El documento describe el proceso de granulación, que implica la agregación de partículas de polvo para formar gránulos más grandes. Existen dos métodos principales de granulación: por vía húmeda, que usa un líquido, y por vía seca, que no usa líquidos. La granulación mejora las propiedades de los polvos al prevenir la segregación, mejorar el deslizamiento y las características de compactación.
2. La granulación es el proceso por el cual las
partículas primarias de polvo se preparan
para adherirse y formar estructuras
mayores con múltiples partículas, que se
conocen como gránulos.
Los gránulos farmacéuticos tienen
habitualmente un intervalo de tamaño entre
0,2 y 4 mm, dependiendo de su uso futuro.
En la mayoría de los casos, el proceso tiene
lugar durante la fabricación de comprimidos
o cápsulas, donde los gránulos se elaboran
como un producto intermedio y tienen un
tamaño normal entre 0,2 y 0,5 mm, aunque
se usan gránulos de mayor tamaño como
formas posológicas
6. Las razones por las que a menudo es necesario
efectuar una granulación son:
Prevenir la segregación de los componentes
de la mezcla de polvo
Polvo polidisperso Polvo segregado
Adaptado de ISBN84-8174-728-9
7. Granulación:
Si los gránulos tienen
tamaños distintos
volumen iguales pueden contener
gránulos de pesos diferentes
distribución irregular del
contenido del fármaco
Adaptado de ISBN 84-8174-728-9
8. También es importante controlar la distribución del
tamaño de partículas de los gránulos porque,
aunque los componentes no se puedan segregar por
separado, si la distribución de tamaño de los
gránulos es amplia, se pueden segregar.
Si esto sucede en las tolvas de las máquinas de
ensobrado, de encapsulado o de las máquinas de
comprimir, se obtendrá un producto con grandes
variaciones de peso porque estas máquinas se llenan
por volumen y no por peso;
si las diferentes regiones de la tolva contienen
gránulos de distinto tamaño (y, por tanto, de
diferente densidad), un volumen dado de cada
región contendrá gránulos de pesos diferentes, lo
que provocará una distribución inaceptable del
contenido del fármaco dentro del lote de producto
terminado
9. Se tamiza para homogeneizar el tamaño:
Las partículas menores vuelven a granularse
y las mayores se dividen por molturación
Adaptado de ISBN 84-8174-728-9
10. Mejorar las propiedades de deslizamiento
Debido a su pequeño tamaño, a su forma irregular
o a las características de superficie, muchos
polvos son cohesivos y no se deslizan bien.
A menudo, un deslizamiento malo dará lugar a una
variación amplia de peso dentro del producto
final, debido al llenado variable de las matrices,
entre otras causas. Los gránulos producidos a
partir de un sistema cohesivo de este tipo serán
mayores y con un diámetro más homogéneo
(ambos factores contribuyen a mejorar las
propiedades de deslizamiento).
11. Isótropos frente a la
transmisión de fuerzas
Gránulos regulares
poco cohesivos
Partículas irregulares
y cohesivas
Anisótropas frente a la
transmisión de fuerza
Mal deslizamiento
Buen deslizamiento
12. Mejorar las características de compactación de la
mezcla
Algunos polvos son dificiles de compactar aunque se
incluya un aglutinante fácilmente compresible en la
mezcla, sin embargo los gránulos de la misma
formulación se compactarán también más fácilmente y
producirán comprimidos más fuertes.
Este efecto se debe a la distribución del aglutinante
dentro del gránulo y depende del método utilizado
para producir el gránulo.
A menudo, la migración de solutos que se produce
durante la etapa de secado que tiene lugar después
de la granulación da lugar a la formación de una capa
externa rica en aglutinante sobre los gránulos. A su
vez, esto provoca una unión directa entre el
aglutinante de cada gránulo, lo que ayuda a la
consolidación de los materiales de unión más débil.
13. La granulación de los materiales tóxicos reducirá el
riesgo que se asocia a la generación de polvo tóxico
que puede surgir cuando se manipula el polvo. Se
deben tomar las precauciones adecuadas para
garantizar que este polvo no constituye un peligro
durante el proceso de granulación. Por tanto, los
gránulos no deben ser friables y tendrán una
fuerza mecánica adecuada.
Los materiales que son ligeramente higroscópicos
pueden adherirse para formar una pasta si se
almacenan en forma de polvo. La granulación puede
reducir este problema, ya que los gránulos podrán
absorber parte de la humedad mientras mantienen
su fluidez debido a su tamaño.
Los gránulos, al ser más densos que la mezcla de
polvo original, ocupan menos volumen por unidad de
peso. Por tanto, son más cómodos de almacenar y
transportar.
14. La granulación mejora las propiedades de compactación
Los materiales que son ligeramente higroscópicos
pueden adherirse para formar una pasta si se almacenan
en forma de polvo
Los gránulos, al ser más densos que la mezcla de polvo
original, ocupan menos volumen por unidad de peso
La granulación de los materiales tóxicos reducirá el
riesgo que se asocia a la generación de polvo tóxico que
puede surgir cuando se manipula el polvo
15. Métodos de granulación
Los métodos de granulación se pueden dividir en dos
tipos: los métodos por vía húmeda, que usan un
líquido en el proceso, y por vía seca, en los que no se
usan líquidos.
Para conseguir una formulación adecuada se necesitan
varios excipientes diferentes, además del fármaco.
Se utilizan aglutinantes, que son los responsables de
la formación del gránulo, diluyentes, que producen un
peso de dosis unitaria del tamaño adecuado, y
disgregantes, que se añaden para facilitar la
fragmentación del gránulo cuando alcanza el medio
líquido, por ejemplo, cuando el paciente lo ingiere.
16. Métodos de granulación
Granulación por compactación
Granulación con líquidos
Agregación de partículas por compresión
Agregación de partículas por adhesión
17. Granulación por compactación
En los métodos de granulación que se desarrollan en
seco, las partículas primarias de polvo se agregan a
alta presión.
Hay dos procesos principales, en los que se produce
un fragmento grande (conocido como preforma) en una
máquina de comprimir de alta presión, (proceso que
se conoce como doble compresión), o bien el prensado
entre dos rodillos para producir una lámina de
material (compactación por rodillos).
Estos productos intermedios se fragmentan usando
una técnica de molienda adecuada para producir el
material granular que después se tamiza para separar
la fracción del tamaño deseado.
El material fino no utilizado puede reelaborarse para
evitar los desperdicios.
18. Granulación por vía húmeda
La granulación por vía húmeda implica el amasado
de una mezcla de las partículas primarias de polvo
usando un líquido de granulación.
El líquido contiene un disolvente que debe ser volátil
para que pueda eliminarse durante el secado, y no
debe ser tóxico.
Los líquidos que se usan habitualmente son agua,
etanol e isopropanol, solos o en combinación.
El líquido de granulación puede usarse solo o, más
habitualmente, como un disolvente que contiene un
aglutinante que se usa para garantizar la adhesión
de partículas una vez que el granulado está seco.
19. El agua se usa habitualmente por razones
económicas y ecológicas. Como disolvente, tiene
algunas desventajas como la de que puede afectar
negativamente a la estabilidad del fármaco,
provocando la hidrólisis de los productos sensibles,
y que necesita un tiempo de secado más prolongado
que los disolventes orgánicos, con lo que aumenta la
duración del proceso y, de nuevo, afecta la
estabilidad por la exposición prolongada al calor.
La principal ventaja del agua es que no es
inflamable, lo que significa que no se deben tomar
precauciones de seguridad caras, como son el uso
de equipos a prueba de incendio.
Los disolventes orgánicos se usan cuando se
procesan fármacos sensibles al agua, como
alternativa a la granulación seca, o cuando se
requiere un tiempo de secado rápido.
20. En el método tradicional de granulación por
vía húmeda, se obliga a la masa húmeda a
atravesar un tamiz para producir gránulos
húmedos que se secan a continuación.
El paso posterior de tamizado rompe los
aglomerados de gránulos y elimina el
material demasiado fino, que se puede
reciclar.
Las variaciones de este método tradicional
dependen del equipo utilizado, pero el
principio general de agregación inicial de
partículas con un líquido se mantiene
durante todo el proceso.
21. Mecanismos de unión entre partículas
Fuerzas de adhesión y cohesión con películas de
líquido inmovil entre partículas
Fuerzas interfaciales con películas de líquido móvil
dentro de los gránulos
Formación de puentes sólidos
Fuerzas de atracción entre partículas sólidas
Entrelazamiento mecánico
22. Fuerzas de adhesión y cohesión con películas de
líquido inmovil entre partículas
Interacciones moleculares entre substancias polares
a) superficie seca
b) superficie seca despues de deformación plástica
c) superficie con una capa de adsorción de agua
Fuerzas capilares entre
dos partículas con líquido
en fase separada
Adaptado de ISBN 0-8247-9376-5 y de ISBN 0.8247-2647-2
23. Fuerzas de adhesión y cohesión en películas
inmóviles
Si hay líquido suficiente en un polvo como para
formar una capa inmóvil muy fina, habrá un
descenso eficaz de la distancia entre las
partículas y un aumento de la superficie de
contacto entre las partículas.
En consecuencia, aumentará la fuerza del
enlace entre las partículas, ya que las fuerzas
de atracción de van der Waals son
proporcionales al diámetro de la partícula e
inversa y exponencialmente proporcionales a la
distancia de separación entre ellas.
24. Fuerzas de Van der Waaals
Ión-Dipolo Fuerte 1/r2
Dipolo-dipolo Moderadamente fuerte 1/r3
Ión-Dipolo inducido Débil 1/r4
Dipolo-Dipolo Inducido Muy débil 1/r6
Dispersión de London Muy débil 1/r6
25. Fuerzas interfaciales con películas de líquido móvil
dentro de los gránulos
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8
Fuerzas interpartícula y deformabilidad de gránulos: las fuerzas
interpartícula incluyen fuerzas capilares, fuerzas de resistencia
viscosa y fuerzas friccionales.
26. Fuerzas interfaciales en películas de líquidos
móviles
Durante la granulación por vía húmeda se añade un
líquido a la mezcla de polvos y se distribuye como
películas que rodean y se introducen entre las
partículas.
Habitualmente, se añade líquido en exceso con
respecto al que sería necesario para una capa
inmóvil y para producir una película móvil.
Hay tres estados de distribución del agua entre las
partículas.
27. Con niveles de humedad bajos, conocidos como
estado pendular, las partículas se mantienen
unidas con anillos de líquido que tienen forma
de lente y provocan la adhesión como
consecuencia de las fuerzas de tensión
superficial de la superficie de contacto líquido-
aire y de la presión hidrostática de aspirado que
se produce en el puente líquido.
28.
29. Cuando se ha desplazado todo el aire que había entre
las partículas se alcanza un estado capilar y las
partículas se mantienen por aspiración capilar en la
superficie de contacto líquido-aire, aunque ahora se
encuentra sólo en la superficie de los gránulos.
El estado funicular representa un estado intermedio
entre los estados pendular y capilar. La fuerza tensil
de la humedad de los gránulos aumenta unas tres
veces entre el estado pendular y el funicular.
30.
31.
32. Durante el proceso de amasado que tiene lugar en
una granulación húmeda, el amasado o mezclado
constante del material que se encuentra
originalmente en un estado pendular aumentará la
densidad de la masa húmeda, disminuyendo el
tamaño del poro ocupado por aire y llevará,
finalmente, hasta un estado funicular o capilar sin
que haya que añadir más líquido.
Además de estos tres estados hay uno más, la gota.
Este estado es importante en el proceso de
granulación cuando se seca una suspensión por
pulverización. En este estado, la fuerza de la gota
dependerá de la tensión superficial del líquido
utilizado
33.
34. Estos puentes húmedos son sólo estructuras
temporales en el proceso de granulación por vía
húmeda, porque los gránulos húmedos acabarán
secándose.
Sin embargo, son un requisito previo para la
formación de puentes sólidos formados por los
adhesivos presentes en el líquido o por los materiales
que se disuelven en el líquido de granulación.
Puentes sólidos
Pueden formarse por:
Fusión parcial.
Endurecimiento de los aglutinantes.
Cristalización de las sustancias disueltas.
35. Formación de puentes sólidos
Fusión parcial
Endurecimiento de aglutinantes
Cristalización de sustancias disueltas
36. Fusión parcial.
Aunque no se considera un mecanismo
predominante dentro de los materiales
farmacéuticos, es posible que las presiones
usadas en los métodos de granulación por
vía seca puedan provocar la fusión de los
materiales que tengan un punto de fusión
bajo en los que se desarrolla el contacto
entre las partículas y altas presiones.
Cuando se disminuye la presión, se produce
la cristalización y unión de las partículas.
37. Endurecimiento de los aglutinantes.
Este es el mecanismo más frecuente en las
granulaciones farmacéuticas por vía húmeda
cuando se incluye un aglutinante en el
disolvente de granulación.
El líquido forma puentes líquidos y el
aglutinante se endurecerá o cristalizará
cuando se seque para formar puentes
sólidos que unirán las partículas.
Los aglutinantes, como polivinilpirrolidona,
los derivados de celulosa (como
carboximetilcelulosa) y el almidón
pregelatinizado, actúan de este modo.
38. Cristalización de sustancias disueltas.
El disolvente usado para amasar el polvo
durante la granulación húmeda puede
disolver parte de alguno de los componentes
en polvo.
Cuando se secan los gránulos se producirá
la cristalización de este material y la
sustancia disuelta actuará como un
aglutinante que se endurece.
Cualquier material soluble que se encuentre
en el líquido de granulación actuará de esta
forma como, por ejemplo, la lactosa
incorporada en los polvos secos granulados
con agua.
39. El tamaño de los cristales producidos en el
puente dependerá de la velocidad de secado
de los gránulos: cuanto más lento sea el
tiempo de secado, mayor será el tamaño de
las partículas.
Por tanto, es importante que el fármaco no
se disuelva en el líquido de granulación y se
recristalice, porque puede afectar
negativamente a la velocidad de disolución
del fármaco si se producen cristales
mayores que los que aparecen en la materia
prima.
40. Fuerzas de atracción entre partículas sólidas
Fuerzas electrostáticas
Fuerzas de Van der Waals
Enlaces por puente de hidrógeno
41. La compresión sitúa las moléculas a distancias de enlace
a) Por deformación
b) Por Fragmentación
Adaptado de ISBN 0-12-161150-7
42. Fuerzas de atracción entre partículas sólidas
En ausencia de líquidos y puentes sólidos formados por los
agentes aglutinantes, hay dos tipos de fuerzas de atracción que
pueden actuar entre las partículas de los sistemas farmacéuticos.
Las fuerzas electrostáticas pueden ser importantes para provocar
la cohesión del polvo y la formación inicial de los aglomerados,
por ejemplo, durante el mezclado. En general, no contribuyen
significativamente a la fuerza final del gránulo.
Las fuerzas de van der Waals son aproximadamente cuatro
órdenes de magnitud mayores que las fuerzas electrostáticas y
contribuyen significativamente a la fuerza de los gránulos
producidos por granulación por vía seca.
La magnitud de estas fuerzas aumentará a medida que disminuya
la distancia entre las superficies adyacentes y la granulación por
vía seca se consigue aplicando una presión que fuerce la unión
entre las partículas.
43. Fuerzas de Van der Waaals
Ión-Dipolo Fuerte 1/r2
Dipolo-dipolo Moderadamente fuerte 1/r3
Ión-Dipolo inducido Débil 1/r4
Dipolo-Dipolo Inducido Muy débil 1/r6
Dispersión de London Muy débil 1/r6
44. Mecanismos de granulación
Granulación por compactación
Formación de un compacto
por la presión aplicada
Obtención del granulado
por división
Granulación con líquidos
Formación de puentes
líquidos entre partículas
Formación de los
gránulos por etapas
45. Etapas de la granulación con líquidos
Nucleación
Transición
Crecimiento del gránulo
Coalescencia
Rotura Transferencia
Laminación
46. Mecanismos de granulación
En los métodos de granulación por via seca tiene
lugar la adhesión de partículas por efecto de la
presión aplicada.
Se genera un producto compacto o laminado que
tiene un tamaño mayor que el tamaño requerido del
gránulo y, por tanto, el tamaño necesario puede
alcanzarse mediante triturado y tamizado.
En los métodos de granulación por vía húmeda, el
líquido que se añade a los polvos secos debe
distribuirse por todo el polvo mediante la agitación
mecánica que crea el granulador.
Las partículas se adhieren unas a otras por las
películas de líquido y una nueva agitación o adición
de líquido hace que se adhieran más partículas.
47. Nucleación
La granulación comienza con el contacto y adhesión
entre partículas debido a los puentes de líquido.
Varias partículas se unirán para formar un estado
pendular.
Al continuar la agitación, aumenta la densidad de
los cuerpos pendulares hasta formar el estado
capilar y estos cuerpos actúan como núcleos para el
crecimiento posterior de los gránulos.
48.
49. Transición
Los núcleos pueden crecer de dos formas:
se pueden añadir partículas aisladas a los núcleos con
formación de puentes pendulares o se pueden
combinar dos o más núcleos.
Los núcleos combinados volverán a cambiar de forma
por la agitación del lecho.
Esta etapa se caracteriza por la presencia de un gran
número de gránulos pequeños con una distribución de
tamaño relativamente amplia.
Dado que esta distribución no es excesivamente
grande, se trata de un objetivo adecuado para los
gránulos que se usan en la fabricación de cápsulas y
comprimidos.
61. Crecimiento del gránulo
Si el gránulo sigue creciendo se producen gránulos
esféricos grandes y el tamaño medio de partículas
del sistema de granulación irá aumentando con el
tiempo.
Si continúa la agitación, continuará también la
coalescencia de gránulos y se producirá un sistema
sobreamasado que será inutilizable, aunque este
resultado depende de la cantidad de líquido añadido
y de las propiedades del material que se va a
granular.
Aunque el crecimiento de la bola produce gránulos
que pueden ser demasiado grandes para su uso
farmacéutico, se producirá un cierto grado de
crecimiento de bola en los mezcladores planetarios
y es una característica esencial de algunos equipos
de esferonización.
62. Los cuatro mecanismos posibles del crecimiento de
gránulo son:
Coalescencia. Dos o más gránulos se unen para for-
mar un gránulo mayor.
Rotura. Los gránulos se rompen en fragmentos que
se adhieren a los demás gránulos, formando una
capa de material sobre el gránulo superviviente.
Transferencia por erosión. La agitación del lecho
de gránulos provoca el desgaste de los materiales
de los gránulos. Este material erosionado se
adhiere a los demás gránulos, aumentando su
tamaño.
Laminación. Cuando se añade un segundo lote de
mezcla de polvo al lecho de gránulos, el polvo se
adherirá a los gránulos formando una capa sobre su
superficie y aumentando el tamaño de los mismos.
Este mecanismo sólo es relevante para la
producción de gránulos laminados en un equipo de
esferonización.
68. Wet granulate
Dust free
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Good solubility
Highly suitable for making into tablets
Compact structure
Low hygroscopicity
High bulk density
Wide grain size distribution
Product characteristics
71. Product characteristics
Built-up agglomerate
Dust free
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Excellent solubility
Highly suitable for making into tablets
Low bulk density
Controllable grain size distribution
74. Product characteristics
Dust free
Round pellets
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Good solubility
Compact structure
Low hygroscopicity
High bulk density
Dense surface
Narrow grain size distribution
Low abrasion
Spray granulate from build-up
granulation
77. Product characteristics of the pellets
Round pellets
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Compact structure
High bulk density
Dense surface
Wide grain diameter spectrum
Low
Perfect pellet
85. Elaboración industrial de granulados con líquidos
convencional.
La elaboración convencional de granulados con
líquidos a escala industrial, precisa de varias
etapas realizadas sucesivamente y con
instrumentación diferenciada.
Su característica esencial se encuentra en la
operación de granulación, que se efectúa en una
granuladora de húmedos.
Las operaciones que se consideran son:
1ª Mezclado
2ª Amasado
3ª Granulación
4ª Desecación
5ª Granulación-Tamizado
87. 1. Operación: Mezclado
Se procede a mezclar el fármaco con las sustancias que lo
acompañarán que, como mínimo, será un diluyente.
Este proceso se puede debe efectuar con el equipo de mezclado
más adecuado, por ejemplo:
-Mezclador de cuerpo móvil: si la cantidad de diluyente es
mucho mayor que la de fármaco.
-Mezclador orbital: si las cantidades son parecidas.
Después de mezclar. se puede tamizar. Con ello. se asegura la
homogeneidad de tamaño.
Después de realizar cada operación, debe pesarse el producto
obtenido con el fin de controlar posibles errores (control en
proceso).
En este caso, el peso a obtener será igual al peso inicial de
fármaco (a) más el peso inicial de diluyente (b), contando que
siempre hay algo que se pierde (a+b=P1).
91. 2ª Operación: Amasado
A la mezcla activa se le añade un aglutinante para unir entre sí
las partículas que la componen.
Este aglutinante debe vehiculizarse adecuadamente, con el fin
de facilitar la unión, por lo que se dispersa en un liquido que
se irá vertiendo lentamente sobre la mezcla, con el fin de
conseguir formar una masa más o menos compacta.
Esta operación se lleva a cabo en una amasadora.
Una vez amasada la mezcla, ya se encuentra apta para ser
granulada.
Debe seguirse controlando el proceso, por lo que se comprueba
el peso final del producto obtenido, que será igual al peso de
la mezcla inicie (P1) más el peso de aglutinante añadido (c) más
el peso de líquido añadido (d), que dará lugar a un peso P2
(P2=P1+c+d).
94. 3ª Operación: Granulación
La mezcla amasada debe granularse pasándola por tamices.
El utensilio que suele utilizarse es la denominada
granuladora rotativa (también denominada granuladora de
húmedos), provista de tamices intercambiables, si bien
suele utilizarse el tamiz de 4 mm de luz con el fin de que
no se obture (la masa que debe tamizar es bastante
consistente).
Esta granuladora rotativa dispone de unas palas o aspas que
giran empujando la masa contra el tamiz, haciéndola pasar
a través de él por presión, con lo que se obtienen unas ti-
ras largas de masa o magdaleones de diámetro uniforme.
La masa granulada debe seguir pesando P2. ya que no se ha
añadido ni quitado nada (aunque siempre hay pérdidas
debidas a la propia tecnología de elaboración ).
.
96. 4ª Operación: Desecación
Debe eliminarse el líquido añadido durante el amasado. Esta
operación debe efectuarse con cuidado para eliminar sólo ese
líquido, pues existe el peligro de eliminar el agua propia de las
sustancias de la mezclaa (agua de constitución o agua ligada).
Por este motivo debe controlarse frecuentemente el peso de la
mezcla, ya que deberá finalizar el proceso cuando se obtenga
un peso igual a la suma de los pesos del fármaco, diluyente y
aglutinante (P2-d = Ps).
Este control puede hacerse también mediante determinación
de humedad residual.
Esta operación debe realizarse utilizando la tecnología de
secado más adecuada al producto intermedio elaborado.
106. 5ª Operación: Granulación final-tamización
El granulado, una vez seco, debe granularse-tamizarse con el
fin de obtener el tamaño de gránulo deseado.
Debe tenerse en cuenta que se parte de un granulado de 4
mm de diámetro, por lo que, si se ha de pasar a 0.4 mm, no
puede hacerse directamente, pues se produciría gran
cantidad de polvo que provocaría dificultades en el momento
de dosificar el producto o de comprimirlo.
Por ello debe existir una graduación de tamaños, por lo que
se utilizaran distintos tamices, progresivamente de mayor a
menor diámetro de luz, hasta llegar al tamaño adecuado.
Se suelen emplear granuladoras oscilantes, en donde unas
barras metálicas a las que se da un movimiento oscilante a
derecha e izquierda y situadas muy cerca del tamiz presionan
el producto contra la malla.
109. Granuladores por cizalladura
Los polvos mezclados se introducen en el recipiente del
mezclador planetario y se añade el líquido de granulación,
mientras la pala del mezclador agita los polvos.
La masa húmeda se transfiere a continuación a un granulador,
por ejemplo, a uno oscilante Las barras del rotor oscilan y
obligan a la humedad a atravesar el tamiz, cuyo tamaño
determina el tamaño del gránulo.
La masa debe estar suficientemente húmeda como para formar
gránulos separados cuando se tamiza. Si se añade demasiado
líquido, se formarán hebras de material y si la mezcla está
demasiado seca se tamizará hasta polvo y los gránulos no se
formarán.
Los gránulos se recogen en bandejas y se transfieren a un horno
de secado.
116. Mezcladores-granuladores de alta velocidad
Constan de un recipiente de mezcla de acero inoxidable que
contiene un impulsor principal con tres hojas que se mueve en
el plano horizontal y una cuchilla auxiliar con varias hojas (la
hoja cortadora) que se mueve en el plano vertical u horizontal.
Los polvos secos sin mezclar se introducen en el recipiente y se
mezclan con el impulsor rotatorio durante unos minutos.
A continuación se añade el líquido de granulación a través de un
acceso de la tapa del granulador, mientras el impulsor sigue
girando. El líquido de granulación se mezcla con los polvos por
acción del impulsor mientras que la cuchilla se activa cuando ya
se ha formado la masa húmeda, ya que su función consiste en
romperla para producir un lecho de material granulado. Una vez
que se ha producido un granulado satisfactorio, el producto
granulado se descarga al recipiente del secador de lecho fluido
a través de una malla de alambre que fragmenta los agregados
grandes que pudieran existir.
129. Granuladores de lecho fluido
Los granuladores de lecho fluido tienen un diseño y
funcionamiento similares a los secadores de lecho fluido, es
decir, las partículas de polvo se fluidizan en un chorro de aire,
pero la adición del líquido de granulación se vaporiza desde un
inyector sobre el lecho de polvos.
Se sopla o aspira aire calentado y filtrado a través del lecho de
los polvos sin mezclar para fluidificar las partículas y mezclar
los polvos.
El líquido de granulación se incorpora a través de un inyector de
vaporización situado sobre el lecho de partículas.
El líquido hace que las partículas primarias de polvo se adhieran
cuando chocan las gotas y los polvos.
El escape de material desde la cámara de granulación se impide
con los filtros de ventilación, que se agitan periódicamente para
reintroducir el material recogido dentro del lecho de
fluidificación.
139. Principle:
Batch fluid bed granulation, Top Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Principle:
Batch fluid bed granulation, Top Spray
140. Principle:
Batch fluid bed granulation, Bottom Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Principle:
Batch fluid bed granulation, Bottom Spray
141. Principle:
continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF)
Top Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Principle:
continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF)
Top Spray
142. Principle:
continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF)
Bottom Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm
Principle:
continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed
(GF)
Bottom Spray
156. Extrusión y Esferonización
Los principales pasos del proceso son:
.Mezclado en seco de los ingredientes para conseguir una
dispersión homogénea de polvo.
.Amasado húmedo para producir una masa húmeda
suficientemente plástica.
.Extrusión para formar magdaleones de un diámetro uniforme.
.Esferonización para redondear esas partículas y formar
partículas esféricas.
.Secado para conseguir el contenido final de humedad deseado.
.Tamizado (opcional) para conseguir la distribución del tamaño
que se desea.
159. Predicción de la distribución de presiones para un extrusionador de tornillo
sin fin. La distribución es función de la geometría del dispositivo de salida
168. Product characteristics of the granulates and pellets
Dust free
Round, uniform shape
Good flow behaviour
Easy to dose
Good dispersibility
Good solubility
Compact structure
Low hygroscopicity
High bulk density
Dense surface
Narrow grain size distribution
Low abrasion
Visual attractiveness
Optimum starting shape for
subsequent coating
Top: spheronized extruded product
Bottom: spheronized wet granulate
172. View of the spheronizer disc
http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_06.htm
173. In the Spheronizer/Pelletizer moist granules or pre-formed
extrusion products are fed onto the rotating pelletizer plate.
174. Granulación en rotor
Este proceso permite la fabricación directa de esferas a partir de
polvo seco.
En el granulador se introduce la mezcla de polvos en un recipiente y
se humedece con el líquido de granulación desde un vaporizador
La placa gira con una velocidad elevada y la fuerza centrífuga
mantiene la masa húmeda en los bordes del rotor.
Aquí, la diferencia de velocidad entre el rotor y las paredes
estáticas, combinada con el flujo ascendente del aire que rodea la
placa del rotor, hace que la masa se desplace en un movimiento
tórico, dando lugar a la formación de microesferas esféricas
separadas.
Estas esferas, que son gránulos húmedos, se secan por el aire que
entra caliente procedente de la cámara de aire, que también actúa
como un sello de presión positiva durante la granulación.
175. Granulador de rotor: permite la fabricación directa de esferas a
partir de polvo seco
Tomado de ISBN 84-8174-728-9
183. 1. a temperature controlled
jacket to assist in both
granulation and drying
techniques
2. a chopper
3. an array of magnetrons
around the circumference
ensuring an even energy
distribution
4. solutions addition and control
system
5. a product temperature probe
6. a side wall discharge
7. product sizing mill
8. a variable speed bottom drive
impeller
9. integral clean-in-place
through the cover, filter,
impeller and granulation seals
Sistema de granulación y secado a vacío con microondas
184.
185. Granulación por doble compresión
Los polvos secos se pueden comprimir usando una máquina de
comprimir convencional o, más habitualmente, se puede usar una
gran prensa rotatoria reforzada.
Este proceso se conoce como “doble compresión” y el producto
compacto que se elabora en el proceso (que tiene habitualmente un
diámetro de 25 mm por un grosor aproximado de 10-15 mm) se
conoce como lingotes o preformas.
Estas preformas se molturan y tamizan al tamaño adecuado.
Compactadores de rodillo
La compactación por rodillo es un método alternativo más suave en
el que la mezcla de polvo se extruye entre dos rodillos para formar
una lámina comprimida que suele ser débil y quebradiza y se
fragmenta inmediatamente en escamas.
El tratamiento que necesitan estas escamas para romperse en
gránulos es más suave y puede hacerse usando sólo el tamiz.
196. GRANULADOS (Granulata)
DEFINICIÓN
Los granulados son preparaciones constituidas por
agregados sólidos y secos de partículas de polvo,
suficientemente resistentes para permitir su
manipulación.
Los granulados están destinados a la administración
por vía oral. Algunos granulados se ingieren como
tales, otros se mastican y otros se disuelven o
dispersan en agua o en otros líquidos apropiados
antes de ser administrados.
Los granulados contienen uno o más principios
activos, a los que se ha añadido o no excipientes y,
si es necesario, colorantes autorizados por la
autoridad competente y aromatizantes.
197. Los granulados se presentan en forma de
preparaciones unidosis o multidosis.
Cada dosis de una preparación multidosis se
administra mediante un dispositivo de medida capaz
de dosificar la cantidad prescrita.
En los granulados en unidosis, cada dosis se
presenta en un envase individual, por ejemplo, un
sobre o un vial.
Se pueden distinguir varios tipos de granulados:
– granulados efervescentes.
– granulados recubiertos.
– granulados gastrorresistentes.
– granulados de liberación modificada.
198. Granulados efervescentes
DEFINICIÓN
Los granulados efervescentes son granulados no
recubiertos que contienen generalmente sustancias
ácidas y carbonatos o hidrogeno-carbonatos, los
cuales reaccionan rápidamente en presencia de
agua con liberación de dióxido de carbono.
Están destinados a disolverse o dispersarse en
agua antes de su administración.
199. Granulados recubiertos
DEFINICIÓN
Los granulados recubiertos son, generalmente,
preparaciones multidosis constituidas por gránulos
recubiertos de una o más capas de mezclas de
diversos excipientes.
PRODUCCIÓN
Las sustancias utilizadas para el recubrimiento se
aplican, generalmente, en forma de disolución o
suspensión y en condiciones que favorezcan la
evaporación del vehículo.
200. Granulados de liberación modificada
DEFINICIÓN
Los granulados de liberación modificada son
granulados recubiertos o no recubiertos, que
contienen excipientes especiales o se preparan
mediante procedimientos especiales o ambos medios
conjuntamente, con el fin de modificar la velocidad
o el lugar o el momento de liberación del principio o
principios activos.
Los granulados de liberación modificada incluyen los
granulados de liberación prolongada y los
granulados de liberación retardada.
PRODUCCIÓN
Se lleva a cabo un ensayo adecuado para
demostrar la liberación apropiada del principio o
principios activos.
201. Granulados gastrorresistentes
DEFINICIÓN
Los granulados gastrorresistentes son granulados
de liberación retardada que están destinados a
resistir la acción del jugo gástrico y a liberar su
principio o principios activos en el líquido intestinal.
Para obtener estos resultados los gránulos se
recubren con un material gastrorresistente
(granulados entéricos) o por otro medio adecuado.
PRODUCCIÓN
Se lleva a cabo un ensayo adecuado para
demostrar la liberación apropiada del principio o
principios activos.
