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Universidad Nacional del Nordeste
Facultad de Medicina
Cátedra de Bioquímica
BIOQUIMICA GENETICA DE LOS
TRASTORNOS METAB...
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Indice
1- ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO DE LOS
AMINOACIDOS Y POR DEPÓSITO DE LOS MISMOS
Pág. 3
1.1- Introduc...
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1- ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL
METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS Y POR
DEPÓSITO DE LOS MISMOS
1.1- Introducción
Actualmen...
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adecuadamente y presentan alteración progresiva de la función cerebral, la mayoría
requiere el ingreso hospitalario crón...
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de cisteína y cistina. La manifestación clínica fundamental es la luxación del cristalino, el
retraso mental, la osteopo...
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que es necesaria para la metilentetrahidrofolato: homocisteína metiltrasnferasa. El ácido
metilmalónico se acumula en lo...
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Manifestaciones clínicas. Tendencia al oscurecimiento de la orina, cambio
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seis mese de vida. El retraso del crecimie...
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Existen dos grandes categorías de enfermedades por depósito de
glucógeno: las glucogenosis de fisiopat...
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CUADRO 1.1: ENFERMEDADES POR DEPÓSITO DE GLUCÓGENO
Tipo Defecto
enzimàtico básico
Manifestaciones
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producción
deficitaria de lactato
durante la prueba de
ejercicio isquemico
musculares,
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falta de oxigeno inhibe a la piruvato deshidrogenasa, asi también como lo hacen el
arseniato y el mercurio.
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Concepto. Es una enfermedad hereditaria autosomica dominante, por
mutación del gen el receptor de las LDL lo que provoc...
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localizarse en los tendones de los músculos extensores de la mano, tendón de
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la unión de la LPL con los lípidos ...
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Cuadro clínico. La enfermedad es asintomática en la mayoría de los casos y
se detecta después de la pubertad por el aum...
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3.6.1. Abetalipoproteinemias
La abetalipoproteinemia es una enfermedad autosómica rara causada por
mutaciones en el gen...
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La hipoalfalipoproteinemia se define como un nivel plasmático de HDL-C por
debajo del décimo centil en pacientes con ci...
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4- Bibliografía
1. Robert K. Murray, Peter A. Mayes, Daryl K. Granner, et al. Bioquímica de Harper.
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Alcaptonuria

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Alcaptonuria

  1. 1. 1 Universidad Nacional del Nordeste Facultad de Medicina Cátedra de Bioquímica BIOQUIMICA GENETICA DE LOS TRASTORNOS METABOLICOS Agolti, Gustavo Profesor Adjunto.. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Codutti, Alexis Jefe de Trabajos Prácticos Adscripto.. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Carabia, Carlos Ayudante Alumno . Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Barrios, Raul Ayudante Alumno . Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Poupard,Mateo Ayudante Alumno . Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Brandan, Nora Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. 2007
  2. 2. 2 Indice 1- ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS Y POR DEPÓSITO DE LOS MISMOS Pág. 3 1.1- Introducción .................................................................................................3 1.2- Hiperfenilalaninemias…………………………………………………………………..3 1.3- Homocistinurias…………………………………………………………………………4 1.4-Alcaptonuria………………………………………………………………………………6 1.5- Cistinosis………………………………………………………………………………….7 2- ENFERMEDADES HEREDITARIAS POR DEPÓSITO DE GLUCOGENO Pág. 8 2.1- Introducción……………………………………………………………………………....8 2.2 –Clasificacion……………………………………………………………………………...9 2.3 -Otros trastornos del metabolismo glucidico……………………………………….11 3- ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Pág. 12 3.1 Introduccion……………………………………………………………………………….12 3.2 -Hipercolesterolemias primarias…………………………………………………… ….12 3.3 -Hipertrigiceridemias primarias………………………………………………………....14 3.4-Hiperlipemias mixtas primarias...............................................................................15 3.5-Otras hiperlipoproteinemias normolipemicas.........................................................16 3.6-Hipolipoproteinemias primarias…………………………………………………………17 4- Bibliografía Pág. 20
  3. 3. 3 1- ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS Y POR DEPÓSITO DE LOS MISMOS 1.1- Introducción Actualmente se conocen más de 70 enfermedades de este tipo. Se trata de enfermedades raras, cuya incidencia es de un caso cada 10000 para la cistinuria, homocistinuria o alcaptonuria. No obstante estos trastornos ocurren probablemente en uno cada 500 a 1000 recién nacidos vivos. La heterogeneidad bioquímica y genética es frecuente entre las aminoacidopatías lo que refleja la presencia de de diversos defectos moleculares. En la actualidad se utilizan pruebas masivas neonatales para descartar este tipo de enfermedades ya que las manifestaciones clínicas de las mismas pueden prevenirse si se efectúa precozmente el diagnostico y tratamiento. 1.2- Hiperfenilalaninemias Definición. Son un conjunto de enfermedades que se deben a la alteración de la conversión de fenilalanina en tirosina. La fenilcetonuria es la mas frecuente e importante y se caracteriza por un aumento de la concentración de fenilalanina en sangre así como también de este compuesto y sus metabolitos en orina junto con un retraso mental. Etiología. Las hiperfenilalaninemias se deben a una disminución de la actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina y el oxigeno son sustratos de esta enzima y la tetrahidrobiopterina es un cofactor. La tirosina y la dihidrobiopterina (de la cual se vuelve a producir tetrahidrobiopterina a partir de la enzima dihidrobiopterina reductasa) son productos de este sistema catalítico. En la fenilcetonuria clásica (tipo I) la actividad de la fenilalanina hidroxilasa se encuentra casi desaparecida. En cambio en los tipos II y III existen defectos en la enzima dihidrobiopterina reductasa y en los tipos VI y V esta alterado la biosíntesis de dihidrobiopterina, las hiperfenilalaninemias se transmiten de forma autosómica recesiva y afectan a uno de cada 10000 nacidos. Manifestaciones clínicas. En el momento del nacimiento no se observa ninguna anomalía. Los niños con fenilcetonuria clásica no se desarrollan
  4. 4. 4 adecuadamente y presentan alteración progresiva de la función cerebral, la mayoría requiere el ingreso hospitalario crónico como consecuencia de la hiperactividad y de las convulsiones, completan el cuadro clínico el olor a “ratón” de la piel, la tendencia a la hipopigmentación y el eccema. Diagnostico y tratamiento: El diagnostico prenatal se realiza por pruebas de DNA que detectan mutaciones especificas en tanto que las concentraciones elevadas de fenilalanina en la sangre se detectan hasta 3 o 4 días después del nacimiento al iniciar la alimentación proteica. Los falsos positivos en los recién nacidos prematuros podrían reflejar la maduración retrasada de las enzimas que catabolizan a la fenilalanina. Una dieta baja en fenilalanina evita el retraso mental de la fenilcetonuria clásica. Fig 1. 1 Metabolismo de fenilalanina a Tirosina 1.3- Homocistinurias Las homocistinurias comprenden siete trastornos bioquímica y clínicamente diferentes, que se caracterizan por un aumento de la concentración del aminoácido sulfurado homocistina en sangre y en orina. La forma más frecuente se debe a una disminución de la actividad de la cistationina β-sintetasa, que convierte la metionina en cisteína. Las demás formas son consecuencias de un trastorno de la conversión de homocisteína en metionina, reacción catalizada por la homocisteína: metiltetrahidrofolato metiltransferasa y dos cofactores esenciales, metiltetrahidrofolato y metilcobalamina (8 -metil-vitamina B12.) 1.3.1 - Déficit de cistationina-β-sintetasa. El déficit de esta enzima aumenta la concentración de metionina y homocistina en los líquidos corporales y disminuye la
  5. 5. 5 de cisteína y cistina. La manifestación clínica fundamental es la luxación del cristalino, el retraso mental, la osteoporosis y las trombosis vasculares son frecuentes. Etiología y patogenia. El átomo de azufre del aminoácido esencial de metionina es transferido en última instancia a la cisteína por vía de transulfuración. Una de estas etapas consiste en la condensación de la homocisteína con la serina para formar la cistationina. Esta reacción es catalizada por la enzima dependiente del fosfato de piridoxal, cistationina-β-sintetasa. El locus genético de esta enzima homodimérica se ha localizado en la región q21 del cromosoma 21. La homocisteína y la metionina se acumulan en las células de los líquidos corporales; la síntesis de cisteína se altera, disminuyendo la concentración de este aminoácido y de su forma disulfuro, la cistina. Los portadores heterocigóticos de este trastorno autosómico recesivo no muestran anomalías clínicas reproducibles en los líquidos corporales, sino una disminución de la actividad de la sintetasa. La homocisteína interfiere en el cruzamiento normal del colágeno, efecto que interviene, sin duda en las complicaciones oculares, óseas y vasculares. La alteración del colágeno del ligamento suspensorio del cristalino y de la matriz ósea, explica la luxación del cristalino y la osteoporosis. El aumento de la adherencia plaquetaria se debe a la acumulación de homocisteína, que contribuye a la enfermedad trombótica oclusiva. Manifestaciones clínicas. Más del 80% de los homocigotos con deficiencia completa de sintetasa presentan luxación del cristalino. El retraso mental ocurre aproximadamente en la mitad de los pacientes, se acompaña de trastornos de conducta. La osteoporosis es frecuente, pero rara vez produce enfermedad clínica. Las complicaciones vasculares, muy graves se inician probablemente por lesión del endotelio vascular y representan la principal causa de morbilidad y mortalidad. La oclusión de las arterias coronarias, renales y cerebrales con el consiguiente infarto tisular puede ocurrir en el primer decenio de la vida. Tratamiento. La piridoxina (25 a 500 mg/día) produce un descenso de los niveles plasmáticos y urinarios de metionina y homocistina y un aumento de las concentraciones de cistina en los líquidos corporales de aproximadamente la mitad de los pacientes 1.3.2 - Deficiencia de la síntesis de la coenzima de la cobalamina (vitamina B12). Existen cinco formas de homocistinuria que se deben a un trastorno de la conversión de homocisteína en metionina. El defecto fundamental en estas entidades reside en la síntesis de la metilcobalamina, coenzima de la cobalamina (vitamina B12),
  6. 6. 6 que es necesaria para la metilentetrahidrofolato: homocisteína metiltrasnferasa. El ácido metilmalónico se acumula en los líquidos corporales pro la alteración de la síntesis de una segunda coenzima, la adenosilcobalamin, que se requiere para la isomerización de la metilmalonil coenzima A(CoA) hacia succinil CoA. Manifestaciones clínicas. Aunque las manifestaciones clínicas varían, consisten en retraso del desarrollo, demencia, espasticidad , anemia megaloblástica y pancitopenia. Diagnostico y tratamiento. La homocistinuria, la homocistinemia y la hipometioninemia son los marcadores clínicos fundamentales. El tratamiento de los niños afectados con suplementos de cobalamina (1-2 mg/día) hace que la eliminación de homocistina y metilmalonato se reduzca hasta limites casi normales. 1. 4 - Alcaptonuria Definición y etiología. Trastorno raro del catabolismo de la tirosina por deficiencia de la enzima oxidasa del ácido homogentisico lo que genera acumulación de ácido homogentisico en células y líquidos corporales con aumento mínimo en sangre debido a que esta sustancia se elimina rápidamente por el riñón, no obstante el ácido homogenistico y los polímeros oxidados se unen al colágeno lo que genera un depósito progresivo grisáceo o azulado negruzco. Se desconoce el mecanismo por el cual se producen cambios degenerativos en el cartílago. Se hereda en forma autosómica recesiva simple. Fig. 1.2 :Metabolismo de tirosina y ácido homogentísico. Bloqueos metabólicos
  7. 7. 7 Manifestaciones clínicas. Tendencia al oscurecimiento de la orina, cambio de coloración de las escleróticas y de los pabellones auriculares que generalmente constituyen las primeras manifestaciones después del segundo o tercer decenio de la vida. La artritis ocronotica es otra manifestación que se anuncia por dolor, rigidez y cierta limitación de la motilidad de las caderas, hombros, rodillas y episodios de artritis aguda. Fig 1.3: manifestaciones clínicas de alcaptonuria Tratamiento. No se conoce ningún tratamiento, las manifestaciones articulares se reducen limitando la acumulación de ácido homogentisico por restricción dietética de fenilalanina y tirosina. El tratamiento sintomático es similar a la artrosis. 1.5 - Cistinosis Definición y etiología. Es una enfermedad que se caracteriza por la acumulación de cistina libre intralisosómica y aparición de de cristales en cornea, conjuntiva, medula ósea, ganglios linfáticos, leucocitos y vísceras. Se conocen tres variantes una forma infantil que afecta los riñones causando síndrome de Fanconi e insuficiencia renal en el primer decenio de la vida, una forma juvenil en el que la enfermedad renal afecta en el segundo decenio de la vida y una forma adulta (benigna) que se caracteriza por depósitos de cistina en cornea pero no en el riñón. El defecto básico se debe a una anomalía en el transporte de cistina fuera del lisosoma y no en un trastorno del catabolismo de la cistina, todas las formas de cistinosis se heredan de modo autosómico recesivo.
  8. 8. 8 Manifestaciones clínicas. la forma infantil suele aparecer entre los cuatro y seis mese de vida. El retraso del crecimiento, los vómitos, la fiebre, el raquitismo, la poliuria, la deshidratación y la acidosis metabólicas son muy intensas. La disfunción tubular proximal ocasiona insuficiencia renal, la muerte por uremia o infecciones intercurrentes causa la muerte antes de los diez años. Los pacientes con las formas del adulto solo presentan anomalías oculares: fotofobia, quemazón o picor ocular y cefaleas. Los hallazgos en la forma juvenil son intermedios entre ambos extremos. Tratamiento. La forma del adulto no precisa tratamiento. El tratamiento sintomático de las otras dos formas no difiere de otras formas de enfermedad renal crónica. Por otra parte se han probado otras formas de tratamientos. Las dietas con restricción de cistina no impiden la progresión de la enfermedad debido a la gran cantidad que se produce de manera endógena por recambio proteico celular, la administración de tiol (cisteamina) libre retrasa la progresión de la enfermedad renal, mejora el crecimiento y disuelve los cristales corneales de cistina. La forma mas adecuada de tratamiento de la cistinosis nefropatica es el transplante renal (en los niños que toleran la intervención y no sufren complicaciones inmunológicas) ya que el riñón transplantado no sufre las anomalías funcionales típicas de la cistinosis. 2- ENFERMEDADES HEREDITARIAS POR DEPÓSITO DE GLUCOGENO 2.1- Introducción Las enfermedades por depósito de glucógeno se caracterizan por una concentración tisular anormal (> 70 mg / g de hígado o > 15mg/g de músculo), con estructura anormal de la molécula de glucógeno o ambas. .Debido a que el hígado y el músculo presentan cantidades abundantes de glucógeno son los tejidos que se afectan con mayor frecuencia. Desde el punto de vista histórico las enfermedades por deposito de glucógeno se clasificaron de forma numérica en el mismo orden en que su identificación de los efectos enzimáticos llega hasta el numero VII . Estos trastornos también se pueden clasificar según el órgano afectado y según la manifestación clínica.
  9. 9. 9 2.2–Clasificacion Existen dos grandes categorías de enfermedades por depósito de glucógeno: las glucogenosis de fisiopatología hepático-hipoglucémica(deposito de glucogeno en el higado ) y las glucogenosis de fisiopatología energético-muscular (deposito de glucogeno en músculo esqueletico y/o cardíaco. A su vez, las glucogenosis de fisiopatología hepático-hipoglucémica se pueden clasificar en dos grupos que presentan un cierto solapamiento: El primer grupo de glucogenosis hepatico hipoglucémicas se caracteriza por hepatomegalia y por hipoglucemia en ayunas, debido a la escasa capacidad del hígado para metabolizar glucógeno y producir la liberación de la glucosa. Las enfermedades de este grupo son el déficit de glucosa-6-fosfatasa (tipo I) y el déficit de la encima desramificante (Tipo III), el déficit de la fosforilasa hepática (tipo II) y el déficit de la fosforilasacinasa (tipo VI a). El segundo grupo de glucogenosis hepatico hipoglucémicas se caracteriza por la cirrosis hepática y hepatomegalia , se acompaña de la acumulación de formas anómalas de glucógeno que pueden ser la causa de la lesión hepatocelular. En este grupo se incluyen el déficit de la enzima ramificadora (tipo IV) y el déficit de la enzima desramificadora (Tipo III). . Con respecto a las Glucogenosis de fisiopatología energético-muscular (deposito de glucogeno en músculo esqueletico y/o cardíaco) . estan constituidas por el déficit de fosforicaza muscular (tipo V), el déficit de fosfofructoquinasa (tipoVII), el déficit de de la fosfoglicerato mutasa y el déficit de la subunidad M de LDH. El cuadro clínico se caracteriza por dolor muscular, mioglobinuria y elevación de las enzimas musculares tras el ejercicio intenso. Debido que este tipo de enfermedades se caracterizan por la interrupción de de la vía de degradación de glucógeno hacia lactato, la incapacidad de elevar lactato sanguíneo en respuesta al ejercicio constituye una prueba diagnostica de utilidad en este tipo de enfermedades. El déficit de enzima desramificadora presenta un síndrome de superposición entre ambos clasificaciones. Por último conviene exponer por separado la enfermedad por déficit de la α- glucosidasa lisosomica sin repercusión de sobre el metabolismo de hidratos de carbono ni sobre la homeostasis de la glucemia.
  10. 10. 10 CUADRO 1.1: ENFERMEDADES POR DEPÓSITO DE GLUCÓGENO Tipo Defecto enzimàtico básico Manifestaciones clínicas Laboratorio Diagnostico Tratamiento Comentarios ENFERMEDADES CON FISIOPATOLOGÍA HEPATICO-HIPOGLUCEMICA Ia Von Gierke Déficit de glucosa- 6-fosfatasa Hipoglucemia, hepatomegalia, diátesis hemorrágica, talla corta, Retraso de la adolescencia, adenomas hepáticos, hipertrofia renal Aumento de lactato, colesterol, triglicéridos y ac. úricos Estudio enzimático en hígado o en intestino, aumento de glucógeno hepático de estructura normal Alimentación con harina de trigo o alimentación nocturna; 60%- 70% de hidratos de carbonos restricción de sacarosa y lactosa y alopurinol a demanda Frecuente, grave, autosómica, recesiva Ib Déficit de Glc-6-P translocasa microsómica Ídem que Ia mas neutropenia e infecciones recidivantes Igual que Ia Estudio enzimático de hígado con o sin detergente. Igual que Ia Rara, grave, autonómica recesiva III Cori Déficit de enzima Desramificadora Hipoglucemia, hepatomegalia, talla corta y retraso de la adolescencia, miopatía leve con deterioro en algunos adultos Lactato y ácido úrico normales; aumento de colesterol, triglicéridos y SGOT Estudio enzimático del hígado, músculo o alteración variable en los leucocitos, aumento de glucógeno hepático y muscular de estructura anómala Alimentació n frecuente, harinado trigo, alimentación nocturna por sonda para algunos, 50% de hidratos de carbono, 15%- 20% de proteínas Frecuente, gravedad intermedia, cierta fibrosis hepática, autosómica recesiva IV amilopectinosis, enfermedad de Andersen Ausencia de enzima ramificante Acumulación de un polisacárido con pocos puntos de ramificación; fallecimiento debido a insuficiencia hepática o cardiaca en el primer año VI Hers Déficit de fosforilasa hepática Hepatomegalia, hipoglucemia variable Cambios mínimos, ¿hiperlipidemia? Estudio enzimático del hígado, aumento del glucógeno hepático de estructura normal Tratamiento dietético como el tipo III, generalmente no requiere tratamiento ¿Autosómica recesiva? ENFERMEDADES CON FISIOPATOLOGIA MUSCULOENERGETICA V Mc Ardle Déficit de fosforilasa muscular Dolor, espasmos y mioglobinurias tras el Aumento de CPK con los Estudio de las enzimas Evitar ejercicio, ingerir Algunas claramente
  11. 11. 11 ejercicio extenuante episodios, producción deficitaria de lactato durante la prueba de ejercicio isquemico musculares, aumento del glucógeno muscular de estructura normal glucosa o fructosa antes del ejercicio autosómicas recesivas, predominio del varón. VII Déficit de fosfofructoquinasa Igual que tipo V, anemia hemolítica leve Igual que tipo V Estudio de las enzimas musculares, aumento del glucógeno muscular de estructura normal Igual que el tipo V Rara ENFERMEDADES CON FISIOPATOLOGIA ESPECIAL II Pompe Déficit de α- glucosidasa lisosómica Infantil: hipotonía, debilidad muscular, cardiomegalia e insuficiencia cardiaca, aumento del tamaño de la lengua, evolución letal precoz; Juvenil: debilidad progresiva de los músculos esqueléticos; Adulto: debilidad progresiva de los músculos esqueléticos, insuficiencia pulmonar Aumento de CPK, sin hipoglucemia Estudio enzimático en músculo o fibroblastos; estudio enzimático en leucocitos posible, aunque con errores graves Sin tratamiento eficaz Frecuente, autonómica recesiva, diagnostico prenatal posible y muy utilizado en la forma infantil 2.3 -Otros trastornos del metabolismo glucidico 2.3.1- Defecto de piruvato deshidrogenasa (acidosis láctica) Etiologia :Causada por deficiencia de componentes catalíticos o subunidades reguladoras del complejo multienzimático de la piruvato deshidrogenasa. Aumentan las concentraciones séricas de lactato, piruvato y alanina Signos y síntomas: . Concentraciones > a 5 mM de estos compuestos disminuyen el Ph llevando al paciente a padecer de acidosis láctica.defectos neurológicos que pueden llevar a la muerte.En shock se produce una forma de acidos láctica por disminución del aporte de oxigeno (hipoxia) a los tejidos, debido a que la
  12. 12. 12 falta de oxigeno inhibe a la piruvato deshidrogenasa, asi también como lo hacen el arseniato y el mercurio. 2.3.2-Intolerancia a la fructosa: Etiologia: Causada por deficiencia hereditaria de la aldolasa hepática.El consumo de glucosa por estos pacientes da lugar a la acumulación de fructosa-1P y la desaparición de Pi y ATP del hígado. Signos y síntomas: Produce daño hepático (tumefacción y lisis de hepatocitos). y alteración variable de su funcionamiento. 3- ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS 3.1- Clasificación de los trastornos del metabolismo de las lipoproteínas Las alteraciones cuantitativas son las mejor conocidas y de las que se dispone de mayor numero de evidencias que las asocian a la predisposición a padecer ciertas enfermedades , especialmente vasculares, aunque se dispone cada vez mas de datos que se asocian a niveles normales y predisposición a enfermedad vascular. El siguiente paso en la clasificación es su diferenciación etiopatiogenica, por lo que se las puede clasificar en primarias, cuando hay un trastorno propio del metabolismo lipoproteico a nivel enzimático o de sus receptores fundamentalmente, y secundarias, en las que el aumento de las concentraciones lipídicas no son debido a alteraciones de dicho metabolismo, sino a un aumento de la ingesta de lipidos o de sustancias que favorecen su síntesis. . Sin embargo debe tenerse en cuenta, dada la frecuencia de las alteraciones lipoproteínas, su coexistencia. 3.2 Hipercolesterolemias primarias 3.2.1-Hipercolesterolemia familiar
  13. 13. 13 Concepto. Es una enfermedad hereditaria autosomica dominante, por mutación del gen el receptor de las LDL lo que provoca su alteración funcional y la acumulación de LDL en el plasma. Etiología. El receptor LDL es una proteína ubicada e n la mayoría de las células del organismo, tiene 836 aminoácidos, que se subdividen en cinco zonas o dominios estructuralmente distintos. Se han descrito más de 400 mutaciones del gen que derivan en alteraciones funcionales del receptor y se manifiestan por cuadros clínicos prácticamente idénticos. Se deben distinguir las formas heterocigotos de los homocigotos. La prevalencia de los pacientes heterocigotos se estima en 1/500 individuos y de las formas homocigotos es de 1/1 000 000 de recién nacidos. Patogenia. Los pacientes heterocigotos expresan alrededor de la mitad de los receptores de los individuos normales, mientras que en los homocigotos su actividad prácticamente no se detecta. En los pacientes afectados el catabolismo de las LDL se reduce a la mitad en los heterocigotos y es inferior de 5% en los homocigotos. La carencia de receptores también afecta la captación de IDL por los hepatocitos, por lo que mayor numero de dichas partículas se convierten en LDL, se ha postulado también un incremento de la síntesis de LDL. El resultado de dichos trastornos se traducen en un aumento de las concentraciones plasmáticas de colesterol y apo-B100 que se deposita en los diferentes tejidos de los cuales el mas trascendente es el vascular, que propicia el desarrollo de lesiones ateromatosas. En condiciones normales el 80% de las LDL se cataboliza por la vía dependiente de los receptores LDL, mientras que el 20% restante lo hace por vías independientes de aquel, representadas por los receptores barrenderos del sistema mononuclear fagocitico (SMF). En pacientes con hipercolesterolemia familiar se incrementa el porcentaje de lDL catabolizada por vía independiente del receptor , este hecho tiene importancia decisiva en el deposito de colesterol en tejidos periféricos, mediados por la captación masiva por los macrófagos localizados en ellos, sobre toso piel, vainas tendinosas y endotelio vascular. Cuadro clínico. El dato mas característico es la detección de valores elevados de colesterol en plasma Los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigoto presentan accidentes vascular coronario ya que estos pacientes tienen mayor riesgo de cardiopatía isquemica, las lesiones cutáneas pueden presentarse por el deposito de colesterol en piel y tendones. Los xantomas tendinosos suelen
  14. 14. 14 localizarse en los tendones de los músculos extensores de la mano, tendón de Aquiles etc. 3.2.2- Apolipoproteína B-100 defectuosa familiar Es un defecto estructural de la apo-B100 por sustitución de una adenina por una guanina en el exón 26 del gen que codifica la síntesis de apo-B100. Clínicamente el cuadro es indistinguible de la hipercolesterolemia familiar heterocigoto, por lo que solo el análisis genético permite establecer el diagnostico. 3.2.3- Hipercolesterolemia poligenica Concepto. Representa el 80% de las hipercolesterolemias primarias, caracterizadas por una especial predisposición a presentar hipercolesterolemia aislada, en la que intervienen factores ambientales en interacción con diversos factores genéticos (poligenica). Patogenia. Se ha demostrado una mayor síntesis de LDL y una menor tasa catabólica. Probablemente existen factores poligénicos que interaccionan con factores ambientales, especialmente la dieta, facilitando la expresión de de la alteración lipídica. Cuadro clínico. Es asintomático y se detecta mediante las determinaciones de las concentraciones de colesterol total y LDL-colesterol en plasma. 3.3.-Hipertrigiceridemias primarias 3.3.1- Deficiencia familiar de lipoprotein lipasa y deficiencia familiar de apoproteína CII. Concepto. La deficiencia familiar de la LPL y de su activador la apo CII, se transmiten en forma autosómico recesivo lo que afecta la capacidad catalítica de la enzima cuya consecuencia es el acumulo de quilomicrones en el plasma. Ambas son afecciones raras, la prevalencia de la primera es de 1/1 000 000 y de la segunda se ha descrito en una veintena de familias. Etiopatogenia. Se conocen más de 80 mutaciones en el gen que regula la síntesis de LPL en el cromosoma 8. La mayoría de las alteraciones se localiza en los
  15. 15. 15 exones 4, 5 y 6 que son los que codifican la secuencia de aminoácidos implicados en la unión de la LPL con los lípidos y con la función catalítica. También se han descrito casos en los que la ausencia de la actividad enzimática no es universal, sino que solo se expresa en algunos tejidos en relación probablemente con alteraciones de la regulación traduccional o postraduccional. Por lo que respecta a la deficiencia de de apo-CII se ha descrito mas de una decena de mutaciones en el cromosoma 19. Cuadro clínico. El hecho mas llamativo es la presencia de quilomicrones en el plasma en ayunas, el síndrome de quilomicronemia es característico de de la deficiencia familiar de LPL y de apo-CII. 3.3.2- Hipertrigliceridemia familiar Concepto. Es una afección frecuente, con una prevalencia del orden del 1% en la población general adulta y del 5% entre supervivientes de un infarto de miocardio. La enfermedad se define por el aumento de triglicéridos vehiculizados por las VLDL y, en algunos casos, además por la presencia de quilomicrones en ayunas. Se transmite por un mecanismo autosómico dominante. Etiopatogenia. El mecanismo responsable de la enfermedad es un aumento en la síntesis hepática de triglicéridos sin que se haya identificado el gen responsable. El aumento de la síntesis de triglicéridos, con una tasa normal de producción de apo- B100 hace que las partículas de VLDL vertidas en el plasma estén enriquecidas en triglicéridos y sean de tamaño superior al normal. Se ha constatado que hasta en un 10% de casos, la hipertrigliceridemia familiar se presenta en individuos heterocigotos para las mutaciones del gen de la LPL en este caso el mecanismo responsable de la hipertrigliceridemia no se debería a un aumento de la síntesis de hepática de triglicéridos sino a una disminución de la actividad lipolítica. El hábito de fumar puede ser un factor facilitador para la aparición de la hipertrigliceridemia familiar en los portadores de algunas variantes genéticas de la apo C-III.
  16. 16. 16 Cuadro clínico. La enfermedad es asintomática en la mayoría de los casos y se detecta después de la pubertad por el aumento de los triglicéridos plasmáticos. 3.4 Hiperlipemias mixtas primarias 3.4.1 Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III) Concepto. Es una hiperlipemia poco frecuente, caracterizado por la acumulación plasmática de partículas residuales de los quilomicrones y VLDL también conocidas como lipoproteínas beta-VLDL, justificando el término de disbetalipoproteinemias con el que se conoce el proceso. Patogenia. La elevación de las partículas beta-VLDL, se debe a un fallo en sus mecanismos de aclaración plasmático posteriores a la acción de la LPL, cuya actividad es normal, causado por la mutación de apo-E esta apolipoproteína es esencial para la unión de las lipoproteínas ricas en triglicéridos al receptor hepático de quilomicrones (LRP) y al receptor LDL y para su aclaración de la circulación. Cuadro clínico. Esta enfermedad produce un aumento de colesterol y triglicéridos a valores que oscilan entre 300 y 1000 mg/dl. Al estar bloqueados su aclaración hepática, los macrófagos captan las beta-VLDL, causando la acumulación de de ésteres de colesterol y la aparición de células espumosas generando: 1) xantomas planos estriados en las palmas de las manos de coloración anaranjada que son patognomónicos de la enfermedad y 2) ateromatosis generalizada. 3.4.2- Hiperlipemia familiar combinada Concepto. Los individuos afectados pueden presentar tres fenotipos distintos: elevación de LDL (hipercolesterolemia aislada, fenotipo IIA), de VLDL (hiprtrigliceridemia aislada, fenotipo IV) o de ambas lipoproteínas (hiperlipemia mixta o combinada, fenotipo IIB). Las concentraciones de HDL-colesterol son inferiores a las normales. La enfermedad se transmite de forma autosomica dominante, aunque su base genética parece ser muy heterogénea y no se descarta herencia poligenica. La prevalencia de la enfermedad es casi cinco veces a la de la hipercolesterolemia familiar, llegando a afectar al 0,5-1% de la población general. Aproximadamente el 10- 20% de los pacientes con cardiopatía isquémica presenta hiperlipemia familiar
  17. 17. 17 combinada, lo que confiere a esta enfermedad gran importancia clínica, convirtiéndola en la causa metabólica mas frecuente de aterosclerosis prematura. Patogenia. La etiología se desconoce; la alteración fundamental consiste en el aumento de la síntesis hepática de apo-B y VLDL, a menudo asociado a la aclaración defectuosa de los triglicéridos plasmáticos. Las concentraciones plasmáticas de apo-B están elevadas, reflejando el aumento de partículas LDL, que suelen ser pequeñas y densas. La hiperapobetalipoproteinemia es una anomalía muy característica y se debe al aporte exagerado de ácidos grasos al hígado, que estimula la síntesis de apo-B. La elevación de ácidos grasos se debe a la existencia de insulina resistencia y un descenso de de su captación por el tejido adiposo. La hipersecreción de VLDL causa hipertrigliceridemia y las variaciones del metabolismo de estas particulas explican los distintos fenómenos. Si la hiperproducción se acompaña de un aumento paralelo de la lipólisis, se elevan las LDL (fenotipo IIA); cuando la lipólisis no compensa la hipersecreción de VLDL, hay hipertrigliceridemia pura (fenotipo IV), mientras que si la compensación es parcial, aumentaran ambas partículas (fenotipo IIB). Cuadro clínico. Es frecuente la aparición de cardiopatía isquémica a edades tempranas. 3.5- Otras Hiperlipoproteinemias normolipemicas 3.5.1 Aumento de Lipoproteína (a) La Lp(a) es un complejo macromolecular circulante en el plasma que combina elementos estructurales de las lipoproteínas y del sistema de coagulación sanguínea. La distribución de la Lp(a) en la población es continua, no existiendo otra lipoproteína con mayor amplitud de distribución (de 0 a mas de 100 mg/dl). El aumento se asocia a cardiopatía isquémica temprana, reestenosis posderivación coronaria, enfermedad vascular cerebral y otras formas clínicas de arteriosclerosis, dando lugar también a la aparición de xantomas subcutáneos. 3.6- Hipolipoproteinemias primarias
  18. 18. 18 3.6.1. Abetalipoproteinemias La abetalipoproteinemia es una enfermedad autosómica rara causada por mutaciones en el gen que codifica MTP (proteína microsómica transportadora de triglicéridos), la cual transfiere lípidos a los quilomicrones nacientes y VLDL en el intestino y el hígado respectivamente. Los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos son muy bajos en este trastorno y no se detectan quilomicrones, VLDL, LDL o apoB. Los padres de los pacientes con abetalipoproteinemia (que son heterocigotos obligados) tienen niveles plasmáticos normales de lípidos y apoB. La abetalipoproteinemia por lo general se presenta en las primeras etapas de la infancia con diarrea y deficiencia para medrar y clínicamente se caracteriza por absorción deficiente de grasas, degeneración espinocerebelosa, retinopatía pigmentada y acantocitosis. En contados casos, los pacientes con abetalipoproteinemia desarrollan una cardiomiopatía con arritmias letales concomitantes. La mayor parte de las manifestaciones clínicas de la abetalipoproteinemia resultan de defectos en la absorción y el transporte de vitaminas liposolubles. La vitamina E y los ésteres retinil normalmente son transportados desde los enterocitos hasta el hígado por los quilomicrones y la vitamina E depende de las VLDL para su transporte fuera del hígado y hacia la circulación. Los pacientes con abetalipoproteinemia tienen una notable deficiencia de vitamina E y también deficiencia leve a moderada de vitamina A y vitamina K. El tratamiento de la abetalipoproteinemia consiste en una dieta baja en grasas, rica en calorías y enriquecida con vitaminas que conlleva grandes dosis suplementarias de vitamina E. Es indispensable comenzar el tratamiento a la brevedad para evitar el desarrollo de secuelas neurológicas. 3.6.2 Hipoalfalipoproteinemia primaria La causa hereditaria más común de HDL-C plasmática baja se denomina hipoalfalipoproteinemia primaria o familiar.
  19. 19. 19 La hipoalfalipoproteinemia se define como un nivel plasmático de HDL-C por debajo del décimo centil en pacientes con cifras de colesterol y triglicéridos relativamente normales, sin causas secundarias evidentes de descenso de HDL-C y sin signos clínicos de deficiencia de LCAT o de enfermedad de Tangier. A este síndrome se le conoce a menudo como "HDL baja aislada". Un antecedente familiar de HDL-C baja facilita el diagnóstico del trastorno hereditario, que por lo general sigue un modelo autosómico dominante. La etiología metabólica de esta enfermedad al parecer es el catabolismo acelerado de las HDL y sus apolipoproteínas, principalmente. Se han descrito varias familias con hipoalfalipoproteinemia primaria vinculada a una mayor frecuencia de ASCVD prematura. 3.6.3 Deficiencia de LCAT La deficiencia de LCAT es un trastorno raro causado por mutaciones en la aciltransferasa de lecitina colesterol. La LCAT es sintetizada en el hígado y secretada hacia el plasma, donde circula unida a lipoproteínas. Dado que la enzima sirve de mediadora de la esterificación del colesterol, aumenta considerablemente la proporción de colesterol libre en las lipoproteínas de la circulación (desde alrededor de 25% hasta >70% del colesterol plasmático total). La falta de esterificación normal del colesterol altera la formación de partículas de HDL maduras y lleva al catabolismo rápido de la apoA-I en la circulación. Se han descrito dos formas genéticas de deficiencia de LCAT en seres humanos: deficiencia completa (también denominada deficiencia clásica de LCAT) y deficiencia parcial (llamada también enfermedad de ojo de pescado). La opacificación corneal progresiva a consecuencia del depósito de colesterol libre en el cristalino, las concentraciones plasmáticas muy bajas de HDL-C (por lo general <10 mg/100 ml) y la hipertrigliceridemia variable son características de ambos tipos. En la deficiencia parcial de LCAT no hay otras secuelas clínicas conocidas. En cambio, la deficiencia completa de LCAT se caracteriza por anemia hemolítica e insuficiencia renal progresiva que acaba por producir nefropatía terminal (end-stage renal disease, ESRD). Pese a los niveles plasmáticos extremadamente bajos de HDL- C y apoA-I, El diagnóstico puede confirmarse mediante análisis de la actividad de LCAT en el plasma.
  20. 20. 20 4- Bibliografía 1. Robert K. Murray, Peter A. Mayes, Daryl K. Granner, et al. Bioquímica de Harper. Decimosexta edición. Editorial Manual Moderno. México D.F. 2005. 2. Harrison, et al. Principios de Medicina Interna. Decimosexta edición. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Madrid 2005. 3. Farreras Rozman Medicina Interna 15ed . Editorial. Elsevier. Madrid. 2004 4.Química Biológica. Antonio Blanco. 7ma. Edición. Editorial El Ateneo .Buenos Aires. 2000. 5. Thomas M. Devlin, Bioquímica. Libro de Texto con Aplicaciones Clínicas.Tercera edición. Editorial Reverté, S.A. España 1999.

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