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DEFINICIONES Y GENERALIDADES.
INTRODUCCIÓN A MICROBIOTA INTESTINAL Y A LA FAMILIA DE LOS BIÓTICOS

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Definiciones y generalidades. Introducción a microbiota intestinal y a la familia de los bióticos
Microbiota
Autor
Gabriel Vinderola
Doctor en Química de la Universidad Nacional del Litoral (Santa Fe).
Investigador Principal del CONICET en el Instituto de Lactología Industrial (UNL-CONICET) y Profesor
Asociado de la Cátedra de Microbiología de la Facultad de Ingeniería Química (UNL).
Participó del desarrollo del primer queso con bacterias probióticas de Latinoamérica (1999). Recibió en
2011 el premio en Tecnología de Alimentos, de la Academia Nacional de Ciencias Exactas, Físicas y
Naturales de la Argentina.
Es coautor de más de 100 artículos científicos y capítulos de libros en el tema de probióticos.
Email: gvinde@fiq.unl.edu.ar

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Microbiota
Objetivos
 Los objetivos específicos de esta clase son que el alumno logre:
 Definir microbiota, microbioma. Taxonomía simple y sus principales funciones.
 Conocer los factores que modulan el establecimiento y desarrollo de la microbiota.
 Introducir a las tecnologías para estudiar su composición (amplificación masiva del 16S rADN) y función
(metagenómica y metabolómica).
 Introducir a los conceptos de probióticos, prebióticos, simbióticos y postbióticos.
Índice
Microbiota y microbioma, taxonomía y funciones.........................................................................................................................................................4
Factores que modulan el establecimiento de la microbiota intestinal .....................................................................................................................11
Tecnologías para el estudio de la microbiota, su composición y actividad metabólica .........................................................................................17
Introducción a los conceptos de probióticos, prebióticos, simbióticos y postbióticos...........................................................................................25
Bibliografía..........................................................................................................................................................................................................................31

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Microbiota
Microbiota y microbioma, taxonomía y funciones
Históricamente se consideró al Homo sapiens como un conjunto de células eucariotas que se diferenciaba de otras especies por su
notable inteligencia.
Actualmente, el término “ser humano” es incompleto para describirnos como personas porque este término no considera al conjunto de
microorganismos que hospedamos. Se ha propuesto el uso del término “Holobionte” (holo: todo, y bios: vida), es el conjunto formado
por un organismo multicelular complejo –el que llamábamos Ser Humano– y todos sus microorganismos asociados. Vivimos
íntimamente rodeados de microbios: estamos recubiertos por fuera (la piel, la mucosa de los ojos) y por dentro (la mucosa intestinal,
vaginal, respiratoria, etc.) por microorganismos. Incluso se han detectado restos microbianos (ADN, fragmentos de paredes celulares) en
órganos internos que creíamos estériles (cerebro, músculos, corazón), aún en estado de perfecta salud.
Con el término “microbiota” nos referimos al conjunto de microorganismos que colonizan nuestro cuerpo, principalmente
bacterias, pero también virus, hongos, levaduras, protozoos y arqueas.
Este término tiene una connotación microbiológica ya que nos refiere a los microorganismos como entidades completas, aunque la
mayoría de ellos no cultivables en medios agarizados tradicionales, lo cual es el abordaje de la microbiología clásica. No obstante, ya fue
descripto el cultivo en medios de laboratorio de más de 1.000 especies diferentes de la microbiota intestinal.
La microbiota toma características particulares en cuanto a su composición y funciones según su localización en el cuerpo. Podemos
hablar de una microbiota oral, nasofaríngea, vaginal, intestinal y de la piel. La microbiota intestinal, especialmente la localizada en el
colon, es la más diversa en número de especies y la más abundante en cantidad de células, principalmente bacterias. Además, es la más
conocida en términos de conocimientos científicos producidos.
Por su parte, el término “microbioma" hace referencia al paquete genético de la microbiota, es decir, los genes microbianos, el total del
ADN “no humano” que hospedamos. El término microbioma tiene una connotación genética más que microbiológica. Es a través de la
biología molecular (secuenciación masiva del gen 16s) que se logra identificar a los microorganismos componentes de la microbiota.

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Microbiota
Podríamos decir que la microbiota incluye al microbioma, ya que los microorganismos contienen ADN. Estrictamente hablando, es más
adecuado en términos científicos referirse a la microbiota que al microbioma y es de este modo en que se usarán estos términos a lo
largo de este capítulo, recordando que no son sinónimos. Si bien el ADN puede tener efecto inmunomodulador, por ejemplo, a nivel
intestinal, es la microbiota, es decir la totalidad de las células, quienes llevan adelante actividades metabólicas e inmunomoduladoras
(incluso estando no viables) de relevancia para el intestino. Por este motivo, se prefiere el uso del término microbiota respecto del
microbioma. Es a través del estudio genético del microbioma (secuenciación masiva del ADN o metagenómica) que conocemos la
composición microbiológica de la microbiota.
La microbiota, a su vez, puede considerarse un órgano, un conjunto de células y tejidos que cumplen una determinada función y que
necesita nutrirse. Es un órgano con sus particularidades, es en cierto modo “invisible” al ojo humano (ver figura 1). A diferencia de la
mayoría de los órganos, es “difuso”, ya que no tiene una localización definida como el cerebro, el riñón o el corazón. Por otro lado, la
microbiota no es un órgano codificado en los genes maternos y paternos, sino que se hereda en parte de los padres y el resto del
medioambiente. Finalmente, es un órgano que prácticamente no se tiene al nacer, sino que se establece y madura en los 2-3 primeros
años de vida.

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Microbiota
FIGURA 1. Fotografía electrónica de microscopía confocal de la microbiota de intestino delgado
Fuente: Instagram nature.research.
De todos los ecosistemas microbianos que hospedamos, es la microbiota intestinal el más estudiado y conocido hasta el momento. Una
enfermedad no transmisible (ENT) es una condición médica o enfermedad considerada no infecciosa o no transmisible, en términos de
los genes transmitidos por los padres a través de los gametos sexuales. Cuando veamos la forma en que la microbiota intestinal se
transfiere, o se hereda, y como con ella se podrían transmitir una mayor predisposición a la obesidad o el autismo, el concepto de ENT
probablemente debería cambiar. ¿En qué medida ciertas patologías consideradas enfermedades crónicas no transmisibles son
transmitidas por la microbiota durante la colonización intestinal del bebé?
En términos de diversidad y abundancia, se han descripto más de 3.000 especies bacterianas en el tracto intestinal, más de 600 en la
cavidad oral, más de 300 en el tracto respiratorio, más de 100 en la piel, más de 500 en el tracto urinario y casi 300 en la vagina. Se cree
que hasta la mucosa de la glándula mamaria podría albergar una microbiota propia, y no sólo transiente durante la lactancia materna.
El intestino alberga más de 1.000.000.000.000 de células microbianas, cuyas acciones coordinadas son esenciales para la vida humana.
Este número es el equivalente a más de 150 poblaciones humanas mundiales. En términos de genes, se estima que por cada gen

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Microbiota
humano hay aproximadamente entre 100 y 150 genes bacterianos. Estas poblaciones de células microbianas alcanzan su densidad más
alta en el compartimento intestinal, más específicamente en el intestino grueso, donde colectivamente forman una comunidad
microbiana compleja conocida como la microbiota intestinal. Aunque la gran mayoría son bacterias, los miembros de la microbiota
intestinal pueden pertenecer a cualquiera de los tres dominios de la vida (Archaea, Bacteria y Eukarya); también hay virus, y se sabe que
establecen complejos tróficos entre sí y con su huésped humano, que van desde la simbiosis hasta el parasitismo.
La microbiota intestinal humana está compuesta por microorganismos autóctonos, también conocidos como indígenas, y
microorganismos alóctonos o transitorios, por ejemplo, los que consumimos con los alimentos. En este contexto, sólo se considera que
un número relativamente pequeño de patógenos (denominados microorganismos “oportunistas”) pueden ser miembros de la
microbiota intestinal y residir allí sin provocar perturbaciones en el intestino. Sin embargo, pueden convertirse en una amenaza para la
salud del hospedador cuando el ecosistema intestinal está alterado.
La composición de la microbiota intestinal puede verse afectada por varios factores ambientales, tales como el nivel de acidez (el pH),
los niveles de oxígeno, la disponibilidad de nutrientes, la actividad del agua y la temperatura, permitiendo que varias poblaciones
prosperen y ejerzan diferentes actividades al interactuar con su entorno, incluidas las actividades de su huésped humano.
Los abundantes y diversos miembros de la microbiota intestinal humana ejercen papeles críticos en el mantenimiento de la salud
humana mediante:
 su contribución a la descomposición de sustancias alimentarias a fin de liberar nutrientes que, de otro modo, serían inaccesibles
para el hombre
 la promoción de la diferenciación celular del huésped, protegiéndolo de la colonización e infección de patógenos, y estimulando y
modulando el sistema inmunológico de la mucosa intestinal.
La microbiota intestinal proporciona capacidades de fermentación de sustratos no digeribles como las fibras alimentarias que no
pueden ser llevadas a cabo por el hospedador. Se estima que más del 20% de los requerimientos energéticos diarios se obtienen por
fermentación microbiana de la fibra alimentaria. Esta fermentación produce ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como acetato,
propionato y butirato.

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Microbiota
El butirato es la principal fuente de energía para los colonocitos humanos y puede además inducir la apoptosis de células de cáncer de
colon y activar la gluconeogénesis intestinal, teniendo efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa. El butirato es esencial
para que las células epiteliales consuman y oxiden el oxígeno que llega a través de la circulación sanguínea, generando un estado de
hipoxia que mantiene bajos niveles redox en el intestino, evitando la disbiosis de la microbiota.
El propionato se transfiere al hígado, donde regula la gluconeogénesis y la señalización de saciedad a través de la interacción con los
receptores de ácidos grasos del intestino. El acetato, el más abundante de los AGCC y un metabolito esencial para el crecimiento de
otras bacterias. Llega a los tejidos periféricos donde se lo utiliza en el metabolismo del colesterol, lipogénesis y puede desempeñar un
papel clave en la regulación central del apetito. Una mayor producción de AGCC se correlaciona con menor obesidad y resistencia a la
insulina reducida.
Existen numerosos factores que pueden provocar cambios en la composición de la microbiota intestinal, entre ellos, numerosas
patologías (sobrepeso, obesidad, inflamación intestinal, diarrea, desórdenes del espectro autista, desnutrición, cáncer, etc.) y otros
factores como la edad, la dieta, la administración de medicamentos (no sólo los antibióticos), la menopausia y el tabaquismo. A su vez,
diversos estudios epidemiológicos han establecido ya una clara correlación entre algunos de los factores que perturban a la microbiota
intestinal y determinados trastornos inmunológicos y metabólicos. Esta toma de conciencia ha impulsado el desarrollo de estrategias
para influir en el desarrollo, la composición y las actividades de la microbiota mediante el uso de, por ejemplo, bacterias probióticas y/o
sustratos prebióticos.
La taxonomía es la ciencia de la clasificación y está constituida por dos subdisciplinas: la identificación y la nomenclatura. Siguiendo el
sistema binomial de nomenclatura, a todos los organismos (incluidas las bacterias) se les asigna un nombre de género y otro de especie,
por ejemplo, nosotros pertenecemos al género y especie Homo sapiens, mientras que un patógeno común es Escherichia coli.

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Microbiota
Los taxones son los grupos en los que en biología se clasifican científicamente a los seres vivos, atendiendo a su semejanza y
proximidad filogenética. Se estructuran en una jerarquía de inclusión, en la que un grupo abarca a otros menores y este, a su vez,
subordinado a uno mayor. A los grupos se les asigna un rango taxonómico o categoría taxonómica que acompaña al nombre propio del
grupo. Los taxones principales, ordenados del menos al más inclusivo, son: especie, género, familia, orden, clase, filo, reino y dominio.
Los 5 reinos de la naturaleza son: Reino Animal, Reino Vegetal o Plantas, Reino de los Hongos, Reino Monera (también llamado
bacterias) y Reino Protista. En la IMAGEN 1 se puede observar una simplificación de la composición de la microbiota intestinal donde se
pueden observar algunos filos, familias, géneros y especies a los cuales se hace referencia al abordarse la temática de la microbiota. Es
importante tenerlo en cuenta de modo de poder ubicarse a qué nivel taxonómico se alude a través del texto (ver figura 2).

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FIGURA 2. Representación simplificada de la composición de la microbiota. En
el recuadro se destacan los filos Firmicutes y Bacteroidetes, los cuales
agrupan más del 90% de la microbiota intestinal.
Fuente: Adaptado de Rinninella y col. 2019

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Factores que modulan el establecimiento de la microbiota intestinal
La microbiota intestinal se establece, diversifica y madura de forma dinámica y gradual en los dos a tres primeros años de vida (ver
figura 3). En este sentido, el concepto de los primeros 1.000 días de vida en nutrición y pediatría adquieren singular importancia cuando
se toma conciencia de que los espermatozoides y óvulos entran en contacto, y posiblemente sean condicionados, por la microbiota de
las mucosas que recorren antes de la fecundación.
En comparación con su contraparte femenina, la microbiota del tracto genital masculino no ha sido estudiada extensamente aún. La
hipótesis es que una composición disbiótica de la microbiota puede influir en la calidad de los espermatozoides. En el período que va del
nacimiento hasta los dos primeros años de vida existe una sucesión de microbios que se van instalando y diversificando en el intestino
del bebé, siendo un proceso determinado por numerosos factores. Incluso es posible detectar restos microbianos (paredes celulares,
ADN) antes de nacer en la placenta, el líquido amniótico, la membrana fetal, la sangre del cordón umbilical y luego en el meconio.
También se han detectado oligosacáridos de leche materna ya en el útero. Sin embargo, la primera exposición masiva del recién nacido
a los microbios ocurre durante el parto y el perfil microbiano adquirido depende en gran medida de si el parto es vaginal o por cesárea,
siendo el primero el de preferencia ya que los recién nacidos se enriquecen con numerosas especies de Lactobacillus, habitantes
naturales de la vagina materna. Más del 95% de la microbiota en un canal vaginal saludable son lactobacilos. Cuando el parto es por
cesárea, el perfil de la microbiota intestinal tiene mayor semejanza con la composición microbiana de la piel.
Si bien cuando avanzan las semanas la microbiota intestinal de niños nacidos por parto vaginal y por cesárea empieza a
asemejarse, las consecuencias sobre la salud a largo plazo son diferentes, según el tipo de parto.

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Microbiota
FIGURA 3. Ventana de oportunidades para la modulación de la microbiota desde la gestación hasta la infancia. El esquema muestra una
lista de factores prenatales, neonatales y postnatales que contribuyen a la composición de la microbiota intestinal en los niños.
Fuente: Milani y col., 2017
Gestación
Ventana de oportunidad para la modulación de microbiota
Nacimiento
Infancia
Niñez
Factores prenatales
Placenta
Factores neonatales
Nacimiento
Edad gestacional
Factores postnatales
Alimentación: leche materna o
de fórmula
Ubicación geográfica
Miembros de la familia
Interacciones
Dieta materna
Destete
Gestación

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El uso de antibióticos posnatales puede perturbar el establecimiento del delicado ecosistema de la microbiota neonatal. Los cambios
que los antibióticos inducen en la composición de la microbiota dependen del sitio anatómico considerado y del tipo y de la dosis
utilizada. Sin embargo, es claro que luego de varias intervenciones con antibióticos, la microbiota vuelve a un estado de equilibrio, pero
con una composición microbológica diferente a la que tenía antes de la intervención con antibióticos. Por ejemplo, la administración de
cefalexina por 4 días, reduce drásticamente los niveles de bifidobacterias en el intestino y les toma de 2 a 3 meses en recuperar su
población a este grupo microbiano, siendo temporalmente reemplazado por enterobacterias.
La leche materna es clave en el establecimiento de la microbiota intestinal debido a la cantidad y diversidad de
microorganismos que aporta.
Se estima que más del 30% de la microbiota intestinal del bebé proviene de la leche materna. El recuento de células viables, muchas
veces no cultivables en medios de laboratorio, de la leche materna puede superar los 10.000.000 de bacterias por mililitro. La lactancia,
en particular, se asocia con numerosos beneficios para el niño tales como el aumento de la resistencia a infecciones, menor riesgo de
obesidad y de alergias, y para la madre, la duración de la lactancia se asocia con un menor riesgo de hipertensión, hiperlipidemia,
enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2. Las propiedades beneficiosas de la lactancia son mediadas por factores que son
secretados en la leche materna, incluyendo inmunoglobina (Ig) A, lactoferrina y defensinas, además de bifidobacterias y lactobacilos y
oligosacáridos de leche materna (HMO, por sus siglas en inglés correspondientes a Human Milk Oligosaccharides). Podemos pensar en
la leche materna, por su contenido en lactobacilos y bifidobacterias, como un alimento naturalmente enriquecido con bacterias
probióticas putativas. Otros factores relacionados positivamente al establecimiento adecuado de una microbiota intestinal diversa y
funcional son el tamaño de la familia, la interacción con el medio ambiente, los hermanos, y la presencia de mascotas.
La combinación de parto a término, vaginal, abundante lactancia materna, interacción con el medio ambiente y la familia favorecen la
instalación de una microbiota intestinal diversa, abundante y funcional, mientras que factores como el parto prematuro, por cesárea, la
administración de antibióticos a la madre y al hijo, lactancia materna reducida, la sanitización excesiva y la falta de contacto con el medio
ambiente, conducen en el sentido contrario. Este planteamiento está en línea con lo que se denomina la Teoría de la Higiene, la cual
postula que un ambiente que permite una exposición natural a los microorganismos protege contra las enfermedades alérgicas y

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autoinmunes y predispone menos al desarrollo de diabetes, sobrepeso, obesidad y enfermedades inflamatorias. Un ambiente
extremadamente aséptico aumenta la incidencia de estos trastornos.
La base mecanística de este fenómeno sería la «educación» del sistema inmune asociado a la mucosa intestinal que realiza la microbiota
intestinal cuando se instala y desarrolla en condiciones adecuadas (ver figura 4). Esta educación consiste en exponer a las células del
sistema inmunológico de la mucosa intestinal a una amplia gama de antígenos microbianos presentes en una microbiota abundante y
diversa, lo que induce la tolerancia oral y desencadena un ambiente intestinal capaz de controlar la inflamación en el caso de que sean
microorganismos deseables los que establecen ese primer contacto (ver figura 5). Es decir, nuestro organismo necesita del contacto
temprano y sostenido con microorganismos para la educación y correcto funcionamiento de su sistema inmune. Pero este contacto con
microorganismos es también necesario a lo largo de la vida, Es en este contexto que los alimentos fermentados y los probióticos
constituyen herramientas de gran valor para hacer intervenciones dietarias tendientes a la exposición microbiana del sistema
inmunológico intestinal y así modular sus respuestas.

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Microbiota
FIGURA 4. Educación del sistema inmune asociado a la mucosa intestinal mediante inducción de respuesta tolerogénica o
proinflamatoria intestinal según el tipo de colonización temprana
Fuente: Tamburini y col., 2016). MAMP: molecular associated microbial patern: patrones moleculares asociados a microorganismos.
MAMP’s
Homeostasis Colon Postnatal
Células
caliciformes
Célula T
madura
Bacterias
comensales
Célula B
madura
Dimerica
IgA
Tejido
dañado
Bacteria
patogénica
Disbiosis MAMP’s
Neutrófilos

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FIGURA 5. Relación entre salud infantil y tipo de colonización intestinal temprana.
Fuente: Milani y col., 2017.
Establecimiento de microbiota
Bacterias buenas
Bacterias malas
Estado de salud
Enfermedad
Infección
NEC
Atopia
Bacterias buenas
Bifidobacterium
Escherichia coli
Faecalibacterium prausnitzii
Lactobacillus
Bacterias malas
Enterococcus faecalis
Methanobrevibacter smithii
Clostridium difficile
Campilobacter

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Microbiota
Tecnologías para el estudio de la microbiota, su composición y actividad metabólica
La microbiota humana ha evolucionado hasta convertirse en un ecosistema notablemente diverso, finamente equilibrado y muy
específico del medio ambiente donde se desarrolla. Cada sitio corporal constituye un hábitat específico que puede incluir trillones de
células microbianas y cientos de cepas que difieren casi completamente de un sitio a otro en todo el cuerpo.
Utilizando técnicas de biología molecular, ecología microbiana y microbiología, se ha demostrado que los cambios en la composición de
la microbiota están asociados con enfermedades, como la enfermedad inflamatoria intestinal, el sobrepeso, la obesidad el autismo y el
cáncer. Una de las principales dudas es si estas patologías inducen cambios en la composición de la microbiota o si es el cambio en la
composición de la microbiota responsable en parte de la aparición de estas enfermedades, la mayoría de ellas, crónicas.
El estudio de la microbiota intestinal mediante técnicas denominadas “independientes del cultivo” implica:
 la recolección de muestras de materia fecal a partir de individuos expuestos a determinadas condiciones (inmigrantes versus
locales, quienes siguen una dieta basada en proteína animal versus vegetal) o que presentan fenotipos de interés (obesos,
autistas versus los correspondientes controles).
 el análisis de las muestras con alguna de las técnicas de perfilado molecular
 la elaboración de perfiles bioinformáticos de los datos resultantes para cuantificar las características microbianas de interés,
como la abundancia de filos, familias, géneros o especies
 la asociación estadística de los cambios en esas características con los fenotipos o exposiciones de la población estudiada.
Debido a la naturaleza de este tipo de estudios, las asociaciones resultantes son más a menudo correlativas que claramente causales.
Sin embargo, se pueden utilizar ensayos específicos o de intervención para establecer la causalidad y el mecanismo. Los ensayos
selectivos más comunes podrían incluir la transferencia a ratones gnotobióticos o libre de gérmenes de muestras de microbiota de
humanos con ciertas patologías (obesos, autistas) o la administración de antibióticos para alterar la composición de la microbiota. Por
ejemplo, el trasplante de microbiota intestinal a ratones libres de gérmenes a partir de donantes de heces obesos, generó un fenotipo

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Microbiota
de animales obesos a pesar de ser alimentados con la misma dieta que el grupo de animales control o aquellos que recibieron las heces
de donantes no obesos, lo cual sugiere un rol decisivo de la microbiota en la obesidad.
El primer paso en un estudio de microbiota involucra la recolección de especímenes de biomasa microbiana, la cual debe ser
rápidamente estabilizada para que no cambie su composición ni su perfil metabólico. Cada método de muestreo tiene sus fortalezas y
debilidades, determinadas por las diferentes ecologías microbianas del cuerpo.
La microbiota intestinal se toma generalmente a partir de las heces, lo que representa de forma adecuada la comunidad microbiana del
lumen colónico, pero en mucho menor grado la del intestino delgado. Las heces se obtienen fácilmente, tienen una gran densidad
microbiana y una mínima contaminación genética humana. Debido a que las características microbianas pueden cambiar rápidamente
con las condiciones ambientales (principalmente la exposición al aire), es importante tomar medidas para preservar las muestras, por
ejemplo, congelándolas inmediatamente o utilizando kits comerciales para fijarlas y estabilizarlas.
En un entorno clínico, las biopsias de mucosa son comunes y proporcionan una instantánea más precisa y resuelta biogeográficamente
de la comunidad microbiana asociada a la mucosa, pero su obtención es más difícil. Otros tipos de muestras, como el cepillado de la
mucosa o los hisopos rectales, también son posibles, pero están menos estudiadas con respecto a la representatividad de la comunidad
que ofrecen. El muestreo de la piel está limitado principalmente por la baja biomasa microbiana asociada a esta. Las muestras de
microbios de la piel en general se caracterizan a menudo por tener altas fracciones de nucleótidos humanos, pudiendo llegar hasta
alrededor del 90% de la muestra y requieren una secuenciación más extensa y cuidados adicionales durante el análisis.
Se encuentran problemas similares en relación con los métodos de muestreo para la microbiota respiratoria. Clínicamente, el tracto
respiratorio se divide en las regiones superior e inferior. Cada región experimenta diferentes exposiciones al ambiente externo y tiene
diferentes propiedades de barrera mucoso-epitelial. Dada la variación, no es sorprendente que diferentes enfoques de muestreo
puedan proporcionar diferentes lecturas e información. Se han utilizado diversos enfoques clínicos y herramientas de muestreo para
obtener material de las vías nasales, cavidades sinusales, cavidad oral y región faríngea, y del árbol traqueobronquial. Aunque los
especímenes quirúrgicos, como los que se recolectan durante las cirugías de senos nasales o de pulmones explantados, ofrecen la
mayor oportunidad para un muestreo detallado, se necesitan enfoques menos invasivos para estudios más grandes.

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En los estudios de microbiota del sistema respiratorio se han utilizado hisopos, aspirados, esputo, lavado y cepillado. Los hisopos, que
se utilizan con mayor frecuencia para tomar muestras de las vías respiratorias superiores, recuperan diferentes cantidades de material
en comparación con los aspirados, el esputo, el lavado y los cepillos. El esputo puede ser espontáneo o recogido mediante protocolos de
inducción, como la inhalación de solución salina hipertónica. Los aspirados tienden a recoger las secreciones ya presentes, mientras que
el lavado implica la instilación de solución salina en un pasaje de la vía aérea y la extracción del líquido con la succión. En los pulmones,
el volumen devuelto por el lavado broncoalveolar puede ser muy variable y depende del estado de la enfermedad. Por ejemplo, se
devuelve menos volumen en casos de obstrucción grave o enfisema. Por lo tanto, las mediciones basadas en el líquido de lavado deben
considerar la dilución como un factor. También se pueden insertar pequeños cepillos para obtener células y secreciones de la superficie
de la mucosa, pero se requiere cuidado para realizar este método. Por último, al igual que en el caso de la piel, el tracto respiratorio es
menos denso microbiológicamente y es esencial utilizar protocolos especiales para minimizar la contaminación de la muestra por tejido
no objetivo.
Todos los protocolos de muestreo son sensibles a los efectos del lote: diferencias técnicas, no biológicas, que surgen de muchas etapas
del proceso de muestreo y generación de datos. Tales efectos pueden hacer que los datos de múltiples estudios sean difíciles de
comparar y, en el peor de los casos, pueden introducir diferencias que den lugar a conclusiones erróneas. Las diferentes formas en que
se recogen y procesan las muestras pueden influir fuertemente en la evaluación de estas comunidades microbianas.
En la investigación de los microbiomas, responder a estas dos preguntas: quiénes están ahí y qué están haciendo, es central
para investigar y comprender las dinámicas no sólo dentro del microbioma sino también entre éste y otros sistemas, como el
cerebro.
El estudio involucra de forma multicolaborativa esfuerzos en los enfoques bioinformáticos y de secuenciación, en tándem con la
microbiología, biología y la medicina.
El campo de la bioinformática incluye todos los trabajos en los que los algoritmos se utilizan para estudiar los fenómenos biológicos.
Generalmente, la bioinformática se refiere a la bioestadística, análisis de datos y biología computacional. Debido a la masiva cantidad de
datos que deben ser procesados cuando se trabaja con la microbiota, la bioinformática ha jugado un papel clave en el desarrollo de las

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tecnologías necesarias para tal fin. De hecho, iniciativas como el proyecto Microbioma Humano y el MetaHIT sólo han sido posibles
gracias a la rápida mejora de la capacidad para manejar grandes cantidades de datos. Frecuentemente el análisis del microbioma, se
combina con estudios de proteómica y la metabolómica para una comprensión más amplia de la microbiota y sus funciones.
Las rápidas mejoras en la tecnología de secuenciación han facilitado el desarrollo de dos técnicas que son troncales para el estudio de la
microbiota: la secuenciación masiva del 16S rADN y la secuenciación del genoma completo (comúnmente llamada metagenómica, en
inglés: whole genome shotgun sequencing). Las técnicas son esencialmente similares, no se excluyen mutuamente, sino que proporcionan
lecturas complementarias.
Una consecuencia de los rápidos avances de estas metodologías ha sido la proliferación de una multitud de protocolos similares, donde
cada uno tiene su propio conjunto de sesgos en sus resultados. Esto hace que sea más complicado agrupar los datos de estudios
diferentes. Existen esfuerzos en marcha para consolidar y estandarizar la secuenciación y los protocolos de análisis, para mejorar la
calidad y la compatibilidad general de la investigación en el campo de la microbiota. Una secuencia de las etapas implicadas en este tipo
de estudio se puede observar en la figura 6.
La secuenciación del 16S representa una forma relativamente económica de medir la abundancia relativa de microbios presentes en
una muestra, utilizando las denominadas tecnologías de secuenciación de la siguiente generación (Next-generation sequencing, en inglés).
La idea detrás de esta técnica es utilizar la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar una secuencia genética altamente
conservada que está presente en todos los miembros bacterianos de la microbiota. Estas secuencias amplificadas, o amplicones,
pueden ser agrupados en base a su relación genética para dar una estimación de su abundancia relativa en una muestra. La
composición relativa de la microbiota por sí misma puede clasificar y diferenciar las muestras. Así pues, hay es una valiosa información
que se obtiene de la secuenciación de 16S, aunque también hay importantes limitaciones. Por ejemplo, el 16S no puede identificar
nuevas especies microbianas, se limita a las secuencias de referencia genética en una base de datos existente a priori, cuanto más rica
sea esa base de datos, mayor cantidad de especies se podrán identificar. En segundo lugar, la PCR introduce sesgos que hacen que
algunas secuencias sean inevitablemente más amplificadas que otras, cambiando la composición relativa entre géneros o especies, por
ejemplo.

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FIGURA 6. Esquema secuencial que muestra los pasos involucrados en el análisis bioinformático moderno de la microbiota.
INICIO
SALIDA
Toma de muestras
fecales
Extracción del genoma
de bacterias fecales
Digitalización del genoma
de bacterias
Identificación de
especies
Análisis de abundancia Análisis funcional
Diversidad Análisis PCo
Fuente: Cryan y col., 2019.
El proceso comienza
con la extracción del
ADN total de muestras
de heces, por ejemplo,
donde se identifican los
microorganismos
presentes, su diversidad
y abundancia relativa.

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Microbiota
La secuenciación completa del genoma (metagenómica o WGS: Whole Genome Sequencing) es más costosa y exigente en recursos
computacionales que la secuenciación del 16S, pero también es capaz de proporcionar una resolución mucho mayor de abundancia y
capacidad funcional de la microbiota. En esta técnica, se secuencia todo el ADN de una muestra y no sólo la región del 16S. Después de
filtrar el ADN no deseado (por ejemplo, el ADN humano de una muestra de heces humanas), el resto de las secuencias pueden ser
usadas para construir genomas de novo o alinear las secuencias a una base de datos de referencia. La metagenómica ofrece varias
ventajas sobre el 16S. En particular, normalmente no hay un paso de amplificación de PCR, eliminando una fuente de sesgo. Además,
debido a que la totalidad del genoma está secuenciado, se puede estimar el potencial funcional de la microbiota completa y también es
posible identificar nuevas cepas o mutaciones en una muestra. En general, cuanto mayor sea la resolución de la información generada,
más se permite inferir sobre la microbiota de la muestra. Además del costo más barato, hay algunas situaciones en las que el 16S es
preferible a la metagenómica. En muestras muy contaminadas por ADN no deseado (generalmente del huésped, por ejemplo, en una
biopsia), la señal generada por la metagenómica puede ser demasiado baja para una medición precisa. Debido a que la secuenciación
16S se basa en la subunidad 16S del ARN ribosomal (que es único para los procariotas), en la mayoría de los huéspedes eucariotas la
contaminación no es un problema. Además, la secuenciación 16S se puede realizar cuando se disponen de cantidades menores de
material genético.
Trabajar con un ecosistema altamente complejo como el microbioma implica numerosos desafíos, especialmente en lo que respecta a
analizar una gran cantidad de datos, de alta dimensión o número de variables y en métricas, o unidades de medida, comprensibles para
el lector. Afortunadamente, campos como la ecología y las estadísticas se han ocupado de problemáticas similares en el pasado, aunque
a menudo en una escala diferente. Tal vez el punto más importante a considerar cuando se analiza el microbioma es que tanto el 16S
como el WGS producen datos que contienen información sobre las proporciones entre partes de un todo, pero nunca contienen
información sobre los números absolutos. La abundancia relativa comparativa es la forma más sencilla de abordar el estudio. El método
consiste en comparar la presencia o abundancia relativa (proporción) de microbios específicos. Como se comentó, es muy raro poder
trabajar con recuentos absolutos de organismos, sino más bien con sus proporciones. Este es un punto importante ya que la
abundancia relativa puede cambiar en situaciones en las que los niveles absolutos no varían y viceversa.

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Microbiota
La diversidad microbiana puede utilizarse para cuantificar el grado de heterogeneidad dentro de una muestra o la diferencia entre dos
muestras. Hay muchas fórmulas diferentes que producen métricas de diversidad, todas las cuales pueden ser clasificadas en tres clases
estrechamente relacionadas:
 diversidad α: describe la diversidad dentro de una muestra.
 diversidad β: la diversidad β describe la diversidad, o disimilitudes, entre muestras.
 diversidad γ: es mucho menos usada y, comparada la diversidad total de especies de todas las muestras, es comparable con la
diversidad α de una muestra.
Las diferentes fórmulas para calcular la diversidad ponen diferentes pesos en factores como la riqueza de una muestra en términos del
número de diferentes especies representadas, o la uniformidad de la distribución de la especie en una muestra. A menudo puede ser
valioso calcular la diversidad usando varias métricas diferentes, dependiendo de la pregunta que se quiera responder.
Una forma común de visualizar datos de alta dimensión, es decir con un gran número de variables o grados de libertad, como la
abundancia relativa, es aplicando un algoritmo de escalamiento multidimensional denominado Análisis de Componentes Principales. En
este tipo de análisis, la distancia entre cada combinación de dos puntos en un conjunto se toma como una medida de su similitud. En el
gráfico, los puntos que están más cerca representan muestras que son más similares en su composición (ver figura 7).
La metagenómica funcional, es decir el análisis de la función de la microbiota, es un paso más allá en el análisis de la microbiota, puede
dar una mirada en el efecto o la consecuencia que podría tener un cambio en la comunidad microbiana en el huésped. La
metagenómica funcional resulta de utilizar herramientas predictivas a partir de los datos obtenidos por 16S o WGS.
Un paso más allá del análisis predictivo de la función de la microbiota sería poder medir los productos de su metabolismo. La
metabolómica es el estudio de los procesos químicos que involucran metabolitos. Específicamente, la metabolómica es el estudio
sistemático de las huellas metabólicas que dejan los procesos celulares, es decir, el estudio del perfil de los metabolitos (moléculas
pequeñas) de una muestra biológica. Para llevar adelante este tipo de estudios, se utilizan técnicas cromátográficas acopladas a
complejos sistemas de identificación de las moléculas separadas y aisladas (espectroscopía de masa).

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Microbiota
FIGURA 7. Análisis por componentes principales de la microbiota intestinal de bebés nacidos por cesárea (círculos celestes) o por parto
vaginal (círculos rosados), en relación a la microbiota de la piel (círculos azules) o vaginal (círculos rojos) de la madre.
Fuente: Dominguez-Bello y col., 2010.
Hábitat del cuerpo materno
Mucosa oral
Vagina
Piel
Forma de nacimiento
Vaginal
Cesárea
El hecho de que los
círculos rosados se
encuentren más
cercanos a los rojos que
los azules, significa que
la microbiota intestinal
de bebés nacidos por
parto vaginal es más
parecida a la microbiota
de la vagina que a la de
la piel.

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Microbiota
Introducción a los conceptos de probióticos, prebióticos, simbióticos y postbióticos
El término 'biótico' se deriva de la palabra griega biōtikós, que significa "que pertenece a la vida" y se refiere esencialmente al
ecosistema biológico formado por organismos vivos junto con su entorno físico. En el sentido nutricional, los bióticos son componentes
nutricionalmente activos que, cuando son consumidos en cantidades suficientes, puede conferir un beneficio de salud al huésped. El
estudio de la microbiota intestinal ha impulsado en los últimos años un notable interés general en la aplicación de la nutrición biótica
para modular la microbiota intestinal, su composición y sus funciones, en apoyo de la salud humana.
En orden cronológico de aparición, es el concepto de probióticos que más interpretaciones ha tenido, hasta haber sido definido por la
Organización Mundial de la Salud en 2002, incorporado al Código Alimentario Argentino en 2011 y avalado por la International Scientific
Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) en 2014, quien emitió un documento consenso clarificando este término y bregando por
su correcta utilización, indicando a que debería llamarse probiótico y a que no. Estos tres organismos coinciden en que un probiótico es
un microorganismo vivo que, cuando es administrado en cantidades suficientes, es capaz de ejercer un efecto benéfico sobre la salud
del consumidor.
La mayoría de los microorganismos utilizados como probióticos son cepas específicas de especies de bacterias lácticas como
Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus johnsonii o
cepas de Bifidobacterium lactis o Bifidobacterium longum. Se utilizan también bacterias esporuladas de las especies Bacillus subtilis o
Bacillus coagulans o levaduras de la especie Saccharomyces boulardi, por ejemplo. Mientras que los lactobacilos y bifidobacterias los
podemos encontrar como parte de alimentos (yogures principalmente), suplementos alimenticios (cápsulas, comprimidos, polvos en
sachet) o fórmulas infantiles, las cepas de bacilos o levaduras están disponibles casi exclusivamente como suplementos alimenticios.
Es importante tener en cuenta que la propiedad probiótica es cepa-dependiente, es decir, los efectos demostrados y publicados
para una cepa, no necesariamente serán logrados por una cepa de la misma especie.

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Microbiota
En microbiología, una cepa es una variante fenotípica de una especie. Para poner un ejemplo, las cepas Lactobacillus casei CRL 431 y la
cepa Lactobacillus casei DN 114-001, son dos cepas probióticas diferentes pero la misma especie (Lactobacillus casei), cada una con
efectos diferentes, demostrados en estudios clínicos en humanos.
La definición de probióticos conlleva implícitos varios aspectos que merecen ser abordados. Por un lado, un probiótico puede ser un
microorganismo o una mezcla de microorganismos, del cual o de los cuales, es necesario saber la identidad. Con identidad se refiere al
género, especie y cepa de la que se trate. Productos indefinidos como el kéfir, por ejemplo, no deberían llamarse probióticos ya que no
se dispone de la composición microbiológica exacta, aunque el hecho de que no se lo deba denominar probiótico, no significa que no
posea efectos benéficos para la salud intestinal. La identidad del probiótico permite llevar adelante controles de calidad sobre los
niveles de células viables, ya que la viabilidad al momento del consumo es parte de la definición. Ese control de calidad del número de
células viables por gramo o mililitro de producto, debe ser realizado por laboratorios de microbiología especializados en recuento de
probióticos. Institutos del CONICET como CERELA (Tucumán), INLAIN (Santa Fe) o CIDCA (La Plata) tienen una larga tradición en abordar
estas temáticas.
En líneas generales, los alimentos con probióticos como algunos yogures que contienen probióticos, poseen entre 1x107
y 1x108
UFC/mL, mientras que los suplementos alimenticios poseen valores cercanos a 1x108
UFC/g. El consumo de una porción diaria de
yogures con probióticos o de suplementos alimenticios con probióticos, garantizan la cantidad de células viables necesarias para ejercer
el efecto benéfico.
Por último, para denominarse probióticos, estos cultivos microbianos deben tener al menos un efecto benéfico demostrado en un
estudio clínico en humanos, aleatorizado, con control de placebo, a doble-ciego. Además, debe estar publicado en alguna revista
científica con evaluación de pares, de forma tal que el profesional o consumidor interesado pueda, con la identidad de la cepa, localizar
el estudio clínico que demuestra su eficacia en los buscadores científicos mencionados.
En relación a los efectos benéficos de los probióticos, una revisión exhaustiva está más allá del alcance de este capítulo. Sin embargo,
podemos resumir que, siempre de forma cepa dependiente, los efectos tienen que ver con la contribución a la salud digestiva, a la
digestión de alimentos, a reforzar la barrera epitelial intestinal, modular la inflamación intestinal, prevenir infecciones intestinales y del
árbol respiratorio, acelerar la resolución de diarreas, mejorar la respuesta a vacunas (efecto adyuvante), entre otros.

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Microbiota
En relación al concepto de prebióticos, este fue introducido por Glenn Gibson y Marcel Roberfroid en 1995 en una publicación en el
Journal of Nutrition, donde también introdujeron el concepto de simbióticos. En esa época ya se consideraba que la microbiota del
intestino humano podía desempeñar un papel importante en la salud del huésped, existiendo interés en la manipulación de la
composición de la misma hacia una comunidad potencialmente más saludable. En sus trabajos, intentaban promover géneros de
bacterias como Bifidobacterium y Lactobacillus que se percibían como capaces de ejercer propiedades promotoras de la salud. En este
contexto, definieron a los prebióticos como ingredientes alimentarios no digeribles que afectan beneficiosamente al huésped
estimulando selectivamente el crecimiento y/o la actividad de una o un número limitado de especies bacterianas que ya residen en el
colon.
La ingesta de prebióticos puede modular considerablemente la microbiota colónica aumentando el número de bacterias
específicas y cambiando así la composición de la microbiota.
Los oligosacáridos no digeribles en general, y los fructooligosacáridos en particular, son prebióticos. Se ha demostrado que estimulan el
crecimiento de las bifidobacterias endógenas, que, tras un corto período de alimentación, se convierten en predominantes en las heces
humanas. Además, estos prebióticos modulan el metabolismo de los lípidos, muy probablemente a través de los productos de la
fermentación.
Combinando la lógica de los probióticos y los prebióticos, propusieron además el concepto de simbióticos, como una combinación de
ambos. En el año 2017, en el marco de un exponencial crecimiento del conocimiento de la microbiota, conociéndose ya que no sólo los
lactobacilos y las bifidobacterias son los únicos microorganismos benéficos naturalmente residentes del intestino, y bajo la autoría
liderada por el mismo Glenn Gibson como miembro de la ISAPP, se emite un documento consenso. Este documento amplía el concepto
de prebióticos, siendo definidos actualmente como “un sustrato que es utilizado selectivamente por los microorganismos del huésped,
lo que confiere un beneficio para la salud”. Esta definición amplía el concepto de prebiótico para incluir posiblemente sustancias no-
carbohidratos (compuestos fenólicos y fitoquímicos, por ejemplo), aplicaciones a sitios corporales distintos del tracto gastrointestinal y
diversas categorías de los alimentos. Se mantuvo el requisito de mecanismos selectivos mediados por la microbiota. Los efectos
beneficiosos para la salud deben ser documentados para que una sustancia sea considerada un prebiótico. El objetivo de esta

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Microbiota
declaración de consenso es generar un uso apropiado del término "prebiótico", de modo que se pueda lograr coherencia y claridad en
los informes de investigación, la comercialización de los productos y la regulación reglamentaria de la categoría de productos.
Los prebióticos más reconocidos son la inulina, fructanos, GOS, FOS, entre otros, y, como en el caso de los probióticos, pueden estar
presentes en alimentos, suplementos alimenticios o fórmulas infantiles. Cabe aclarar que el término prebiótico, pero no así el de
simbiótico, ha sido incorporado al Código Alimentario Argentino en 2011. Se espera que, en 2020, la ISAPP publique su documento
consenso sobre el término “simbiótico”, según fuera anunciado (https://isappscience.org/synbiotics_panel/).

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Microbiota
FIGURA 8. Definiciones y pictogramas de la familia de los bióticos.
Fuente: Collado y col., 2019
Probióticos
Probióticos
Microorganismos vivos
que cuando son
administrados en
cantidades adecuadas
otorgan efectos benéficos
al huésped
Prebióticos
Sustrato que es usado
selectivamente por los
microorganismos del
huésped otorgando
beneficios saludables
Simbióticos
Probióticos más
prebióticos
Posbióticos
Compuestos producidos por
microorganismos, liberados
a partir de componentes de
los alimentos o
constituyentes microbianos,
incluyendo células no
viables que, cuando son
administradas en cantidades
adecuadas, promueven la
salud y el bienestar.

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Microbiota
Para completar esta familia de bióticos (ver figura 8), es necesario referirse al término de postbiótico. Si bien esta terminología es
relativamente nueva, hace referencia a un fenómeno largamente reconocido en el campo de los probióticos y de los alimentos
funcionales: ciertos microorganismos, aún en su formato no viable o inactivado, también son capaces de ejercer ciertos efectos
benéficos que estarían relacionados a su composición de membrana, pared y compuestos del citoplasma, más que a su actividad
metabólica como célula viable.
El término postbiótico, del inglés postbiotic, es divergente ya que en la bibliografía científica ha sido abordado además con otros
términos, tales como ghostbiotic o paraprobiotics. Esta divergencia de términos para referirse al mismo fenómeno es un obstáculo a la
hora de localizar y agrupar trabajos científicos para hacer revisiones sistemáticas y meta-análisis para demostrar su eficacia, por lo que
la ISAPP decidió la conformación de un nuevo panel consenso para discutir y proponer una definición consenso de postbióticos
(https://isappscience.org/defining-emerging-biotics/).
Es posible prever que los postbióticos serán definidos como preparaciones microbianas no-viables que, cuando son administradas en
cantidades suficientes, confieren un efecto benéfico sobre la salud del consumidor. Es importante señalar que, para cumplir con la
definición, es necesaria la presencia en el producto, de células no viables de la/s cepa/s en cuestión. Por ejemplo, un cultivo microbiano
puro e inactivado, o un producto fermentado inactivado, cumplirían con los requisitos de postbiótico si poseen efectos benéficos
demostrados por al menos un estudio clínico. En cambio, un sobrenadante libre de células, las vacunas o los fagos para terapias fágicas,
están fuera del alcance de este concepto. Si bien ni la Organización Mundial de la Salud ni el Código Alimentario Argentino se han
pronunciado sobre este concepto, ya existen en el mercado productos, como fórmulas infantiles, que incorporan prebióticos y
postbióticos, señalando una vez más que los aspectos regulatorios están generalmente por detrás de los desarrollos tecnológicos y de la
frontera de la ciencia. Es importante comentar que los postbióticos, al tratarse de microorganismos inactivados, o sus fracciones
celulares, son incapaces de reproducirse y eventualmente generar una infección en poblaciones inmunosuprimidas o donde la barrera
intestinal no está aun adecuadamente fortalecida, por lo que ofrecerían posibilidades de intervención nutricional con ventajas respecto
a los probióticos.

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Microbiota
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