1. Liofilización
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Facultad de Farmacia
Universidad de Valencia
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Definición:
• Preparación
del material
método de desecación en el que se
• Esquema
liofilizador
elimina el agua por congelación del
• Congelación
producto húmedo y posterior
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
sublimación del hielo en
Control
condiciones de vacío. Al
Formulación
suministrar calor el hielo sublima y
Equipos
Problemas
se evita el paso por la fase líquida.
Resumen de
procesos
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2. Liofilización
Introducción
SUBLIMACIÓN
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
Fusión Evaporación
• Desecación 1ª
Sólido
• Desecación 2ª
Líquido Gas
Solidificación Licuefación
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Condensación
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Desecación Estabilización
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
Contaminación microbiológica
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Degradación química
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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3. Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
Contaminación microbiológica
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
Degradación química
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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4. Liofilización
Introducción
Fundamentos
Desecación “tradicional”
• Descripción
• Preparación
del material
Vapor de Agua
• Esquema
liofilizador
•Presión atmosférica
• Congelación
• Desecación 1ª
•Temperaturas elevadas
• Desecación 2ª
Agua líquida
Control
Formulación
Degradación química
Equipos
Problemas
Resumen de
Desnaturalización Proteínas
procesos
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
Aminoácidos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
Factor VIII
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
Coagulación
procesos
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5. Liofilización
Introducción
Fundamentos
• ¿y la congelación?
• Descripción
• Preparación
– Temperatura de congelación
del material
• Esquema
– Mantener la cadena de frío
liofilizador
– Descongelación ≈ desnaturalización
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Factor VII
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
Liofilización
Desecación
procesos
Congelación
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Liofilización
Introducción
Aplicaciones en la Industria Farmacéutica
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Origen Humano:
• Esquema
Plasma, hemoderivados, leche
liofilizador
• Congelación
Huesos, córneas
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
• Origen animal:
Sueros, antígenos, enzimas
Control
• Origen vegetal:
Formulación
Equipos
Extractos, antibióticos, vitaminas
Problemas
• Microorganismos:
Resumen de
procesos
Vacunas, bacilos lácticos, cultivos tipo
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6. Liofilización
Introducción
Otras Aplicaciones
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Industria Alimentaria
• Esquema
• Conservación restos arqueológicos
liofilizador
• Congelación
• Recuperación archivos y documentos tras
• Desecación 1ª
inundaciones, incendios...
• Desecación 2ª
• Conservación flores, plantas
Control
• Conservación pequeños animales
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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7. Liofilización
Grupo anatómico-terapéutico Principio activo
A, Aparato digestivo y Complejos Polivitamínicos
metabolismo Levaduras: Saccharomices boulardii
B, Sangre y órganos Fibrinógeno Estreptoquinasa
hematopoyéticos Antitrombina III Urokinasa
Warfarina Alteplasa
Sargramostin Factor VIII de la
Eritropoyetina coagulación
Factor IX de la coagulación
C, Aparato cardiovascular Alprostadilo
G,Terapia genitourinaria y Estrógenos conjugados
hormonas sexuales Folitrofina
Menotropina
H, Terapia hormonal Levotiroxina
Somatropina
Somatostatina
Liofilización
Grupo anatómico-terapéutico Principio activo
J, Antiinfecciosos vía Minociclina Vacunas uso veterinario:
sistémica Teicoplanina • Bronquitis infecciosa
Metronidazol aviar
Vacunas: • Bursitis aviar
• BCG • Peste Porcina
• Cólera • Hepatitis canina
• Fiebre Tifoidea
L, Antineoplásicos Asparraginasa Leucovorina
Carboplatino Metotrexato
Ciclofosfamida Vinblastina
Doxorubicina Plicamicina
Idarubicina
M, Aparato locomotor Indometacina
V, Varios Azatioprina
8. Liofilización
Introducción
Ventajas
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
• Se obtienen productos de redisolución rápida
del material
• La forma y características del producto final son
• Esquema
liofilizador
esencialmente las originales
• Congelación
• Desecación 1ª • Proceso idóneo para sustancias termolábiles
• Desecación 2ª
• Los constituyentes oxidables están protegidos
Control
• Contenido muy bajo de humedad final
Formulación
• Compatible con la elaboración en medio aséptico
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
Inconvenientes
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Alto coste de instalaciones y equipos
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
• Elevado gasto energético
Control
• Operación de larga duración
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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9. Liofilización
Introducción
Aplicaciones
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
Productos inestables
4
• Esquema
liofilizador
Sustancias termolábiles
4
• Congelación
Se requieren condiciones de asepsia
4
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Dosificación exacta difícil del sólido
4
pulverulento
Control
4 Redisolución rápida y completa
Formulación
Equipos
4 Productos de elevado coste
Problemas
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
Fases:
Fundamentos
1. Congelación.
• Descripción
• Preparación
2. Desecación primaria.
del material
3. Desecación secundaria.
• Esquema
liofilizador
760
• Congelación
Líquido
Presión (mm Hg)
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Sólido
Control
4,58
Formulación
Equipos
Problemas
Vapor
Resumen de Sublimación
procesos
0 100
Temperatura (ºC)
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10. Liofilización
Introducción
Congelación
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
Desecación primaria
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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11. Liofilización
Introducción
Desecación secundaria
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
Estantes
Fundamentos
Q
• Descripción
SUBLIMACIÓN
• Preparación
del material
• Esquema
Proceso ENDOTÉRMICO
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Gas
Sólido
Control
Formulación
Equipos
Condensación
Problemas
Proceso EXOTÉRMICO
Resumen de
procesos
Q
Condensador
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12. Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
> TC, PC
TA, PA
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
B
• Esquema
liofilizador
Bomba
• Congelación
vacío
A C
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Refrigerante
L
Control
V
S
Formulación
PA
Equipos
Problemas
PS
Resumen de
PC
procesos
TC TA
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13. Liofilización
µm Hg
Atm Bar Torr mbar Pascal
Atmósferas 1 1,013 760 1013 101308 760000
Bar 0,987 1 750,12 1000 100000 750120
Torr 0,00132 0,00129 1 1,33 133,3 1000
Milibar 0,000987 0,001 0,75 1 100 750
Pascal 0,00000987 0,00001 0,0075 0,01 1 7,5
Micrómetros 0,00000132 0,00000129 0,001 0,00133 0,133 1
(micrones)
Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Congelación:
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
– ¿A qué temperatura debe congelarse
liofilizador
el producto?
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
– ¿A qué velocidad debe realizarse la
Control
congelación?
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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14. Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
c
• Preparación
Temperatura (ºC)
del material
Solución
• Esquema Solución
a
0
liofilizador +
• Congelación
NaCl
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
b
-21.5
Control
Hielo
Formulación
+
Equipos
NaCl
Problemas
Resumen de 0 23 100
procesos
NaCl (%)
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Sustancias
Equipos
cristalinas
Problemas
Sustancias
Resumen de
amorfas
procesos
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15. Liofilización
Introducción
Fundamentos
Temperatura de congelación
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
• Sólidos • Sólidos amorfos
liofilizador
cristalinos
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Temperatura de
Formulación
Temperatura de
Equipos
eutexia transición vítrea
Problemas
Resumen de
procesos
Te, Tg
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Te: Representa la máxima
• Descripción
temperatura que puede alcanzar el
• Preparación
del material
producto durante la desecación
• Esquema
liofilizador
primaria
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
• Tg: Representa la máxima
Control
Formulación
temperatura, tanto en la
Equipos
desecación primaria como en la
Problemas
Resumen de
secundaria. Aumenta al disminuir
procesos
el contenido de agua.
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16. Liofilización
Introducción
Velocidad Número y Estructura Desecación Desecación
Fundamentos
congelación tamaño del material primaria secundaria
• Descripción
cristales
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación Pocos y Poros Desorción
• Desecación 1ª Lenta Más rápida
grandes grandes más lenta
• Desecación 2ª
Poros
Control
pequeños y
Formulación
Numerosos Desorción
Rápida mayor Más lenta
Equipos y pequeños más rápida
superficie
Problemas
específica
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
Hacia el condensador
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Residuo seco
Dirección de
Control transferencia
Formulación de masa y calor
Disolución congelada
Equipos
Problemas
Bandeja
Resumen de
procesos Estante caliente
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17. Liofilización
Introducción
Fundamentos
Hacia el condensador
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Residuo seco
Dirección de
Control transferencia
Formulación de masa y calor
Disolución congelada
Equipos
Problemas
Bandeja
Resumen de
procesos Estante caliente
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
Hacia el condensador
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Residuo seco
Dirección de
Control transferencia
Formulación de masa y calor
Disolución congelada
Equipos
Problemas
Bandeja
Resumen de
procesos Estante caliente
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18. Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
6 Trasferencia térmica
Condensador
del material
• Esquema
5 Condensación
liofilizador
• Congelación
4 Trasferencia de vapor
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª hasta el condensador
Control
3 Trasferencia de vapor
Formulación en el material poroso
Equipos
Problemas
2 Sublimación
Resumen de
1 Trasferencia térmica
procesos
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Liofilización
Introducción
Fundamentos Condensador
• Descripción
Resistencia
• Preparación
Pcon (80µ)**
del material
• Esquema
Cámara
liofilizador
Pc (100µ)
• Congelación
• Desecación 1ª Tapón
• Desecación 2ª
Pv (120µ)
Control Producto seco
Formulación
Equipos
Pi (500µ)
Problemas
Resumen de
procesos
Adaptado de Pikal MJ et al.
J.Pharm. Sci . 73 1984
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19. Liofilización
Introducción
Balance de masa y calor
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
Qentrada = Qsalida + Qacumulado
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Es el que se
Es el que recibe
Control
utiliza en
el producto
Formulación
calentar el
desde los
Equipos
Son las calorías
producto
estantes
Problemas
gastadas en
Resumen de
sublimar el
procesos
hielo
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Liofilización
Introducción
Mecanismos de transmisión de calor
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
• Radiación:
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
No necesita materia
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
• Convección: Diferencias de
densidad debidas a
Control
diferencias de
Formulación
temperatura
Equipos
Problemas
• Conducción:
Resumen de
procesos
Molécula a molécula
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20. Liofilización
Introducción
Fundamentos
Condensador
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
5
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
4
Control
3
Formulación
Equipos
2
Problemas
1
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
Temperatura estante
• Preparación
500
del material
Temperatura (ºC )
Presión (µm Hg)
• Esquema 40
Temperatura 400
liofilizador
producto
• Congelación 20
• Desecación 1ª 300
• Desecación 2ª
0
200
Control
-20
Formulación
Presión 100
Equipos -40
Problemas
Congelación Desecación Desecación secundaria
Resumen de
primaria
procesos
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21. Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
• Diluyentes o sustancias de carga
del material
• Esquema
• Isotonizantes y tampones
liofilizador
• Congelación
• Cosolventes
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
• Excipientes para incrementar Tg
Control
• Crioprotectores
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Cámaras de desecación y condensación
• Preparación
del material
separadas con válvulas para la determinación
• Esquema
del punto final.
liofilizador
• Congelación
• Permiten la esterilización con vapor a presión
• Desecación 1ª
a 121 ºC.
• Desecación 2ª
• Sensores de presión y temperatura
Control
conectados a sistemas de registro y control.
Formulación
• Desplazamiento de los estantes mediante
Equipos
sistemas neumáticos para el cierre de los
Problemas
viales.
Resumen de
procesos
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22. Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
• Sistemas de emergencia de vacío,
del material
refrigeración y calefacción.
• Esquema
liofilizador
• Dispositivos de filtración esterilizante para el
• Congelación
aire empleado al romper el vacío.
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
• Sistemas de introducción de gases inertes
para incrementar la presión en la cámara sin
Control
alterar la presión parcial de vapor de agua.
Formulación
• Dispositivos de autolimpieza interior.
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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23. Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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24. Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Seminario Liofilización. Baxter. 1999
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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25. Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
Laboratorio Piloto Industrial
• Preparación
del material
• Esquema 3 3
Bomba Vacío 6 m /h 18-35 m /h
liofilizador
• Congelación
Capacidad 6-10 Kg 15-30 Kg 30-300 Kg
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª condensador
Temperatura -50ºC -50ºC a-80ºC -75ºC
Control
condensador
Formulación 2 2 2
Superficie*(nº 0,33 m *(3) 0,48-1,8 m *(3-5) 2-12 m *(5-8)
Equipos
estantes)
Problemas
Capacidad 850 1200-4500 4500-30000
Resumen de
viales 20 mm
procesos
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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26. Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Seminario Liofilización. Baxter. 1999
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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27. Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
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Liofilización
Introducción
Fundamentos • Encapsulación
• Llenado viales
• Descripción
• Descongelación
• Preparación • Congelación
condensador
del material • Carga liofilizador
• Esquema • Limpieza superficies
• Desecación primaria
liofilizador
• Esterilización equipo
• Congelación • Desecación secundaria
• Prueba integridad filtros
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª• Cierre viales
• Prueba de fugas
• Ruptura del vacío
• Prueba de funcionalidad
Control
• Descarga
Formulación
Equipos
Controles del producto:
Problemas
Contenido residual de humedad:
Resumen de
•Método ponderal
procesos
•Método de Karl-Fisher
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