1. 20
Mediadores celulares II. Eicosanoides, óxido nítrico
y factor activador de las plaquetas
J. V. Esplugues y P. López-Jaramillo
I. EICOSANOIDES tructura del anillo (fig. 20-1), con diversas sustituciones, es designada
por las letras mayúsculas A, B, C, etc.; la posición del OH en el carbo-
no 9 da origen a dos formas: a y b. El subíndice 1, 2 y 3 señala el nú-
1. Definición y características generales mero de enlaces dobles en las cadenas laterales e identifica el ácido
graso precursor; por ejemplo, los derivados del ácido araquidónico for-
Se engloba bajo esta denominación un conjunto de man la serie 2, que es la más importante en el ser humano.
sustancias (prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina, Los leucotrienos (LT) son sustancias que carecen de anillo. Su dis-
leucotrienos, lipoxinas, etc.) de acciones fisiológicas di- posición lineal posee los enlaces dobles propios del ácido graso pre-
versas o incluso contrapuestas, que poseen la caracterís- cursor, cuatro en el caso del ácido araquidónico, si bien tres de ellos es-
tán dispuestos de manera conjugada. Su nombre deriva de su estructura
tica común de ser sintetizadas a partir de ácidos grasos química y del hecho de que su síntesis mayoritaria se realiza en los leu-
poliinsaturados esenciales de 20 átomos de carbono que cocitos. El sitio de oxidación inicial es el carbono 5, por lo que derivan
contienen 3, 4 o 5 enlaces dobles: ácido 8,11,14-eicosa- del ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), y se denominan
trienoico (ácido dihomo-d-linolénico), ácido 5,8,11,14-ei- LTA4, LTB4, etc. Existen otros derivados eicosanoides con oxidación
en posición 12 (12-HPETE) y 15 (15-HPETE).
cosatetraenoico (ácido araquidónico) y ácido 5,8,11,14,17-
eicosapentaenoico. El ácido araquidónico es el precursor
más abundante en el ser humano. Los derivados de los
otros dos ácidos grasos tienen una presencia menor, aun-
que manipulaciones dietéticas pueden aumentar sus ni- 9 7 5 3
8 6 4 2 COOH
veles orgánicos.
10
El ácido araquidónico se ingiere con la dieta, sobre todo
con la carne, o deriva del metabolismo del ácido linoleico 11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
y se almacena formando parte de los fosfolípidos de la
ÁCIDO ARAQUIDÓNICO
membrana celular, siendo muy pequeña la concentración
de ácido araquidónico libre en la célula. Su liberación de D E F
esta estructura se produce como respuesta a un número OH
•
O OH
•
• ••
diverso de estímulos físicos, químicos o mecánicos y su •
•• R1 R1 •• R1
••
••
••
••
••
••
•
•
•
metabolización es inmediata mediante la actuación de tres
sistemas enzimáticos principales: a) la ciclooxigenasa, de
R2 •
• R2 •
• R2
cuya actuación proceden los prostanoides, término que en- •
•
•
•
•
•
O OH OH
globa las prostaglandinas, los tromboxanos y la prostaci-
clina; b) las diversas lipoxigenasas, que median la pro- R1
ducción, entre otras sustancias, de los leucotrienos y las
O
lipoxinas, y c) el citocromo P-450, que origina los deno- •
•
• ••
•
• •• R1
minados productos de la vía de la epoxigenasa. Los dife- O R1 • •• •
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
••
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
rentes eicosanoides no se encuentran almacenados en lu- O
•
•••
gares o células especiales, sino que son sintetizados en la
•
O R2
•
•
•
•
•
•
•
•
R2 •
• R2 O
•
mayoría de las estructuras biológicas como respuesta a es- •
•
OH
tímulos de naturaleza variada, ejerciendo acciones muy
GyH I TXA
localizadas de gran potencia y variedad.
Fig. 20-1. Estructuras del ácido araquidónico, de los anillos
2. Estructura química fundamentales de las prostaglandinas naturales D, E y F, de los
Las prostaglandinas (PG), los tromboxanos y las prostaciclinas es- endoperóxidos cíclicos G y H, de la prostaciclina (I) y del trom-
tán formados por un anillo ciclopentano y dos cadenas laterales. La es- boxano A (TXA).
327

2. 328 Farmacología humana
3. Biosíntesis y catabolismo existencia de dos isoformas de ciclooxigenasa, la COX-1
y la COX-2, cuyos aspectos diferenciales están recogidos
La liberación del ácido araquidónico a partir de los fos- en la tabla 20-1. Ambas isoenzimas presentan una ho-
folípidos de la membrana es el paso limitante que condi- mología del 60 %; manifiestan valores similares de Km,
ciona la velocidad de síntesis de los eicosanoides. Se de- los mismos sitios de unión para el ácido araquidónico y
sencadena como respuesta a estímulos de muy diverso lo metabolizan mediante mecanismos similares. Sin em-
origen: impulso nervioso, antígenos, reacciones inmuni- bargo, se diferencian en su especificidad de sustrato, pues
tarias, daño celular, isquemia, hormonas, neuropéptidos, la COX-2 acepta mayor rango de ellos que la COX-1. Se
etc. Intervienen dos mecanismos diferentes. El primero, ha demostrado que los genes encargados de su síntesis
catalizado por la fosfolipasa A2 (fig. 20-2), escinde la es- son diferentes, de manera que los relacionados con la
tructura de los glicerofosfolípidos liberando el ácido COX-2 tienen lugares de unión específicos para los glu-
graso y un lisofosfolípido. En el segundo, mediado por la cocorticoides, interleucina 6 (IL-6) y otras citocinas.
fosfolipasa C, se rompe el fosfolípido en la unión éster- La COX-1 es una enzima constitutiva encargada de la
fosfato y se produce 1,2-diacilglicerol, sobre el cual ac- síntesis de prostaglandinas implicadas en la homeostasis
túan a continuación diversas lipasas que originan ácido general y, en consecuencia, está expresada en la mayoría
araquidónico y glicerol (v. cap. 3 y fig. 3-16). de los tejidos del organismo, si bien los niveles de dicha
expresión pueden variar entre los distintos tipos celula-
res. De igual modo, al parecer los valores de esta enzima
3.1. Vía de la ciclooxigenasa se mantienen constantes dentro de una misma población
celular, aunque pueden aparecer pequeños incrementos
a) Características de la ciclooxigenasa (de dos a cuatro veces) por estímulos hormonales o fac-
tores de crecimiento. Además, el grado de expresión ba-
La ciclooxigenasa se encuentra en la mayoría de las cé- sal puede variar entre poblaciones celulares distintas y, a
lulas de los mamíferos y fue la primera enzima microsó- modo de ejemplo, estructuras como el endotelio vascu-
mica descrito con capacidad de actuar sobre el ácido ara- lar y las plaquetas se caracterizan por presentar niveles
quidónico libre. Recientemente se ha comprobado la de COX-1 muy elevados.
H2C — O — Ácido graso
HC — O — Ácido araquidónico
H2C — O — PO3 — Colina (serina, etc.)
Fosfolipasa A2
COOH
ÁCIDO ARAQUIDÓNICO
202 Ciclooxigenasa
O
•
•
••
•
•
COOH
••
••
I
O
•
•
••
•
•
•
•
OOH
PGG2
O •
•
•
COOH
•
•
•
••
O
••
•
•
•
••
•
•
•
COOH
••
•
COOH
•
•
•
•
•
••
•
I O
•
O
•••
•
•
•
•
•
•
O
•
•
• • •
• • •
•
• •
OH OH OH OH
PGH2
PROSTACICLINA (PGI2) TXA2
OH O
• •
OH
•
O OH OH •
•
•
•
•
•
••
• •
•
•
•
•
•
•
•
•
•
COOH
•
•
•
••
•
•
COOH
•
COOH COOH
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•• •
•
• O •
OH OH ••
•• •
•
• •
•
•
• •
•
OH •
•
OH
•
• • •
OH OH O OH OH OH
6 - Ceto - PGF1 PGE2 PGD2 PGF2 TXB2
Fig. 20-2. Biosíntesis de los derivados del ácido araquidónico producidos por ciclooxigenación.

3. 20. Mediadores celulares II. Eicosanoides, óxido nítrico y factor activador de las plaquetas 329
Tabla 20-1. Aspectos diferenciales de la COX-1 y la COX-2
COX-1 COX-2
ADNc Cromosoma 9 (22 kb) Cromosoma 1 (8,3 kb)
ARNm 2,8 kb 4,5 kb
Proteína 600-602 aa 603-604 aa
Homología Idéntica 60 %, similar 75 %. Km y Vmáx para el ácido araquidónico son similares
Regulación Constitutiva Inducible
Rango de expresión Entre 2 y 4 veces Entre 10 y 80 veces
Expresión en tejidos En la mayoría: plaquetas, células endoteliales, Próstata, testículos, cerebro y sinoviocitos duran-
estómago, músculo liso, riñón, etc. te la inflamación. Folículos en momentos pre-
vios a la ovulación
Puede expresarse en la mayoría de los tejidos,
pero requiere la estimulación previa por facto-
res de crecimiento, citocinas, hormonas o éste-
res de forbol
Constitutiva en el SNC
Efecto de glucocorticoides Ningún efecto Inhiben su expresión
Papel propuesto para la Producción de prostaglandinas implicadas en Producción de prostaglandinas implicadas en:
enzima los fenómenos autocrinos y paracrinos de la — Inflamación
homeostasia — Crecimiento celular
— Regulación de la ovulación
La COX-2, por el contrario, es una isoforma indetec- tromboxano B2 (TXB2), mucho más estable desde un punto de vista quí-
table de forma basal en la mayoría de los tejidos y sólo mico, pero también biológicamente mucho menos potente. La prosta-
ciclina o PGI2 es consecuencia de la actuación de la prostaciclina-sinte-
se encarga de producir prostanoides en los lugares infla- tasa, y también se hidroliza con rapidez (semivida inferior a 3 min) en
mados. Sin embargo, existen algunas excepciones a esta un metabolito inactivo: la 6-ceto-PGF1a.
norma y se han encontrado niveles altos de esta isoenzima
en la próstata, el timo de recién nacido y en el cerebro. 3.2. Vía de la lipoxigenasa
Aunque hasta la fecha sólo se ha estudiado un número li-
Las lipoxigenasas (fig. 20-3) constituyen una familia de
mitado de tejidos, parece que la COX-2 puede expresarse
enzimas citosólicas encargadas de oxidar (sin ciclar) los
en todos siempre y cuando medie un estímulo adecuado
ácidos grasos poliénicos a la altura del carbono 5 (5-lipo-
del tipo de mitógenos, citocinas y factores tumorales,
xigenasa), 12 (12-lipoxigenasa) o 15 (15-lipoxigenasa),
siendo dicha expresión bloqueada por los corticoides.
formando los correspondientes hidroperóxidos lipídicos:
Datos recientes sugieren la existencia de un tercer
HPETE. La 5-lipoxigenasa es la más importante y se lo-
tipo de ciclooxigenasa, la COX-3, de localización cerebral
caliza sobre todo en células que participan en la respuesta
y que sería inhibida selectivamente por el paracetamol.
inflamatoria, como los neutrófilos, los eosinófilos, los mo-
nocitos macrófagos y los mastocitos.
b) Actuación de la ciclooxigenasa
Al contrario que la ciclooxigenasa, necesita ser activada y ello implica
La ciclooxigenasa tiene una acción doble sobre el ácido araquidó- su movilización desde el citoplasma hasta la membrana celular donde,
nico (fig. 20-2). Primero se encarga de su ciclación y oxigenación, for- tras unirse a la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), con-
mando la PGG2, y después reduce la PGG2 originando la PGH2. Am- vierte el ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxi-6,8,11,14-eicosate-
bas prostaglandinas son denominadas de forma genérica endoperóxidos traenoico (5-HPETE). Éste puede ser transformado en ácido 5-hidroxi-
intermedios y, aunque químicamente inestables (semivida de 5 min), 6,8,11,14-eicosatetraenoico (5-HETE) o bien en el epóxido 5,6 conocido
poseen una intensa actividad biológica. La mayoría de los tejidos son como leucotrieno A4 (LTA4). El LTA4 tiene una semivida muy corta y,
capaces de sintetizar los endoperóxidos intermedios, pero la presencia por acción de la leucotrieno-A-hidrolasa se convierte en LTB4 o, conju-
de uno o varios de sus derivados, así como su abundancia relativa, está gándose con glutatión mediante la glutatión-S-transferasa, origina el
determinada por la dotación enzimática particular existente en las cé- LTC4. El LTD4 se crea por la separación del ácido glutámico del LTC4, y
lulas. A partir de la PGH2 las endoperóxido-isomerasas sintetizan PGE2 el LTE4 como consecuencia de la posterior pérdida de glicina. La recu-
y PGD2, mientras que por reducción se origina PGF2a. En algunos te- peración siguiente del ácido glutámico es el origen del LTF4. Las sustan-
jidos existe una interconversión de PGE2 en PGF2a catalizada por una cias de reacción lenta liberadas en el curso de las reacciones alérgicas e
9-cetorreductasa. Las PGA2, PGB2 y PGC2, todas derivadas de las PGE2, inmunes, que fueron denominadas SRS-A (slow reacting substance of
no se producen en condiciones fisiológicas y se supone que son pro- anaphylaxis) son una mezcla de LTC4, LTD4 y LTE4, siendo el LTD4 el
ductos de la síntesis química. La PGH2 también es el origen de dos com- compuesto biológico más activo. Al igual que ocurría con las prostaglan-
puestos inestables y muy potentes: el tromboxano A2 (TXA2), que se dinas, las diferentes poblaciones celulares son capaces de producir leu-
crea por la actuación de la tromboxanosintetasa y se metaboliza rápi- cotrienos distintos y, por ejemplo, los eosinófilos humanos producen ma-
damente (semivida inferior a 3 min) y de forma no enzimática en el yoritariamente LTC4 mientras que el LTB4 predomina en los neutrófilos.

4. 330 Farmacología humana
COOH
ÁCIDO ARAQUIDÓNICO
12 LO 15 LO
5 LO
OOH COOH OOH
COOH OOH COOH
5 - HPETE 15 - HPETE
12 - HPETE
HO OH
O
COOH
COOH COOH COOH
COOH COOH OH
HO
HO
O O
5 - HETE LTA4 15 - HETE
HEPOXILIN A 3 HEPOXILINA B3 12 - HETE
OH LIPOXINAS
COOH OH COOH
HO S OH
COOH I
LTC4 Cys - Gly LTB4
HO COOH
HO I
HO g-Glu
HO HO
Trioxilina A3 Trioxilina B3
OH
COOH
S
LTD4 I
Cys - Gly
OH
COOH
S
LTE4 I
Cys
OH
COOH
S
I
LTF4 Cys
I
g -Glu
Fig. 20-3. Biosíntesis de los derivados del ácido araquidónico producidos por la acción de las 5, 12 y 15-lipoxigenasas (v. el texto).
La actuación de la 12-lipoxigenasa sobre el ácido araquidónico gina un conjunto variado de ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) e isó-
(fig. 20-3) produce el 12-HPETE, mientras que la 15-lipoxigenasa sin- meros de los ácidos hidroxieicosatetraenoicos (D-HETE) con mecanis-
tetiza el 15-HPETE. Ambas sustancias, mediante la actuación de una mos de acción y efectos muy diferentes a los restantes eicosanoides.
peroxidasa o de forma no enzimática, originan los correspondientes
12-HETE y 15-HETE. La actuación de una hidroperoxidasa de ácidos
grasos sobre el 12-HPETE puede transformarlo en el grupo de hidro-
3.4. Catabolismo
xiepóxidos con actividad biológica conocidos como hepoxilinas (A y B). El catabolismo de los eicosanoides es rápido y activo. Parte de él se
Estas sustancias, de papel fisiológico aún poco estudiado, tienen una realiza en el propio órgano donde se produce su síntesis, en tanto pul-
vida muy breve y son metabolizadas en un conjunto de ácidos trihidró- món e hígado metabolizan la fracción que alcanza la circulación gene-
xidos conocidos de forma genérica como trioxilinas. De modo similar, ral. La catabolización pulmonar es muy rápida y un solo paso basta para
las lipoxinas, sintetizadas predominantemente en los neutrófilos, son inactivar más del 90 % de una dosis exógena de PGE1, PGE2 o PGF2a.
producto de la acción combinada de 15- y 5-lipoxigenasa que originan Sin embargo, este metabolismo también depende de un proceso de cap-
un compuesto inestable, el 5(6)-epóxido-tetraeno que, a continuación tación activa y algunos prostanoides, en particular la PGI2, no son bue-
puede convertirse en lipoxina A4 (LXA4) o lipoxina B4 (LXB4) mediante nos sustratos para éste y, en consecuencia, no es catabolizada en el pul-
procesos enzimáticos diferentes. món sino que se hidroliza de forma espontánea en la sangre originando
6-ceto-PGF1a. Dos tipos de enzimas intervienen en la inactivación de
los derivados de la ciclooxigenasa: las primeras poseen una acción rá-
3.3. Vía de la epoxigenasa o del citocromo P-450 pida y específica sobre las prostaglandinas, siendo capaces de modifi-
La oxidación del ácido araquidónico catalizada por la enzima cito- car grupos esenciales por oxidación en C15 o al reducir dobles enlaces.
cromo P-450 (v. cap. 5) se denomina vía de la epoxigenasa. Su acción ori- A continuación interviene el segundo grupo de enzimas, de acción más

5. 20. Mediadores celulares II. Eicosanoides, óxido nítrico y factor activador de las plaquetas 331
lenta y con actividad sobre la mayoría de los ácidos grasos, determi- Tabla 20-2. Subtipos de receptores prostaglandínicos con los
nando una w-oxidación y una b-oxidación de las cadenas laterales. ligandos más activos
El catabolismo de los leucotrienos está mucho menos definido que
el de los productos de la ciclooxigenasa. El LTC4 se destruye sobre todo Receptor Respuesta habitual
en hígado, pulmón y riñones por una doble vía, al poder convertirse en y proteína
efectora PG más activa Músculo liso Plaquetas
LTE4 o ser oxidado y originar un derivado sulfóxido. En el caso del
LTB4, parece que es modificado en el neutrófilo, mediante una w-oxi-
DP (Gs) PGD2 Relaja Inhibe
dación por enzimas intracelulares de escasa especificidad.
EP1 (Gq) PGE2 Contrae —
EP2 (Gs) PGE2 Relaja —
a
4. Mecanismo de acción y receptores EP3 (Gq/Gs) PGE2 —
FP (Gq) PGF2a Contrae —
La acción de los eicosanoides es consecuencia de su in- IP (Gs) PGI2 Relaja Inhibe
teracción con diversos receptores específicos localizados TPa (Gq) TXA2/PGH2 — Agrega
en las membranas celulares y asociados a proteínas G. En TPt (Gq) TXA2/PGH2 Contrae —
el caso de las prostaglandinas, los receptores se denomi- a
Inhibe la contracción provocada por estimulación eléctrica.
nan de acuerdo con la prostaglandina natural por la que
muestran mayor afinidad dividiéndose en cinco clases y di-
versos subgrupos (tabla 20-2). En la mayoría de los casos,
la estimulación de estos receptores activa el sistema ade- la inflamación en sus primeras dos fases: la vasodilatación
nililciclasa, con el consiguiente incremento en los niveles aguda, acompañada de incremento de la permeabilidad,
de AMPc, o la fosfolipasa C, aumentando la concentra- y la subsiguiente infiltración de leucocitos y células fago-
ción de Ca2+ intracelular y diacilgliceroles (v. cap. 3). cíticas. Estas células, a su vez, convenientemente estimu-
ladas, generan y liberan más eicosanoides (tabla 20-4).
La caracterización de receptores para los leucotrienos está mucho me- Los derivados de la vía de la ciclooxigenasa (fundamen-
nos definida. Se admite la existencia de un receptor común LTD4/LTE4, talmente, las prostaglandinas del tipo E y la PGI2) favo-
cuya activación estimularía la fosfolipasa C modulando tanto la produc- recen la vasodilatación prolongada y aumentan el flujo
ción de inositoltrifosfato, como la movilización del Ca2 y la génesis de me-
tabolitos del ácido araquidónico con funciones de segundos mensajeros sanguíneo en la microcirculación, al mismo tiempo que
intracelulares. Los estudios con radioligandos también sugieren la pre- potencian la acción de otros mediadores, como bradici-
sencia de receptores LTB4 y LTC4 capaces de aumentar la producción de nina y serotonina, capaces de incrementar la permea-
inositoltrifosfato. La actividad biológica de otros metabolitos de la vía bilidad vascular y activar las terminaciones nerviosas.
de la lipoxigenasa y la epoxigenasa (HETE, lipoxinas, etc.) no parece que
está mediada por receptores convencionales.
Asimismo, favorecen la acción permeabilizadora del com-
plemento. Las prostaglandinas no son capaces de lesio-
nar por sí mismas los tejidos, si bien la prostaglandina E2
5. Funciones fisiopatológicas producida por el tejido sinovial articular favorece direc-
tamente la resorción ósea, la cual tiene importancia en la
Los eicosanoides son producidos por casi todas las cé-
artritis reumatoidea y metástasis óseas.
lulas, estando involucrados por lo tanto en la mayoría de
Los derivados de la vía de la lipoxigenasa se forman y
las funciones orgánicas. La descripción detallada de todas
son liberados en neutrófilos, eosinófilos y macrófagos
sus acciones excedería el objetivo del presente capítulo y
convenientemente estimulados. El LTB4 ejerce una po-
en consecuencia sólo se hará referencia a las que se con-
derosa actividad quimiotáctica que favorece la concen-
sideran más importantes (tabla 20-3). Las funciones de los
tración de neutrófilos, su desgranulación, agregación y
derivados de la ciclooxigenasa están mejor caracterizadas
adherencia a las paredes de las vénulas poscapilares.
ya que se han estudiado durante un mayor período de
Como ya se ha indicado, el LTB4 también produce hiper-
tiempo. En un principio, el papel de los leucotrienos pa-
algesia en presencia de neutrófilos. Tanto el LTB4 como
recía que se limitaba a mediar numerosos cuadros fisio-
el LTC4 y LTE4 aumentan la permeabilidad vascular y la
patológicos (asma, bronquitis crónica, fibrosis quística,
permeabilidad plasmática (tabla 20-3).
shock séptico, psoriasis, enfermedad inflamatoria intesti-
nal e isquemia miocárdica) y sólo en fecha reciente em- Es posible que las lipoxinas, que muestran cierta capacidad quimio-
pezó a conocerse su posible papel fisiológico en aspectos táctica, contribuyan a la acumulación de lecucocitos. Sin embargo, la
de la respuesta inflamatoria y, sobre todo, en la transmi- LXA4 no tiene efecto alguno sobre el reclutamiento celular o el incre-
sión nerviosa. La función de los derivados de la epoxige- mento en la permeabilidad vascular. Frente a estas acciones claramente
proinflamatorias, las prostaglandinas de tipo E pueden producir otras
nasa está aún poco definida por lo que sólo se enunciarán
antagónicas, como la inhibición de la producción de interleucina 1 y de
algunas de sus posibles acciones en un apartado especí- la formación de leucotrienos y radicales superóxido por parte de los po-
fico, sin entrar en consideraciones de tipo fisiopatológico. limorfonucleares, así como de la proliferación de linfocitos T.
5.1. Inflamación 5.2. Células sanguíneas
Los eicosanoides son liberados en respuesta a múlti- Los eicosanoides ejercen importantes acciones sobre
ples estímulos agresivos y contribuyen a los síntomas de las plaquetas (tablas 20-1 y 20-2). La PGI2, sintetizada por

6. 332 Farmacología humana
Tabla 20-3. Principales efectos farmacológicos de los eicosanoides
PGE2 PGF2a PGI2 TXA2 LTB4 LTC4-LTD4
Músculo liso
Bronquial Relaja Contrae Relaja Contrae Contrae Contrae
Uterino Relaja (no grávi- Contrae Relaja — Contrae Contrae
do)
Contrae (no grá-
vido)
Gastroin- Contrae (longi- Contrae Contrae Contrae Contrae Contrae
testinal tudinal)
Relaja (circular)
Vascular Relaja Varía según el Relaja Contrae Nula o contrae Nula o contrae
vaso
Sistemas
Cardiovas- Vasodilatador Vasoconstrictor Vasodilatador Vasoconstrictor — Nulo o vasocons-
cular ↓ PA ↓ ↓ PA trictor
Taquicardia Bradicardia Taquicardia ↑ Permeabilidad
↑ Gasto cardíaco ↑ Gasto car- vascular
díaco
Sangre ↓ Agregación pla- — ↓ Agregación ↑ ↑ Agregación ↑ Función leuco-
quetaria plaquetaria plaquetaria citaria
↓ Función leuco-
citaria
Renal ↑ Flujo sanguíneo ↓ Flujo sanguí- ↑ Flujo sanguí- ↓ Flujo sanguí- — —
↑ Diuresis y na- neo neo neo
triuresis ↓ Diuresis ↑ Diuresis y na-
↑ Secreción re- triuresis
nina ↑ Secreción de
renina
Digestivo ↓ Producción Acelera el trán- Acelera el trán- ↑ Lesión mucosa ↑ Lesión mucosa ↑ Lesión mucosa
ácida sito sito
Citoprotector ↑ Secreción de ↓ Secreción de lí-
Acelera el trán- líquidos quidos
sito
↑ Secreción de lí-
quidos
Nervioso ↑ Fiebre Modula la activi-
↓ Umbral del — ↓ Umbral del — ↓ Umbral del dad neuronal
dolor dolor dolor
el endotelio vascular, es uno de los inhibidores más po- en el neutrófilo estimulado, ejerce una poderosa activi-
tentes de la agregación plaquetaria in vivo e in vitro y, dad quimiotáctica que abarca los polimorfonucleares, los
además, potencia la actividad de otros antiagregantes, eosinófilos y los monocitos; favorece además la agrega-
como el óxido nítrico (NO). Por el contrario, la activa- ción de los polimorfonucleares y estimula su desgranula-
ción de las plaquetas conlleva un importante aumento en ción y la generación de radicales superóxido. Incluso llega
la producción de proagregantes como la PGH2 y, sobre a facilitar su adhesividad al endotelio vascular y su mi-
todo, el TXA2 (v. cap. 46). La PGD2 y la PGE1 inhiben la gración a través del endotelio, merced a la interacción en-
agregación, y el efecto de la PGE2 varía con la dosis, ya tre integrinas y demás moléculas que intervienen en la
que a dosis bajas favorece la agregación mientras que a adhesividad de los leucocitos y endotelio. Esta potente
dosis altas la inhibe. Aunque los productos de la lipoxi- acción contribuye notablemente a promover la liberación
genasa son los más abundantes tras la metabolización del local de mediadores que amplifican de este modo el fe-
ácido araquidónico en las plaquetas, aún no se ha acla- nómeno inicial y contribuyen a producir los fenómenos
rado su papel biológico. inflamatorios. Téngase presente también el papel de
La acción de los eicosanoides sobre las células de la otros muchos mediadores celulares que intervienen en
serie blanca cobra gran relevancia por su repercusión so- el fenómeno inflamatorio y la función de las moléculas
bre los fenómenos inflamatorios e inmunitarios. Por una adhesivas en los procesos de migración transcapilar
parte, el LTB4, que es el principal eicosanoide sintetizado (v. cap. 22).

7. 20. Mediadores celulares II. Eicosanoides, óxido nítrico y factor activador de las plaquetas 333
Tabla 20-4. Funciones de los eicosanoides en la inflamación aguda
Mediador Permeabilidad microvascular Tono microvascular Dolor Quimiotaxis
TXA2 ± Aumento
PGF2a Ligera reducción Aumento
PGE2 Aumento Reducción Duradero. Hiperalgesia Quimiocinesis
PGI2 Aumento Reducción Intenso, corto Quimiocinesis
PGD2 Aumento Reducción Quimiocinesis
LTB4 Aumento en presencia Reducción Hiperalgesia, en presencia Muy intensa quimiotaxis
de neutrófilos de neutrófilos sobre neutrófilos y
eosinófilos
LTC4 Aumento ligero Aumento
LTD4 Aumento Reducción
En cambio, las prostaglandinas son capaces de inhibir la prolifera- cuencia en forma de actividad constrictora de los grandes
ción y la función de los linfocitos, moderando así la respuesta inflama- y pequeños bronquios, y de edema de la mucosa de las
toria. Concretamente, la PGE2 impide la liberación de leucotrienos y
de radicales superóxido por parte de los polimorfonucleares e impide vías respiratorias. No siempre es fácil distinguir si los
la activación de los linfocitos B y T, reduciendo así su capacidad de pro- eicosanoides liberados lo son en la pared bronquial, en
ducir anticuerpos y linfocinas, respectivamente. los mastocitos del tejido intersticial, en los vasos pulmo-
nares o en células que llegan hasta el área pulmonar desde
5.3. Sistema cardiovascular otros sitios. El TXA2 y la PGF2a son broncoconstrictores,
aumentan la secreción bronquial y se forman sobre todo
La pared vascular produce múltiples prostaglandinas, en el parénquima pulmonar. La PGI2, producida en el te-
en especial PGE2, PGI2 y 6-ceto-PGE1. El carácter vaso- jido vascular, no modifica el tono bronquial normal, pero
dilatador, con algunas excepciones según el territorio, de previene el efecto constrictor de otras sustancias. La
estas sustancias es importante para mantener la canali- PGE2, sintetizada en el árbol bronquial, posee un efecto
zación de las arteriolas precapilares, los esfínteres y las broncodilatador y al parecer disminuye la secreción bron-
vénulas poscapilares frente a la acción de los distintos va- quial; sin embargo, administrada por aerosol causa bron-
soconstrictores circulantes. La función cardíaca no se ve coconstricción mediada por la estimulación de las fibras
muy afectada por los distintos eicosanoides y las posibles nerviosas aferentes pulmonares de tipo C. Los pacientes
modificaciones aparecidas tras su administración exó- asmáticos presentan una sensibilidad muy aumentada a
gena son casi siempre consecuencia de sus efectos vascu- los efectos de la PGF2a, mientras que las acciones de la
lares. La PGI2 de la pared vascular, como sustancia vaso- PGI2 y PGE2 sobre el músculo liso bronquial se ven mo-
dilatadora y antiagregante, sería el contrapeso de la PGH2 dificadas. La PGD2, cuya acción broncoconstrictora es
y, sobre todo, del TXA2 plaquetario, potente proagre- tres veces superior a la de la PGF2a, se produce en los
gante y constrictor vascular. La relación de estos dos de- mastocitos pulmonares, liberándose en los asmáticos tras
rivados de la ciclooxigenasa es parte importante en el contacto con un antígeno.
mantenimiento de la fisiología sanguínea y la alteración Pero son los HETE, en particular el 15-HETE, los me-
del delicado equilibrio PGI2/TXA2 determina el co- tabolitos del ácido araquidónico más abundantes en el te-
mienzo de la formación de trombos (v. cap. 45). jido pulmonar, donde ocasionan un aumento moderado
del tono y de la secreción bronquial. El LTC4, el LTD4 y
La acción de los endoperóxidos intermedios PGD2 y PGF2a varía se- el LTE4 también son producidos en los mastocitos y su sín-
gún el territorio vascular. En la mayoría de los casos, los endoperóxi-
dos provocan una vasoconstricción inicial directa, seguida de una va-
tesis es la responsable de los fenómenos de reducción del
sodilatación por conversión en PGE2 y PGI2. La PGD2 dilata los calibre y aumento de la secreción mucosa bronquial du-
territorios vasculares renales y coronarios a dosis bajas, y los contrae a rante las crisis alérgicas; los asmáticos muestran una espe-
dosis mayores. La PGF2a contrae las arterias y venas pulmonares, así cial sensibilidad a sus efectos contracturantes (v. cap. 42).
como la mayoría de las venas superficiales. El LTC4 y el LTD4 contraen El LTE4 provoca una constricción bronquial inferior a la
las arterias coronarias, pulmonares y mesentéricas, careciendo de efec-
tos sobre otros grandes territorios vasculares. Su efecto es particular- producida por LTC4 y LTD4, aunque de mayor duración.
mente acusado sobre los vasos arteriovenosos de menor calibre y los La LTA4 ocasiona una profunda y duradera contracción
capilares, donde dosis bajas ocasionan un importante aumento de la del músculo liso bronquial, pero no se ha podido determi-
permeabilidad endotelial y condicionan una extravasación plasmática nar su relación con el broncospasmo alérgico.
intensa capaz de desencadenar una acusada hipotensión sistémica.
5.4. Pulmón 5.5. Riñón
El pulmón es asiento de importantes procesos infla- El riñón humano produce un número diverso de pros-
matorios e inmunitarios, los cuales se expresan con fre- taglandinas, más en la médula que en la corteza renal, con

8. 334 Farmacología humana
acciones divergentes sobre flujo sanguíneo y la produc- En el sistema nervioso periférico, la PGE2, la PGE1 y
ción de orina. La PGE2, la PGI2 y la PGD2 son vasodila- la PGI2, ya sean liberadas por estímulos variados de na-
tadoras, aumentan el flujo facilitando la diuresis y la eli- turaleza lesiva o administradas de forma parenteral, a do-
minación de Na+ y K+, y generan la producción de renina sis muy pequeñas sensibilizan las terminaciones nocicep-
mediante acción directa sobre las células yuxtaglomeru- tivas sin producir dolor de forma directa. Esta actuación,
lares. Además, la PGE2 reduce la reabsorción de agua es- evidente sobre todo en los receptores de las fibras sen-
timulada por la hormona antidiurética en la porción as- soriales aferentes de tipo C, se caracteriza por incremen-
cendente del asa de Henle. Los endoperóxidos cíclicos, tos en la intensidad y duración de la sensación de dolor
el TXA2 y la PGF2a son preferentemente vasoconstricto- (hiperalgesia) provocada por estímulos como el calor, la
res, inhibiendo el flujo sanguíneo y la filtración glome- presión o distensión, o por potenciación en la actuación
rular. de otros mediadores, como la bradicinina, la histamina,
etc. La PGI2 provoca dolor de manera inmediata, pero
La síntesis intrarrenal de prostaglandinas y tromboxanos es estimu- de duración corta, mientras que la PGE2 induce dolor e
lada por diversos factores, destacando algunos péptidos (angiotensina
hiperalgesia de larga duración. Entre los leucotrienos, el
II, vasopresina), circunstancias patológicas (isquemia renal, obstrucción
ureteral, cirrosis con ascitis, insuficiencia cardíaca, etc.) y algunos fár- LTB4 produce hiperalgesia, pero mediante una acción in-
macos como los diuréticos del asa (furosemida). En general, la pro- directa, ya que parece que requiere la presencia de leu-
ducción de PGE2 y PGI2 es aumentada por factores que reducen el flujo cocitos polimorfonucleares.
sanguíneo renal. La acción combinada de las diversas prostaglandinas
se dirige a regular la resistencia vascular renal, no tanto en circunstan-
cias basales como cuando se encuentra alterada, y se acepta que tienen 5.7. Sistemas reproductor y endocrino
un papel protector que facilita un adecuado nivel de filtración glome-
rular y flujo plasmático intrarrenal, manteniendo un intercambio apro-
piado de Na+ y agua. Por esta razón, la inhibición farmacológica de la
El hecho de que la primera descripción sobre las pros-
ciclooxigenasa resulta especialmente perjudicial en enfermos cuya fun- taglandinas fuera en el semen es reflejo de la alta con-
ción renal esté alterada debido a un insuficiente volumen circulante o centración y variedad de estos productos, la mayor de todo
a niveles altos de angiotensina II (v. cap. 22). el organismo, en este fluido orgánico (unos 300 µg/ml).
También se han aislado en el aparato reproductor feme-
5.6. Sistema nervioso nino, como en el endometrio del que son liberados al lí-
quido menstrual, y en el líquido amniótico. La mucosa
Las prostaglandinas al parecer desempeñan un im- vaginal muestra gran capacidad para absorber prosta-
portante papel en la génesis de la fiebre. La hipertermia glandinas que, tras el coito, pueden influir sobre el trans-
aparece en un número elevado de procesos patológicos porte del esperma, regular los cambios en el flujo sanguí-
acompañando a la producción de pirógenos bacterianos neo en las mucosas genitales y modular la motilidad de
o endógenos. En estos cuadros existe una importante for- las trompas o el transporte del huevo. La capacidad in-
mación de citocinas, determinantes de un aumento en la munosupresora de las prostaglandinas de tipo E presen-
síntesis de prostaglandinas en el sistema ventriculocere- tes en el semen ha sido evaluada en fecha reciente, con-
bral o en el área preóptica del hipotálamo anterior. La siderándose de gran importancia para la funcionalidad del
aparición de fiebre se debe a la activación coordinada de cigoto en los primeros momentos de la concepción.
los mecanismos productores de calor y a la inhibición El efecto de las prostaglandinas sobre el útero varía se-
de los que tienden a disiparlo, sin que pueda afirmarse gún el estado hormonal. En el útero no grávido, las pros-
que las prostaglandinas intervengan en el control fisioló- taglandinas del tipo F contraen la musculatura, acción
gico de la termorregulación (v. cap. 22). acentuada a medida que se acerca la menstruación y su-
puestamente responsable de diferentes cuadros dismeno-
En el SNC humano se sintetizan la PGE2 y la PGF2a, pero no hay rreicos. Por el contrario, las prostaglandinas de tipo E re-
PGD2. Tampoco se sintetiza TXA2, salvo en reacciones inflamatorias o
lajan el útero sobre todo al aproximarse la ovulación. En
autoinmunes, en cuyo caso será de origen leucocitario, o de síndromes
de agregación plaquetaria o de microémbolos, cuyo origen será pla- el útero grávido, en cambio, la mayoría de las prostaglan-
quetario. La PGI2 es sintetizada en pequeña cantidad, pero su origen es dinas, salvo la PGI2, producen contracción y la sensibili-
preferentemente vascular. dad a sus efectos aumenta conforme se acerca el momento
El principal sistema enzimático encargado de metabolizar el ácido del parto. Este efecto se correlaciona con un aumento en
araquidónico en el SNC es el de la 12-lipoxigenasa. Su síntesis sería ini-
ciada por la activación de un número diverso de receptores en la mem-
su síntesis por la placenta y determinados tejidos fetales.
brana neuronal y sus acciones consisten en la modulación de la activi- Los inhibidores de la ciclooxigenasa prolongan el tiempo
dad de los canales de K+ y la inhibición de la actividad proteín-cinasa II de gestación, detienen el parto prematuro y aumentan la
Ca2+-calmodulina-dependiente. En consecuencia, provocan inhibición duración del parto a término; esto ha permitido sugerir un
presináptica de la liberación de neurotransmisores, como noradrena-
posible papel de las prostaglandinas como inductor fisio-
lina, histamina, etc. Además, algunos de sus metabolitos desempeñan
un importante papel como segundos mensajeros intraneuronales (he- lógico del parto o, al menos, como factor de ayuda en las
poxilina A) o como factores de sincronización en la función de un con- contracciones provocadas por la oxitocina.
junto neuronal (12-HPETE). También existe actividad de la 5-lipoxi-
genasa en el tejido nervioso y los leucotrienos resultantes pueden Un aspecto descrito recientemente es la capacidad de la PGE1, in-
regular la actividad de diferentes canales iónicos de la membrana. yectada en los cuerpos cavernosos del pene, de generar una prolongada

9. 20. Mediadores celulares II. Eicosanoides, óxido nítrico y factor activador de las plaquetas 335
erección en individuos con impotencia no debida a trastornos vascula- 6.1. Prostaglandina E1
res o alteraciones de la estructura anatómica del cuerpo cavernoso. Esta
acción, atribuida a su marcado efecto vasodilatador en este territorio,
la convierte en una de las alternativas más prometedoras para el ma- a) Alprostadil
nejo farmacológico de este problema clínico.
En los órganos endocrinos las prostaglandinas aparecen como me- Está indicado para mantener abierto el ductus arteriosus en niños
diadores importantes entre estímulos de tipo nervioso o humoral y la nacidos con defectos cardíacos congénitos y que dependen de la aper-
capacidad secretora de las células. Las prostaglandinas de tipo F facili- tura del ductus para sobrevivir hasta que sea realizada la cirugía palia-
tan la secreción de ACTH y la prostaglandina F2a desempeña un papel tiva. La dosis inicial ordinaria es de 50-100 ng/kg/min en infusión IV o
destacado como mediador de la influencia noradrenérgica sobre la li- IA constante, reduciendo a continuación la dosis lo más posible, pero
beración LH/RH. Las prostaglandinas de tipo E disminuyen la lipólisis manteniendo los efectos deseados. En recién nacidos, las reacciones ad-
y muestran efectos similares a la insulina, aunque de menor intensidad, versas más frecuentes son la producción de rubor, apnea, hipotensión,
sobre el metabolismo hidrocarbonado. bradicardias o taquicardias, fiebres y convulsiones. También se han des-
crito casos de paro cardíaco, edema, diarreas, coagulación intravascu-
lar diseminada y trastornos motores de origen nervioso. La mayoría de
5.8. Tracto gastrointestinal estos efectos desaparecen con rapidez al suspender el tratamiento.
La administración de dosis altas de prostaglandinas de
tipo E y PGI2 inhibe la producción de ácido clorhídrico b) Misoprostol
y pepsina por el estómago. A dosis más fisiológicas, es-
Análogo sintético de la PGE1 empleado en el tratamiento de las le-
tas prostaglandinas actúan como vasodilatadores en la siones erosivas gastrointestinales (v. cap. 45). Se administra por vía oral
mucosa, incrementan la producción de moco y bicarbo- en el control de la úlcera gastroduodenal (200 µg, 4 veces al día durante
nato, y ejercen efectos protectores frente a las acciones un período de 4-8 semanas) o en la prevención de las lesiones gas-
lesivas de un elevado número de agentes ulcerógenos. trointestinales provocadas por AINE (200 mg, 2-4 veces al día). A es-
Las prostaglandinas son sintetizadas de forma continua tas dosis, tienen un efecto inhibitorio de la secreción ácida gástrica y
protector de la mucosa. La inducción de diarrea es su efecto adverso
por la mucosa y su producción aumenta como respuesta más frecuente; también se ha descrito la aparición de náuseas, cefaleas,
a la agresión. Este hecho y el que la inhibición farmaco- vértigos y dolor abdominal. Por sus efectos uterinos, no debe adminis-
lógica de la ciclooxigenasa sea una de las principales cau- trarse en mujeres embarazadas o con posibilidades de quedar embara-
sas de erosiones gastrointestinales sugieren un papel fi- zadas durante el tratamiento con misoprostol.
siológico de las prostaglandinas de tipo E y de la PGI2
en el mantenimiento de la integridad del epitelio diges- 6.2. Prostaglandina E2: dinoprostona
tivo (v. cap. 45).
Es empleada terapéuticamente como agente oxitócico en la induc-
ción de parto, expulsión del feto muerto, tratamiento de la mola hida-
Por el contrario, un aumento en la síntesis de TXA2 y leucotrienos,
tiforme y aborto espontáneo. Se administra por vía oral (0,5 mg como
en particular el LTC4, acompañan a los fenómenos ulcerativos que
dosis inicial, continuada con 1-1,5 mg/hora cada hora hasta una dosis
aparecen en multitud de modelos experimentales, proponiéndose
terapéutica máxima de 4-5 mg) o por vía IV (250-500 ng/min durante
como causa de algunos tipos de ulceración péptica o de la enferme-
30-60 min, manteniendo o elevando la dosis según la respuesta hasta un
dad inflamatoria intestinal. Su acción lesiva sería consecuencia de la
máximo de 4 mg/min). Su administración endocervical (0,5 mg en
reducción en el riego sanguíneo mucoso, de la vasoconstricción y
2,5 ml de solución salina) se ha generalizado como agente facilitador de
la extravasación plasmática, y de la activación de fenómenos inmuni-
la maduración del cuello en pacientes con condiciones desfavorables
tarios.
para la inducción. También se emplea la dinoprostona en la provoca-
Los eicosanoides también desempeñan un importante papel en la
ción de abortos durante el primero y el segundo trimestres del emba-
regulación de la motilidad gastrointestinal. Las fibras longitudinales di-
razo, administrándose en dosis elevadas por la vía intra o extraamnió-
gestivas son contraídas por las prostaglandinas de tipos E y F, en tanto
tica. La incidencia de efectos secundarios depende de la vía de
que el músculo circular es relajado por las prostaglandinas de tipo E y
administración y de la dosis utilizada. Los más frecuentes son náuseas,
contraído por las de tipo F. Los endoperóxidos, el TXA2 y la PGI2, las
vómitos, diarrea e hipotensión arterial. Más raramente aparecen sínto-
contraen, pero con menos potencia que las prostaglandinas de los tipos
mas transitorios de origen vagal, como ruborización, mareos, cefaleas
E y F. Los leucotrienos tienen potentes efectos contráctiles. Las pros-
y escalofríos. Cuando se administra IV puede aparecer irritación local,
taglandinas de tipos E y F, y algunos derivados de la 5-lipoxigenasa re-
eritema, pirexia y leucocitosis; estas manifestaciones revierten al cesar
ducen el tiempo de tránsito gastrointestinal, aumentando las secrecio-
el tratamiento. Puede potenciar los efectos de la oxitocina y se reco-
nes de agua y electrólitos. La activación de su síntesis se ha propuesto
mienda no emplear ambas sustancias de forma simultánea sin un ade-
como causa de diarreas y trastornos motores durante episodios infla-
cuado control de la actividad uterina. En algunos casos, su empleo para
matorios e infecciosos gastrointestinales.
provocar abortos con dosis altas ha ocasionado rotura uterina o desga-
rro cervical. Debe usarse con precaución en pacientes con anteceden-
tes de glaucoma o asma.
6. Utilización clínica de los eicosanoides
Las poderosas acciones biológicas de los eicosanoides inducen a 6.3. Prostaciclina: epoprostenol
aprovechar sus posibilidades terapéuticas mediante la utilización de los
propios productos o de análogos sintéticos más manejables. Al mismo Se trata de una prostaciclina (PGI2) de síntesis empleada como al-
tiempo, su participación en procesos patológicos incita a utilizar inhi- ternativa a la heparina en la diálisis renal cuando existe un elevado riesgo
bidores de su síntesis o antagonistas competitivos de sus receptores con de problemas hemorrágicos, o en las distintas técnicas de circulación
la esperanza de frenar mecanismos patogénicos. Sin embargo, dada la extracorpórea, por su potente actividad vasodilatadora y antiagregante
ubicuidad de estos productos y la multiplicidad de sus acciones, no es plaquetaria. Su uso está limitado al ambiente hospitalario adminis-
fácil conseguir una actuación selectiva y circunscrita a un órgano o grupo trándose como perfusión IV continua (5 ng/kg/min antes de la diálisis
celular concreto. y durante toda la duración de ésta) (v. cap. 46). Sus efectos adversos

10. 336 Farmacología humana
más frecuentes son la aparición de cefaleas y síntomas gastrointestina- a antígenos, y logrando que con menores dosis de agonistas b2 se con-
les. También se ha descrito la existencia de dolor mandibular, laxitud, siga su control.
enrojecimiento en el lugar de infusión, dolor torácico e hipotensión Los inhibidores de la 5-lipoxigenasa representaron una segunda
cuando se infunden dosis elevadas. aproximación a este problema y frente a los antagonistas de receptores
presentan la ventaja de inhibir también la producción de LTB4, un im-
portante activador de leucocitos y linfocitos, y posibilita su uso en en-
6.4. Inhibidores de la ciclooxigenasa fermedades donde la inflamación es un componente principal, por ejem-
plo la enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo, a pesar del gran
Este grupo está representado por los analgésicos, antiinflamatorios número de inhibidores de la 5-lipoxigenasa descritos, pocos han llegado
no esteroideos (AINE), descritos con detalle en el capítulo 22. a ser evaluados en ensayos clínicos por su escasa especificidad. El des-
cubrimiento del MK0886, fármaco que sin inhibir directamente la 5-li-
poxigenasa previene su activación al inutilizar la proteína activadora de
6.5. Antagonistas e inhibidores la 5-lipoxigenasa (FLAP), representó una novedosa aproximación al
de la síntesis del tromboxano problema que, hasta la fecha, no ha dado resultado.
El TXA2 es uno de los principales productos de la ciclooxigenasa en
el metabolismo del ácido araquidónico plaquetario y, actuando sobre
receptores específicos TXA2/PGH2, desempeña un papel crucial en la II. ÓXIDO NÍTRICO
iniciación del trombo arterial y en la formación del tapón plaquetario.
Es también un poderoso broncoconstrictor y vasoconstrictor arterial y
venoso, discutiéndose su participación en el asma bronquial, en fenó- 1. Definición y síntesis
menos espásticos vasculares (infarto coronario, angina inestable, tras- En la década de los ochenta, Furchgott descubrió que
tornos arteriales oclusivos periféricos y síndrome de Raynaud), así como
en el shock endotóxico y en el síndrome del pulmón tóxico, en los que la relajación de ciertas arterias, provocada por la aplica-
se ha comprobado un aumento de las concentraciones de TXA2. ción de acetilcolina, era debida a la liberación de una sus-
En la actualidad coexisten diversos intentos de modular farmacoló- tancia de origen endotelial que difundía hasta las células
gicamente su función. El más antiguo consistió en la búsqueda de inhi- musculares lisas de la pared arterial y que fue denomi-
bidores de la tromboxano-sintetasa (dazoxibén, OKY046), la enzima
que convierte la PGH2 en TXA2. En estudios preliminares al disminuir
nada factor relajante derivado del endotelio (EDRF). Con
la producción de TXA2 aumentaba la formación por las plaquetas de posterioridad, el EDRF fue caracterizado como óxido ní-
otros derivados prostaglandínicos como la PGF2a, la PGE2 o la PGD2, trico (NO), un radical libre con una semivida de 3 a 5 seg
y además, el exceso de endoperóxidos cíclicos plaquetarios era captado y que rápidamente es neutralizado por la hemoglobina,
por las células endoteliales y empleado en la síntesis de PGI2. A pesar el azul de metileno o los aniones superóxido. El NO es
de estas interesantes premisas experimentales, los ensayos clínicos
realizados con los diferentes inhibidores de la tromboxano-sintetasa de naturaleza gaseosa y es sintetizado a partir del ami-
han sido desalentadores. La razón de este fracaso se atribuye a la acu- noácido L-arginina gracias a la actuación de una enzima
mulación de PGH2 que acompaña a la disminución en la síntesis de citosólica denominada NO-sintasa (NOS) (fig. 20-4). Esta
TXA2. Este endoperóxido muestra gran especificidad por el receptor enzima pertenece a la familia de las flavoproteínas, tiene
TXA2/PGH2, en algunos casos superior al del propio TXA2, y sería ca-
paz de producir una vasoconstricción y agregación plaquetaria que ocul-
cierta homología con las reductasas del citocromo P-450
taría los efectos del bloqueo farmacológico de la enzima. y de ella se han descrito dos isoformas que han sido ya
Los antagonistas del receptor TXA2/PGH2 (daltrobán, sulotrobán, clonadas. La primera es la NO-sintasa constitutiva, que es
etc.) representan un segundo tipo de sustancias con capacidad para mo- dependiente de calcio y calmodulina e insensible a los
dificar la función del TXA2. Estos fármacos impedirían las acciones del efectos de los glucocorticoides, y libera cantidades pe-
TXA2 y la PGH2 sobre los receptores localizados en plaquetas y los va-
sos sin modificar la síntesis prostaglandínica. Clínicamente son capaces queñas (picomoles) de NO de forma intermitente por
de inhibir la agregación plaquetaria y prolongan el tiempo de hemo- períodos cortos (de segundos a minutos). Existen dos
rragia en individuos normales o con arteriosclerosis. Sin embargo, no variedades de NOS constitutiva cuyas características bio-
presentan efectos beneficiosos en el control de la angina estable o en la químicas son similares, pero que difieren en su localiza-
prevención de la reestenosis postangioplastia (v. cap. 46).
La combinación de inhibición de la tromboxano-sintetasa y antago-
ción y en la función realizada por el NO producido por
nismo de los receptores evitaría, en teoría, los problemas encontrados ellas. La NO-sintasa endotelial (NOSe) está localizada
cuando se utilizan cada una de estas posibilidades por separado. Se han preferentemente en las células endoteliales, plaquetas y
obtenido sustancias (picotamida o ridogrel) que combinan ambas pro- mesangiales renales, y está involucrada en la regulación
piedades y los resultados clínicos descritos hasta ahora al parecer con- de la homeostasia vascular. La NO-sintasa neuronal
firman las suposiciones teóricas (v. cap. 46).
(NOSn) es de localización nerviosa, tanto central como
periférica, y es productora de un NO que actúa como neu-
6.6. Antagonistas e inhibidores rotransmisor (tabla 20-5).
de la síntesis de leucotrienos La segunda isoforma es la NO-sintasa inducible (NOSi),
La caracterización de las importantes acciones mediadas por los leu-
inicialmente descrita en macrófagos y hepatocitos, pero
cotrienos ha sido acompañada de un intenso esfuerzo para obtener sus- que se expresa en múltiples células (neutrófilos, fibra lisa
tancias capaces de inhibir la producción o antagonizar las acciones de vascular, células endoteliales, etc.) cuando entran en con-
estos eicosanoides. La obtención de antagonistas del receptor LTD4 po- tacto con endotoxinas o determinadas citocinas. Esta va-
tentes y selectivos ha sido el principal exponente de esta búsqueda, exis- riedad en situaciones fisiológicas no está expresada, pero
tiendo sustancias, como el MK0571 o el ICI204219, que se emplean ex-
perimentalmente en el tratamiento del asma bronquial. Su ingesta una vez activada produce de forma continua (horas o días)
produce broncoconstricción en personas con cuadros asmáticos leves. cantidades masivas de NO (nanomoles). La NO-sintasa
Sin embargo, la reducen cuando está causada por ejercicio o exposición inducible necesita cierto período de tiempo (horas) para