más constante del
Hemodiálisis fracaso de la hematopoyesis es la anemia. La glositis atrófi-
Pérdidas urinarias (insuficiencia cardíaca congestiva) ca de Hunter es la alteración epitelial más frecuente. La len-
Aumento de las necesidades gua aparece lisa y depapilada, roja y dolorosa, con pérdida
Embarazo parcial del sentido del gusto y sensación de quemazón. La
Hipertiroidismo gastritis atrófica está directamente relacionada con la ane-
mia perniciosa. Otras alteraciones epiteliales pueden afectar
al aparato urinario, vagina y cérvix. Las alteraciones neuroló-
ma de transporte localizado en los plexos coroideos6,7. La gicas, secundarias a desmielinización de los cordones late-
principal causa de deficiencia de ácido fólico es la ingesta rales y posteriores de la médula espinal, son características
insuficiente, propia de ancianos mal alimentados, jóvenes de la deficiencia de cobalamina y no aparecen en la defi-
que siguen tratamientos de adelgazamiento, personas indi- ciencia de folatos. Los trastornos neurológicos pueden apa-
gentes y alcohólicos crónicos. No obstante, también se ob- recer sin acompañarse de anemia y el grado de afectación
serva deficiencia por aumento de la demanda en situacio- neurológica no se relaciona con la gravedad de la anemia;
nes fisiológicas como el embarazo y la lactancia, así como de hecho, en los pacientes con «menos» anemia la afecta-
ción neurológica es «mayor». El síntoma más frecuente y
TABLA 2 que inicialmente indica la afectación del sistema nervioso
Causas de anemia megaloblástica por déficit de folatos central es la aparición de parestesias, inicialmente localiza-
das en la punta de los dedos. Uno de los signos que apare-
Dieta insuficiente (causa más frecuente) cen más rápidamente es la disminución de la sensibilidad vi-
Etilismo crónico y cirrosis hepática bratoria y posicional. En estados más avanzados aparecen
Aumento de las necesidades marcha atáxica y, debido a la alteración de los cordones late-
Embarazo, prematuridad, lactancia rales, debilidad, marcha «en segador» o espasticidad, junto
Síndromes hemolíticos crónicos al signo de Babinski, hiperreflexia y clonus. Las manifesta-
Procesos inflamatorios crónicos y neoplasias
Hipertiroidismo ciones neuropsiquiátricas se describen cada vez con mayor
Psoriasis (tratamiento con metotrexato) frecuencia y en estos casos sí pueden aparecer en el contex-
Malaborsción intestinal to de la deficiencia de ácido fólico. Otros hallazgos clínicos
Congénita son la hiperpigmentación generalizada, reversible mediante
Por fármacos
Difenilhidantoína y barbitúricos
tratamiento específico, la esterilidad, más frecuente en la ca-
Anticonceptivos orales rencia de cobalamina que en la de folatos, alteraciones de la
Sulfasalacina, colestiramina, etc. actividad bactericida en la deficiencia de vitamina B12, con
Inducida por etanol alta incidencia de tuberculosis, y reducción de determinadas
Alteraciones de la mucosa intestinal
Esprúe tropical y no tropical subpoblaciones de linfocitos en la deficiencia de folatos.
Enfermedad de Crohn
Resección quirúrgica
Fármacos antagonistas del ácido fólico Diagnóstico
Metotrexato
Pirimetamina
La confirmación de una anemia megaloblástica sólo es posi-
Trimetoprim ble mediante el estudio de la médula ósea, que permite
Pentamidina descartar otras causas de macrocitosis. Éste revela una hi-
Triamterena percelularidad trilineal y alteraciones megaloblásticas más
Trastornos congénitos del metabolismo de los folatos evidentes en la serie eritroide9, pero que afectan, en mayor
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o menor grado, a los precursores de las 3 series. La hiper- de la haptoglobina y aumento de la lactatodeshidrogenasa.
plasia eritroide reduce la relación mieloide/eritroide de 3:1 a Las pruebas para el diagnóstico biológico de las anemias
1:1. El rasgo esencial de la eritropoyesis megaloblástica es macrocíticas nutricionales debidas a deficiencias en folatos
la disociación núcleo y citoplasma, con aumento del tamaño y/o vitamina B12 se resumen en la tabla 3. Una vez confirma-
celular y nuclear en todos los estadios madurativos. En al- do el carácter megaloblástico de la anemia, el siguiente paso
gunos eritroblastos es posible observar la aparición de ras- es diferenciar si ésta es consecuencia de la deficiencia de
gos indicativos de diseritropoyesis, como la irregularidad del folatos y/o de cobalamina mediante la determinación de los
núcleo, los cuerpos de Howell-Jolly o cariorrexis. En la serie valores de vitamina B12 sérica y de folato sérico y eritrocitario
mieloide son patognomónicos los metamielocitos y los caya- (tabla 4); en ocasiones puede ser necesaria la determinación
dos gigantes, pero en general mantienen su granulación ci- de los valores séricos de homocisteína y ácido metilmalóni-
toplásmica. Los megacariocitos pueden ser normales o estar co; sin embargo, no existe un método que evalúe o estime la
aumentados de número, y puede observarse seudohiperdi- accesibilidad de los folatos de la dieta. Generalmente la cau-
ploidía. La alteración morfológica más característica es la sa de la deficiencia de folatos se sospecha por la historia clí-
macrocitosis, con cifras de volumen corpuscular medio nica, la exploración física y la determinación de los valores
(VCM) que oscilan entre 115 y 130 fl, pudiendo preceder séricos y eritrocitarios de folatos. Si la anemia megaloblástica
en meses o años a la aparición de anemia. Sin embargo, el es secundaria a una deficiencia de cobalamina, se debe rea-
VCM es normal en aproximadamente un 9% de los pacien- lizar un test de Schilling y la determinación de anticuerpos
tes con anemia megaloblástica, sobre todo en aquellas si- antifactor intrínseco10,11. La presencia de estos últimos es
tuaciones en que existe una deficiencia asociada de hierro, muy específica de anemia perniciosa12,13. El 50% de los pa-
anemia de trastornos crónicos, uremia o rasgo talasémico. cientes con deficiencia de folatos tiene valores bajos de vita-
Cuando la anemia es grave, junto al aumento del VCM se mina B12. Un valor de folato sérico inferior a 3 ng/ml y de fo-
produce también un aumento de la adenosindeaminasa. En lato eritrocitario inferior a 100 ng/ml es diagnóstico de
los casos más graves de anemia megaloblástica aparecen deficiencia de folatos. Cuando cesa la ingesta de folatos, ini-
leucopenia y trombopenia. El estudio inicial que permite di- cialmente se produce un descenso del folato sérico (al cabo
ferenciar una macrocitosis secundaria a megaloblastosis es de 3 semanas). La deficiencia tisular se desarrolla en 4 me-
la extensión de sangre periférica, donde se observará ma- ses aproximadamente y se manifiesta por la disminución del
crocitosis acompañada de un grado variable de ovalocitosis. folato eritrocitario, que se correlaciona bien con los depósitos
La ovalocitosis no se observa en la macrocitosis asociada al hepáticos y los cambios megaloblásticos14.
hipotiroidismo, anemia aplásica, hepatopatía o anemia he-
molítica. Otras alteraciones que pueden observarse en los
Tratamiento de las anemias megaloblásticas
eritrocitos son las inclusiones intraeritrocitarias (punteado
basófilo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de Cabot) y los Un aspecto muy importante es definir con exactitud el de-
eritroblastos circulantes. En los neutrófilos es característica la fecto vitamínico causante de la anemia megaloblástica,
hipersegmentación (pleocariocitos). Las alteraciones bioquí- puesto que la administración de vitamina B12 a pacientes
micas son expresión de la eritropoyesis ineficaz y se caracteri- con deficiencia de ácido fólico puede corregir parcialmente
zan por el aumento de la bilirrubina indirecta, disminución las alteraciones megaloblásticas, y a la inversa, la adminis-
tración de ácido fólico a pacientes con deficiencia de coba-
lamina induce la mejoría hematológica, pero empeora el
TABLA 3 cuadro neurológico15. La deficiencia de folatos es más fre-
Pruebas para el diagnóstico biológico de las anemias cuente que la deficiencia de cobalamina.
macrocíticas nutricionales debidas a deficiencias
en folatos y/o vitamina B12 Tratamiento con cianocobalamina (vitamina B12)
Anomalías frecuentes
Hipersegmentación de neutrófilos
Además de la corrección de los desequilibrios de la dieta,
Hemoblogina < 11,5 g/dl; debe instaurarse el tratamiento específico mediante la ad-
volumen corpuscular medio > 92 fl ministración de cianocobalamina con 3 objetivos: a) corregir
Leucopenia y trombopenia de gravedad variable la anemia y las posibles alteraciones epiteliales; b) reducir
Aumento de lactatodeshidrogenasa, bilirrubina indirecta
Incremento del índice de saturación de la transferrina los trastornos neurológicos, así como prevenir su aparición,
Aumento de las concentraciones de homocisteína y c) normalizar los depósitos de vitamina B12. Los prepara-
Médula ósea: hiperplasia eritroblástica con asincronismo madurativo, dos comerciales disponibles son de cianocobalamina o hi-
eritroyesis ineficaz y precursores anormalmente grandes de las 3
series droxicobalamina administrados por vía intramuscular hasta
Concentraciones de folatos
replecionar los depósitos corporales, sin que exista toxicidad
En suero < 3 ng/ml para la vitamina. Se han descrito varias modalidades tera-
Eritrocíticas > 150 ng/ml péuticas, aunque la más utilizada en nuestro medio es la de
Concentraciones de vitamina B12 1.000 µg/día de vitamina B12 por vía intramuscular durante
En suero < 100 pg/ml la primera semana y posteriormente semanal durante el pri-
TABLA 4
Valores de vitamina B12, folatos, ácido metilmalónico (MMA) y homocisteína (Hcy)
Vitamina B12 Folato sérico Folato eritrocitario MMA Hcy
(pg/ml) (ng/ml) (ng/ml) (µmol/l) (µmol/l)
Valores normales 200-750 6-20 140-960 0,1-0,4 5-15
Déficit de cobalamina < 100 Normal o > 30 Normal o < 150 50-100 –
Balance negativo de folatos Normal – Normal Normal Normal
Déficit de folato Normal o < 200 <3 < 100 Normal –
Déficit de vitamina B12 y folato < 100 <3 < 150 – –
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TABLA 5 ciente. La médula ósea se hace normoblástica en 12-48 h,
Clasificación de los alimentos según su contenido y la eritropoyesis ineficaz se corrige en las primeras 24 h. El
en ácido fólico signo más temprano y más útil que indica respuesta hema-
tológica es el aumento de los reticulocitos, que se produce a
Alimentos Contenido (µg/100 g de alimento) partir de los 2 o 3 primeros días de tratamiento y alcanza su
Acelgas 70,88 máximo entre los 5 y 8 días. El VCM, después de un incre-
Aguacate 55,28 mento inicial, por el aumento de los reticulocitos, disminuye
Almendras 32,84
Champiñones 19,82 gradualmente. La hemoglobina comienza a subir hacia la
Chocolate 8,92 primera semana de tratamiento y se normaliza en hacia la
Chorizo 2,01 octava. Al final de la tercera semana el recuento de hematí-
Espinacas
Gambas
29,73
6,97
es debe ser aproximadamente de 3 × 109/l; en caso contra-
Garbanzos 1,99 rio se debe sospechar la existencia de una deficiencia de
Harina de trigo 14,07 hierro, hemoglobinopatía, anemia de los trastornos crónicos
Huevo (yema) 47,57 o hipotiroidismo. La hipersegmentación neutrófila desapare-
Leche entera 4,08
Manzana 2,03 ce progresivamente y por lo general no se observa después
Merluza 4,98 de 2 semanas. El recuento de plaquetas también se norma-
Naranja 29,85 liza en la primera semana y puede incluso aparecer una
Nueces 47,57
Pollo (hígado) 293,63 trombocitosis transitoria. La bilirrubina y los valores de lacta-
Pollo (muslo) 10,05 todeshidrogenasa se normalizan en 1-2 semanas.
Queso de Burgos 2,03
Ternera (hígado) 188,29
mer mes, para luego continuar con la administración men- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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